Ghidul din 5 noiembrie 2004
pentru efectuarea inspecțiilor de bună practică de fabricație
prezumat în vigoare
Capitolul I Introducere
Articolul 1
Prezentul ghid descrie modul de desfășurare a inspecțiilor de bună practică de fabricație (BPF), procedurile de inspecție, frecvența inspecțiilor și procedurile de reinspecție.
Capitolul II Glosar
Articolul 2
În prezentul ghid sunt aplicabile definițiile din
Ordinul ministrului sănătății nr. 1.058/2003
pentru aprobarea Regulilor de bună practică de fabricație pentru produse medicamentoase, precum și următoarele definiții:
- inspecție - evaluarea la locul de producție, a conformității cu Regulile de bună practică de fabricație (RBPF), efectuată de către inspectorii Agenției Naționale a Medicamentului (ANM);
- inspecție generală BPF - inspecția care acoperă toate aspectele legate de BPF, efectuată înainte de acordarea certificatului de bună practică de fabricație, conform art. 31, respectiv
art. 33 alin. (7) din Ordonanța de urgență a Guvernului nr. 152/1999 , aprobată cu modificări și completări prin
Legea nr. 336/2002 , cu modificările și completările ulterioare;
- reinspecție - inspecția care monitorizează acțiunile corective solicitate de inspector în timpul inspecției anterioare;
- inspecție pe produs sau proces - inspecția care evaluează respectarea de către producător a autorizației de punere pe piață (APP) a produsului și a fabricației și a documentației legate de produs sau de un anumit proces de fabricație;
- raport de inspecție - raport întocmit de inspectorii din Departamentul inspecție farmaceutică (DIF) al ANM, care precizează dacă unitatea inspectată îndeplinește RBPF.
Capitolul III Generalități
Articolul 3
Principalul rol al inspectorului este de a proteja sănătatea publică, în acord cu prevederile legale în vigoare în domeniul medicamentului.
Articolul 4
Sarcina unui inspector este de a asigura respectarea de către producători a principiilor BPF.
Articolul 5
Scopul principal al inspectorului este de a determina dacă diversele elemente ale sistemului de asigurare a calității din unitatea inspectată sunt eficiente și adecvate pentru obținerea conformității cu principiile BPF; în plus, una dintre responsabilitățile inspectorului este de a determina dacă medicamentul este fabricat în acord cu formula de fabricație aprobată de către ANM și, implicit, în acord cu prevederile APP.
Articolul 6
Inspectorii trebuie să contribuie la crearea unei atmosfere pozitive în timpul inspecției.
Articolul 7
Inspectorul trebuie să fie conștient de influența sa în luarea deciziilor de către conducerea companiei inspectate; el trebuie să răspundă la întrebări, dar să evite a avea rol de consultant.
Articolul 8
Sarcina unui inspector nu se rezumă la a face cunoscute greșelile, deficiențele și diferențele față de prevederile ghidului; inspectorul poate să-și însoțească observațiile cu eventuale recomandări privind rezolvarea acestora.
În mod normal o inspecție trebuie să includă elemente educaționale și de motivare.
Articolul 9
În acord cu activitățile companiei se pot efectua diferite tipuri de inspecție.
Modul de efectuare a inspecțiilor poate varia în funcție de obiectivele urmărite și se poate concentra, de exemplu, asupra aspectelor generale de BPF sau pe fabricația unui anumit produs sau pe un anumit proces.
Articolul 10
Inspecțiile generale BPF (numite și inspecții totale, periodice, planificate sau de rutină) trebuie să se efectueze înainte de acordarea unui certificat de bună practică de fabricație.
Acest tip de inspecție poate fi necesar, de asemenea, în cazul unei schimbări semnificative în activitatea de fabricație și în caz de nerespectare a RBPF.
Articolul 11
Reinspecțiile (numite și inspecții de urmărire sau de reevaluare) sunt recomandate pentru monitorizarea acțiunilor corective solicitate de inspector în timpul unei inspecții anterioare.
Articolul 12
Inspecțiile pe produs sau proces (numite și inspecții speciale sau orientate pe problemă) sunt recomandate pentru a evalua respectarea de către producător a dosarului care a stat la baza APP și a modului în care este păstrată documentația seriei; sunt de asemenea indicate atunci când există reclamații sau retrageri care privesc un produs, un grup de produse sau procese de fabricație (de exemplu: sterilizare, etichetare etc.).
Articolul 13
Aprecierea gradului de conformitate cu RBPF, făcută de inspectori la locul de inspecție, este esențială, dată fiind marea diversitate de activități (referitoare atât la amplasare, organizare, cât și la structura managementului) și varietatea produselor, a proceselor de fabricație și a metodelor analitice.
Articolul 14
Atitudinea consecventă a inspectorilor în evaluarea standardelor BPF ale companiilor este esențială.
Articolul 15
Inspecțiile pot perturba activitatea obișnuită a unității inspectate și de aceea inspectorii trebuie să aibă grijă să își desfășoare activitatea cu atenție și în mod planificat și să nu expună produsul/produsele nici unui risc.
Articolul 16
În timpul efectuării inspecției inspectorii vor avea acces la informații confidențiale, pe care trebuie să le trateze cu integritate și grijă sporită.
Capitolul IV Proceduri de inspecție
IV. 1. Planificarea inspecțiilor
Articolul 17
ANM trebuie să planifice inspecțiile și să elaboreze un program.
Programul trebuie să asigure că frecvența inspecțiilor la producători poate fi efectuată conform planificării.
ANM trebuie să asigure resurse suficiente pentru ca realizarea programului de inspecție să se facă într-o manieră adecvată.
IV. 2. Pregătirea inspecțiilor
Articolul 18
Înainte de a efectua o inspecție, inspectorul/inspectorii trebuie să se familiarizeze cu compania care va fi inspectată.
Articolul 19
Aceasta presupune:
- examinarea dosarului standard al unității (dacă este disponibil);
- trecerea în revistă a produselor fabricate de companie;
- consultarea rapoartelor de la inspecțiile anterioare;
- trecerea în revistă a acțiunilor corective (dacă este cazul) rezultate din inspecțiile anterioare;
- trecerea în revistă a retragerilor de produse inițiate de la ultima inspecție;
- examinarea neconformităților relevante privind calitatea produselor, anunțate de la ultima inspecție;
- consultarea buletinelor de analiză ale probelor analizate de ANM de la ultima inspecție;
- consultarea unor standarde sau ghiduri speciale care au legătură cu locul de fabricație ce va fi inspectat;
- consultarea părților relevante ale dosarului de autorizare de punere pe piață a unuia sau mai multor produse care se vor urmări în timpul inspecției.
Articolul 20
Pentru evitarea omiterii unor aspecte importante ale RBPF, se pot folosi fișa de inspecție BPF și un aide-mκmoire specific inspecției care se va efectua.
Articolul 21
Se recomandă ca inspectorii să pregătească un plan de inspecție care poate include:
- denumirea și adresa unității inspectate;
- data inspecției;
- obiectivele și scopul inspecției, ținând cont de inspecțiile anterioare;
- membrii echipei de inspecție și rolul acestora, dacă mai mult de un inspector va efectua inspecția;
- timpul și durata estimată pentru fiecare obiectiv major care se va inspecta;
- identificarea tuturor compartimentelor care urmează a fi inspectate;
- identificarea persoanelor care sunt direct responsabile pentru fabricația și controlul calității/asigurarea calității; în cazul inspectării unor produse și/sau procese specifice, identificarea persoanelor direct responsabile pentru aceste produse și/sau procese;
- identificarea activităților sub contract (dacă este cazul);
- probe (dacă vor fi prelevate);
- programul pentru întâlnirea finală;
- termenul aproximativ pentru transmiterea raportului de inspecție.
IV. 3. Anunțarea inspecției
Articolul 22
ANM are dreptul de a inspecta o unitate oricând, inclusiv în timpul lucrului.
Articolul 23
Inspecția poate fi anunțată în prealabil; în cazul în care inspecția și obiectivele acesteia sunt anunțate în prealabil, sunt create premisele unei activități eficiente pe parcursul inspecției (prezența persoanelor direct implicate și furnizarea documentației relevante).
IV. 4. Întâlnirea premergătoare
Articolul 24
În mod normal, inspectorul/inspectorii trebuie să se întâlnească cu personalul de conducere și cu personalul-cheie din unitate pentru prezentări și pentru a discuta planul de inspecție (care poate face subiectul unor modificări neanunțate).
Articolul 25
În timpul întâlnirii premergătoare inspecției inspectorul trebuie:
- să prezinte scopul inspecției;
- să treacă în revistă structura managerială a unității (organigrama);
- să identifice anumite documente pe care le-ar putea solicita în timpul inspecției.
Articolul 26
În timpul întâlnirii premergătoare inspecției unitatea inspectată trebuie:
- să descrie Sistemul de management al calității;
- să explice politica unității în domeniul calității;
- să explice schimbările importante în ceea ce privește facilitățile, echipamentul, produsele și personalul, care au avut loc de la ultima inspecție;
- să explice cum au fost rezolvate deficiențele, dacă această informare nu a fost deja transmisă la ANM;
- să desemneze persoana/persoanele care să însoțească inspectorul în timpul inspecției;
- să aloce o cameră pentru inspector/inspectori, dacă este necesar.
IV. 5. Inspecția propriu-zisă
Articolul 27
O parcurgere rapidă a unității este adesea utilă pentru familiarizarea cu locul de fabricație și cu orice schimbări majore survenite.
Aceasta este urmată de o parcurgere detaliată a fabricii pentru a stabili dacă clădirea, facilitățile și echipamentele sunt corect proiectate și instalate și dacă modul în care sunt folosite corespunde operațiilor cărora le sunt destinate.
În mod normal inspectorul urmează fluxul logic pornind de la depozitul de materii prime, prin aria de fabricație, zonele de control al calității, până la depozitul de produse finite, având în vedere toate detaliile prevăzute de RBPF.
Articolul 28
Uneori este necesar să se insiste asupra unei secții a unității, dacă acolo sunt probleme sau cerințe speciale, de exemplu, secția care produce numai forme dozate sterile sau nesterile.
Trebuie să fie incluse în traseu servicii relevante, cum sunt: sistemele de apă și abur, climatizare/purificare aer, exhaustare, serviciul de inginerie.
Articolul 29
Inspectorul trebuie să discute întotdeauna cu personalul-cheie și cu operatorii observațiile care rezultă din inspecție, chiar în timpul desfășurării acesteia, pentru a înțelege corect anumite aspecte, pentru a indica zonele cu deficiențe și pentru a evalua cunoștințele și competența personalului.
Articolul 30
La sfârșitul fiecărei zile de inspecție, inspectorul/inspectorii va/vor prezenta, pe scurt, echipei manageriale principalele deficiențe constatate în ziua respectivă.
IV. 6. Verificarea documentelor
Articolul 31
Întregul sistem de documente (specificății, formule de fabricație, instrucțiuni de fabricație și de ambalare, proceduri, înregistrări) referitoare la activitatea de fabricație, control, recepție/distribuție, întreținere trebuie să fie verificat prin examinarea unor exemple particulare, atât în timpul procesului, cât și după centralizare în înregistrările unei serii de fabricație.
Articolul 32
Pentru aprecierea conformității cu BPF, o inspecție generală BPF va include în mod normal examinarea documentației cu privire la:
- fișele de post;
- proceduri standard de operare;
- rapoarte de validare;
- formulele de fabricație, înregistrări și instrucțiuni;
- specificății;
- procedura de eliberare a seriei și rolul persoanei/ persoanelor calificate.
Articolul 33
Pentru evaluarea conformității cu termenii și condițiile APP, o inspecție orientată pe produs va include în mod normal examinarea documentației specifice referitoare la una sau mai multe serii dintr-un anumit produs:
- proceduri standard de operare;
- formula de fabricație, înregistrări și instrucțiuni;
- specificății, prelevarea și metodele de analiză a componentelor, materiilor prime, produselor intermediare și finite.
IV. 7. Contractul de fabricație și control
Articolul 34
Contractul de fabricație și control trebuie să identifice clar operațiile contractate în exterior și responsabilitățile fiecărei părți; contractul dintre furnizorul și beneficiarul de contract trebuie examinat în ceea ce privește conformitatea cu RBPF.
IV. 8. Reclamații și retragerea produsului
Articolul 35
În timpul inspecției trebuie examinate sistemul de înregistrare și de analizare a reclamațiilor, precum și sistemul de retragere a seriilor de medicamente.
Trebuie examinate dosarele reclamațiilor; trebuie discutate neconformitățile raportate și retragerile.
IV.9. Autoinspecția
Articolul 36
Trebuie examinat sistemul de efectuare a autoinspecțiilor de către companie, deși, în mod normal, rapoartele de autoinspecție nu trebuie să fie citite de inspector.
IV.10. Întâlnirea finală
Articolul 37
La încheierea inspecției inspectorul trebuie să prezinte pe scurt cele constatate reprezentanților unității care, în mod normal, trebuie să includă persoanele-cheie și, de preferat, o parte sau toți membrii echipei manageriale, dacă aceștia sunt alții decât personalul-cheie.
Articolul 38
Întâlnirea finală este o parte importantă a inspecției; trebuie să se discute deficiențele constatate în timpul inspecției și gravitatea acestora, astfel încât să se poată fixa termene pentru acțiunile corective.
Articolul 39
Este de preferat ca unitatea inspectată să fie de acord cu faptele și dovezile obiective care susțin deficiențele observate; compania poate să discute, dacă dorește, propunerile inițiale pentru acțiunile de remediere.
Articolul 40
Pe cât este posibil, toate observațiile relevante trebuie să fie comunicate la această întâlnire, astfel încât compania să poată iniția cât mai curând acțiunile corective necesare.
Articolul 41
În cazul unor deficiențe critice care pot constitui riscuri pentru pacienți, inspectorul trebuie să ia măsuri imediate.
Capitolul V Raportul de inspecție
Articolul 42
Raportul de inspecție trebuie să aibă la bază adnotările făcute de inspector pe parcursul inspecției; acestea trebuie să fie clare și lizibile.
Raportul de inspecție, redactat conform anexei la prezentul ghid, trebuie să descrie scopul inspecției și să cuprindă observațiile care se desprind în urma inspecției.
Deficiențele, clasificate conform Ghidului pentru clasificarea deficiențelor observate în timpul inspecțiilor de bună practică de fabricație, în funcție de riscul acestora, trebuie menționate în finalul raportului.
Articolul 43
Raportul trebuie să conțină informații generale despre companie, o descriere a inspecției propriu-zise și observațiile și concluziile inspectorului.
Articolul 44
Concluziile trebuie să menționeze clar deficiențele critice și să conțină decizia privind conformitatea cu principiile BPF din unitatea inspectată.
Este recomandabil ca, de comun acord cu producătorul, să se stabilească un termen până la care acesta trebuie să trimită un plan cu propuneri și termene pentru rezolvarea deficiențelor semnalate în raport.
Articolul 45
Decizia luată de către ANM va depinde de natura și de extinderea neconformității.
Articolul 46
Un raport pregătit spre a fi comunicat către o altă autoritate competentă trebuie să includă informații generale despre companie, care pot fi bazate pe informațiile furnizate de un dosar standard al unității, pregătit de companie și actualizat, cu care inspectorul a fost de acord.
Articolul 47
Trebuie avută în vedere necesitatea unei reinspecții la scurt timp, pentru a avea siguranța că modificările necesare au fost efectuate.
Capitolul VI Frecvența inspecțiilor
Articolul 48
Inspecțiile trebuie să se efectueze la interval de cel mult 3 ani.
Intervalul dintre inspecții nu trebuie să depășească 3 ani, deoarece lipsa de continuitate poate să ducă la scăderea standardului BPF sau să permită apariția unor deficiențe importante.
Articolul 49
Când se planifică frecvența și durata unei inspecții trebuie luate în considerare activitățile unei companii (tipul de produse și forme farmaceutice fabricate, substanțele utilizate, personalul, localurile și echipamentele implicate în fabricație) și istoricul său privind conformitatea cu RBPF.
Capitolul VII Managementul calității în activitatea inspectorului
Articolul 50
Majoritatea inspectorilor lucrează individual sau, cel mult, în pereche.
Se poate lua în considerare posibilitatea ca la inspecție să participe un specialist.
Trebuie să existe un sistem pentru a monitoriza și controla performanța unui inspector, pentru a asigura o atitudine corectă și consecventă în diferite ocazii și între diferiți inspectori.
Articolul 51
Monitorizarea performanței inspectorului trebuie să evalueze cel puțin:
- întinderea și profunzimea inspecției;
- abilitatea de a recunoaște deficiențele;
- capacitatea de a aprecia gravitatea deficiențelor;
- acțiunea recomandată;
- eficiența cu care este efectuată acțiunea respectivă.
Articolul 52
Sistemul calității trebuie să includă inspecții comune efectuate periodic de inspectorii mai noi împreună cu inspectorii cu experiență, precum și urmărirea recomandărilor și a acțiunilor ulterioare.
Anexa (la ghid)
RAPORT DE INSPECȚIE PENTRU BPF ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Unitatea inspectată: - Denumirea și adresa completă ale unității inspectate ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Activități desfășurate: - Fabricare de substanțe active │_│ _ - Fabricare de produse medicamentoase finite │_│ _ - Fabricarea de produse intermediare sau vrac │_│ _ - Ambalare │_│ _ - Import │_│ _ - Testări de laborator │_│ _ - Control pe produs finit și eliberare serie │_│ _ - Altele │_│ ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Data inspecției: Ziua, luna, anul ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Inspector (inspectori): - Numele inspectorului/inspectorilor - Numele expertului/experților/evaluatorului (dacă este cazul) - Numele autorității/autorităților competente ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Referințe: - Numărul autorizației de funcționare - Numărul certificatului BPF - Numărul autorizației/autorizațiilor de punere pe piață/flux de fabricație inspectat - Codul inspecției Introducere: - Scurtă descriere a unității și activităților desfășurate - Se va specifică dacă a fost disponibil dosarul standard al unității înainte de începerea inspecției - Pentru inspecțiile în țările nemembre ale Comunității Europene/Spațiului Economic European, Schemei de Cooperare a Inspecției de Farmacie/Conferinței Internaționale de Armonizare trebuie specificat dacă autoritatea competentă a țării în care are loc inspecția a fost informată despre inspecție și dacă autoritatea competentă a luat parte la inspecție - Data inspecțiilor efectuate anterior - Numele inspectorului/inspectorilor care au efectuat inspecția anterioară - Prezentarea în detaliu a schimbărilor apărute de la ultima inspecție ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Raport scurt asupra obiectivelor inspecției: Scopul inspecției: - Scurtă descriere a inspecției (inspecție legată de un produs anume și/sau inspecție generală BPF) - Se va specifică motivul inspecției (de exemplu: solicitare APP, inspecție de rutină, investigarea unor deficiențe) Zona/zonele inspectată/ inspectate: - Trebuie specificată fiecare zonă inspectată Personalul întâlnit - Numele și titlul personalului-cheie întâlnit în timpul inspecției: (listate în anexă) ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Constatările - Titluri relevante din RBPF și observațiile relevante - Se pot introduce și alte titluri dacă sunt făcute de inspectori relevante și deficiențele: - În această secțiune se pot adăuga constatările legate de deficiențele observate și se poate explica modul de clasificare a deficiențelor Titluri care pot fi ● Managementul calității utilizate: ● Personal ● Localuri și echipamente ● Documentație ● Producție ● Controlul calității ● Contractul de fabricație și analiză ● Reclamații și retrageri ● Autoinspecții Distribuție și ambalare: - Conformitatea cu BPF Probleme apărute în - Inspecții înainte de autorizarea de punere legătură cu evaluarea pe piață solicitării APP: Alte probleme apărute: - Schimbări importante în viitor, anunțate de unitatea inspectată ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Dosarul standard Evaluarea dosarului standard al unității, al unității dacă există; data dosarului standard al unității ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Diverse: Prelevare de probe Distribuția raportului ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Anexe atașate: Lista tuturor anexelor atașate ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Lista deficiențelor - Trebuie listate deficiențele constatate, cu clasificate în critice, referire la ghidurile și documentele care majore, altele: au stat la baza inspecției - Toate deficiențele constatate trebuie listate chiar dacă au fost imediat întreprinse acțiuni corective - Trebuie menționat clar dacă deficiențele sunt legate de evaluarea dosarului APP - Unității inspectate trebuie să i se ceară să informeze inspectoratul în legătură cu evoluția măsurilor corective luate în urma inspecției și cu planificarea propusă pentru finalizarea corectării deficiențelor ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Recomandări: - Se fac către comitetul care a solicitat inspecția sau către autoritatea răspunzătoare de unitatea inspectată ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Rezumat și concluzii: - Echipa de inspectori trebuie să precizeze dacă unitatea inspectată funcționează conform RBPF în vigoare și să menționeze orice altă problemă care ar putea sensibiliza autoritatea care a solicitat inspecția ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Nume: - Raportul de inspecție trebuie semnat și datat de către inspectorii participanți la inspecție Semnătură: Instituție: Data: ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── -----
Textul este prelucrat automat din sursa indicată; numerotarea și legăturile pot conține erori. Referințele subliniate duc la actele citate, așa cum au fost identificate de noi.