Normele din 4 august 2005
privind Codul produselor medicinale veterinare
prezumat în vigoare
Legături cu alte acte
Ce face acest act
Are ca temei 2
- Ordinul nr. 147/2004 29 decembrie 2004 (prevederi anume) pentru aprobarea normelor sanitare veterinare și pentru siguranța alimentelor privind rezi…
- Ordinul nr. 147/2004 29 decembrie 2004 pentru aprobarea normelor sanitare veterinare și pentru siguranța alimentelor privind rezi…
__________
publicat în Monitorul Oficial nr. 854 din 22 septembrie 2005, Partea I.
ANEXĂ*)
Normă sanitară veterinară privind Codul produselor medicinale veterinare
*) Anexa este reprodusă în facsimil.
pentru substanțe active, stabilite în conformitate cu prevederile Ordinului președintelui Autorității Naționale
Sanitare Veterinare și pentru Siguranța Alimentelor nr.147/2004 pentru aprobarea normelor sanitare veterinare și pentru siguranța alimentelor privind reziduurile de pesticide la produsele de origine animală și nonanimală și reziduurile de medicamente de uz veterinar în produsele de origine animală, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr.143 din 17 februarie 2005, cu modificarile si completarîle ulterioare.
8.
Reacție adversă:
o reacție nocivă și nedorită la un produs medicinal veterinar, care apare la doze utilizate în mod normal la animale, pentru profilaxia, diagnosticul sau tratamentul afecțiunii sau pentru a restabili, corecta sau modifica o funcție fiziologică.
9.
Reacție adversă umană:
o reacție toxică și nedorită care apare la o persoană, în urma expunerii la un produs medicinal veterinar
.
1O. Reacție adversă gravă:
reacția adversă ce apare la animalele tratate și care are ca rezultat moartea, determină un handicap sau o incapacitate semnificativă, induce o anomalie congenitală/defect din naștere sau care conduce la efecte negative permanente ori prelungite la aceste animale
.
11.
Reacție adversă neașteptată:
o reacție adversă a cărei natură, severitate sau rezultat nu sunt în conformitate cu rezumatul caracteristicilor produsului.
12.
Rapoarte periodice de actualizare privind siguranța:
rapoartele periodice conținând evidențele prevăzute la art.81 al prezentei norme sanitare veterinare.
13.
Studiu de supraveghere după punerea pe piață:
un studiu farmaco epidemiologic sau un experiment clinic efectuat în conformitate cu termenii autorizației de comercializare, condus în scopul identificării și investigării riscului privind siguranța cu referire la un produs medicinal veterinar autorizat.
14.
Utilizare in afara- indicațiilor de pe etichetă:
utilizarea unui produs medicinal veterinar ce nu este în conformitate cu rezumatul caracteristicilor produsului, inclusiv abuzul grav și utilizarea eronată a produsului.
15.
Comerțul ăen gros" cu produse medicinale veterinare:
orice activitate care include achiziționarea, vânzarea, importul, exportul sau orice altă tranzacție comercială cu un produs medicinal veterinar, cu sau fără profit, cu excepția:
a)
furnizării de către un producător de produse medicinale veterinare fabricate de el însuși,
b)
fumizării cu amănuntul de produse medicinale veterinare de către persoane
împuternicite să efectueze astfel de livrări, în conformitate cu prevederile art.71 al prezentei norme sanitare veterinare.
16.
Reprezentantul deținătorului autorizației de comercializare:
Persoana cunoscută ca reprezentant local, desemnată de deținătorul autorizației de comercializare să-l reprezinte în statul membru implicat.
17.
Agenția:
Agenția Europeană a Medicamentelor, instituită prin Regulamentul (EC) nr.726/2004 (EMEA).
18.
Riscuri legate de utilizarea produsului:
-
orice risc legat de calitatea, siguranța și eficacitatea produselor medicinale veterinare pentru sănătatea publică sau a animalelor,
-
orice risc cu efecte nedorite asupra mediului.
19.
Balanța risc/beneficiu:
o evaluare a efectelor terapeutice
pozitive ale produsului medicinal veterinar în raport cu riscurile definite mai sus.
20.
Prescripție veterinară:
orice recomandare pentru un produs medicinal veterinar emisă de o persoană calificată în acest sens, în conformitate cu prevederile legale în vigoare.
21.
Denumirea produsului medicinal veterinar
poate fi:
a)
o denumire inventată care nu se poate confunda cu denumirea comună sau
b)
o denumire comună sau științifică însoțită de o marcă de comerț/numele deținătorului autorizației de comercializare.
22.
Denumire comună:
Denumirea internațională nebrevetată, recomandată de Organizația Mondială a Sănătății sau, dacă nu există, denumirea uzuală.
23.
Concentrație:
Conținutul de substanțe active, exprimat cantitativ per unitate de dozare, unitate de volum sau unitate de masă în conformitate cu forma de dozaj.
24.
Ambalaj primar:
orice formă de ambalaj care se află în contact direct cu produsul medicinal veterinar.
25.
Ambalaj secundar:
Ambalajul în care se găsește ambalajul primar.
26.
Etichetă: Informațiile înscrise pe ambalajul primar sau secundar.
27.
Prospect:
informații pentru utilizator care însoțesc produsul medicinal.
28.
Kituri de uz veterinar: truse complexe pentru diagnostic veterinar.
29.
Autoritatea veterinară centrală a României:
Autoritatea Națională Sanitară Veterinară și pentru Siguranța Alimentelor.
30.
Autoritatea competentă :
Institutul pentru Controlul Produselor Biologice și Medicamentelor de Uz Veterinar.
TITLUL
li
Scop
*) Aprobate de
Articolul 2
- (1) Prevederile prezentei norme sanitare veterinare se aplică produselor medicinale
veterinare ,
inclusiv
premixurilor
pentru
furaje
medicamentate
destinate comercializării în România, care sunt preparate industrial sau printr-o metodă ce implică un proces industrial.
(2)
În cazul în care, ținând cont de toate caracteristicile sale, un produs poate intra, atât sub incidența definiției ăprodus medicinal veterinar", cât și a definiției unui produs reglementat de alte prevederi legislative, se vor aplica prevederile prezentei norme sanitare veterinare.
(3)
Prin derogare de la prevederile alin . (1) ,
prezenta normă sanitară veterinară se aplică, de asemenea, substanțelor active utilizate ca materii prime în condițiile prevăzute de art.55 lit.a), art.57, art.87 și suplimentar, pentru anumite substanțe care pot fi utilizate ca produse medicinale veterinare cu proprietăți anabolice, antiinfecțioase, antiparazitare, antiinflamatoare, hormonale sau psihotrope, conform prevederilor art.74.
Articolul 3
- (1) Prevederile prezentei norme sanitare veterinare nu se aplică:
a)
furajelor medicamentate prevăzute în Ordinul ministrului agriculturii, alimentației și pădurilor nr.476/2001 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind condițiile pentru prepararea, comercializarea și folosirea furajelor medicamentate pe teritoriul României, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr . 119 din 14 februarie 2002 .
b)
produselor medicinale veterinare imunologice inactivate
fabricate din agenți patogeni și antigene obținute de la un animal sau animale dintr-o exploatație și utilizate pentru tratarea acelui animal sau a animalelor acelei exploatații din aceeași localitate;
c)
produselor medicinale veterinare pe bază de izotopi radioactivi;
d)
oricăror aditivi reglementați de legislația specifică aditivilor furajeri, în cazul în care aceștia sunt încorporați în furaje pentru animale și în furajele complementare;
e)
fără a se aduce atingere prevederilor art.100, produselor medicinale de uz veterinar destinate cercetării.
(2)
Furajele medicamentate menționate la lit.a) de la alin.(1) pot fi preparate numai din premixuri care au fost autorizate în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare.
(3)
Cu excepția prevederilor referitoare la: posesia, prescripția, prepararea și administrarea produselor medicinale veterinare, prezenta norma sanitară veterinară nu se aplică:
a)
produselor medicinale veterinare preparate în farmacie, în conformitate cu o prescripție veterinară, pentru un animal individual sau pentru un grup mic de animale, cunoscute în mod obișnuit ca formule magistrale;
b)
produselor medicinale preparate în farmacie, în conformitate cu prescripțiile unei farmacopei și destinat furnizării directe către utilizatorul final, cunoscute în mod obișnuit ca formule oficinale.
Articolul 4
-
Autoritatea veterinară centrală a României stabilește ca prezenta normă sanitară
veterinară
să nu se aplice produselor
medicinale
veterinare
imunologice neinactivate care sunt preparate din germeni patogeni și antigene obținute de la un animal sau de la animale dintr-o exploatație și care sunt utilizate pentru tratamentul acelui animal sau acelor animale din acea exploatație din aceeași localitate. Autoritatea Națională Sanitară Veterinară și pentru Siguranța Alimentelor trebuie să stabilească lista cu germenii patogeni care pot fi folositi in acest scop.
în cazul produselor medicinale veterinare destinate exclusiv utilizării pentru pești de acvariu, păsări de colivie, porumbei de casă, animale de rezervație, rozătoare mici, dihori și iepuri, deținute exclusiv ca animale de companie, autoritatea competentă poate permite excepții pe teritoriul - României de la prevederile art.5 - 8. Excepțiile sunt permise cu condiția ca produsele să nu conțină substanțe a căror utilizare necesită
control veterinar și cu asigurarea că au fost luate toate măsurile pentru a preveni utilizarea neautorizată
a
acestor
produse
pentru
alte
animale.
Importatorii,
producatorii
si comercianții de astfel de produse sunt obligați ca înainte de comercializare să notifice Institutului pentru Controlul Produselor Biologice și Medicamentelor de Uz Veterinar: denumirea produsului, numele și adresa producătorului, compoziția și modul de utilizare a produsului.
TITLUL
III
Comercializare
Capitolul I
Autorizația de comercializare
Art 5.
-
(1) Nici un produs medicinal veterinar nu poate fi comercializat în România, fără o autorizatie de comercializare eliberată de autoritatea competentă, în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare.
(2)
în cazul în care un produs medicinal veterinar a fost autorizat inițial, în conformitate cu prevederile alin.(1), pentru orice specii, concentrații, forme farmaceutice, căi de administrare, prezentări suplimentare, precum și pentru orice variații și extinderi, acestea vor fi autorizate de asemenea, în conformitate cu prevederile alln.(1), sau vor fi incluse în autorizația de comercializare inițială. Toate aceste autorizații de comercializare
vor fi considerate ca aparținând aceleiași autorizații de comercializare globală, în special pentru aplicarea prevederilor art 13 alin. (1).
(3)
Deținătorul
autorizației
de
comercializare
este
responsabil
pentru comercializarea produsului medicinal. Desemnarea unui reprezentant nu exonerează deținătorul autorizației de comercializare de răspunderea sa legală.
Articolul 6
- (1) Pentru ca un produs medicinal veterinar destinat administrării la animalele de interes economic să facă obiectul unei autorizații de comercializare, substanțele farmacologic active pe care acesta le conține trebuie să fie
prevăzute în anexele nr. 3A sau 38 la normele sanitare veterinare și pentru siguranța alimentelor privind reziduurile de pesticide din produsele de origine animală și nonanimală și reziduurile de medicamente de uz veterinar în produsele de origine animală, aprobate prin Ordinul președintelui Autorității Naționale Sanitare Veterinare și pentru Siguranța Alimentelor nr. 147/2004, cu modificările și completările ulterioare.
(2)
în cazul în care apar modificări justificate ale anexelor
Ordinului președintelui Autorității Naționale Sanitare Veterinare și pentru Siguranța Alimentelor nr.147/2004, cu modificările și completările ulterioare, deținătorul autorizației de comercializare sau după caz, autoritățile competente, trebuie să ia toate măsurile necesare pentru a modifica sau a retrage autorizația de comercializare acordată, în termen de 60 de zile de la data publicării modificărilor actului normativ respectiv în Monitorul Oficial al României, Partea I.
(3)
Prin derogare de la prevederile alin.(1), un produs medicinal veterinar care conține
substanțe farmacologic active neincluse în anexele 3A sau 38 ale Ordinului președintelui Autorității Naționale Sanitare Veterinare și pentru Siguranța Alimentelor nr. 147/2004, cu modificările și completările ulterioare, poate fi autorizat pentru
anumite animale din familia ecvidee care au fost declarate, în conformitate cu prevederile Ordinului ministrului agriculturii, pădurilor, apelor și mediului nr.10/2003 pentru aprobarea normei sanitare veterinare care stabilește documentul de identitate (pașaportul) ce însoțește ecvideele înregistrate, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr.152 din 10 martie 2003, ca nefiind destinate sacrificării pentru consum. Aceste produse medicinale veterinare nu trebuie să conțină substanțe active prevăzute în Anexa 3C a Ordinului președintelui Autoritățîî Naționale Sanitare Veterinare și pentru Siguranța Alimentelor nr. 147/2004, cu modificările și completările ulterioare și nici nu vor fi destinate utilizării în tratamente, astfel cum s-a prevăzut în rezumatul caracteristicilor produsului aprobat, pentru care un produs medicinal veterinar este autorizat pentru animale din familia ecvidee.
Articolul 7
Atunci când starea de sănătate a unor animale o impune, autoritatea veterinară centrală a României poate autoriza comercializarea sau administrarea provizorie la animale a unui produs medicinal veterinar care a fost autorizat de un stat membru al Uniunii Europene.
Art.a.
în cazul unor boli epizootice grave, autoritatea veterinară centrală a României poate permite provizoriu, utilizarea de produse medicinale veterinare fără autorizație de comercializare, în absența produselor medicinale adecvate situației, numai după informarea Comisiei Europene despre condițiile detaliate de utilizare.
Comisia Europeană poate ține cont de propunerea autorității competente prevăzută
la alin.(1)
atunci când sunt prezentate motive explicite pentru această propunere, în baza regulilor comunitare referitoare la anumite boli epizootice grave.
Dacă un animal este importat din/sau exportat într-o țară terță și este supus unor reguli specifice de sănătate obligatorii, autoritatea veterinară centrală a României poate permite utilizarea, pentru animalul în cauză, a unui produs medicinal veterinar imunologic care nu a obținut autorizație de comercializare în România, dar este autorizat în baza
legislației țării terțe. Autoritatea veterinară centrală va lua toate măsurile corespunzătoare cu privire la supravegherea importului și utilizării unor astfel de produse imunologice.
Articolul 9
-
Nici un produs medicinal veterinar nu poate fi administrat la animale dacă nu a fost emisă o autorizație de comercializare, cu excepția testării produselor medicinale veterinare la care se referă art.12, alin. (3) lit. j), care au fost acceptate de autoritatea veterinară centrală a României, în urma notificării sau autorizării ,
în conformitate cu legislația națională în vigoare.
Articolul 1
O.
- (
1) în cazuri excepționale, autoritatea veterinară centrală trebuie să ia toate măsurile necesare pentru a asigura că, atunci când nu există nici un produs medicinal veterinar autorizat în România pentru o boală care afectează o specie ce nu este de interes economic, medicul veterinar responsabil poate, sub directa sa responsabilitate, pentru a evita provocarea unei suferințe inutile, să trateze animalul în cauză cu:
a)
un produs medicinal veterinar autorizat în România, în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare, pentru animale dintr-o altă specie sau pentru animale din aceeași specie, dar pentru o afecțiune diferită, sau,
b)
dacă produsul medicinal la care se referă lit.a) nu există, tratamentul se poate
efectua:
(i)
cu un produs medicinal de uz uman autorizat în România, în conformitate cu
prevederile legislației nationale, sau
(ii)
în conformitate cu prevederile naționale specifice, cu un produs medicinal veterinar autorizat în alt stat membru al Uniunii Europene, pentru utilizare la aceeași specie sau la alte specii pentru afecțiunea în cauză sau pentru altă afecțiune;
c)
dacă produsul medicinal la care se referă fit.
b)
nu există, în limita în care prevederile naționale o permit, tratamentul se poate efectua cu un produs medicinal veterinar preparat extemporaneu de către
o
persoană autorizată conform legislației naționale, pe baza unei prescripții veterinare.
Medicul veterinar poate administra personal produsul medicinal sau poate delega altă persoană să facă acest lucru, în baza responsabilității sale.
(2)
Prin derogare de la prevederile art.11, prevederile alin.(1) se aplică de asemenea, tratării de către un medic veterinar a unui animal aparținând familiei ecvidee, cu condiția ca acesta să fi fost declarat ca nefiind destinat sacrificării pentru consum, în conformitate cu cu prevederile Ordinului ministrului agriculturii, pădurilor, apelor și mediului nr . 10/2003.
(3)
Prin derogare de la prevederile art.11 și în conformitate
cu procedura comunitara, Comisia Europeană va stabili o listă de substanțe esențiale pentru tratamentul ecvideelor, pentru care perioada de așteptare va fi de minim 6 luni, în conformitate cu procedurile de control stabilite.
Articolul 11
-
Autoritatea veterinară centrală trebuie să ia măsurile necesare pentru
a
se asigura că, dacă nu există nici un produs medicinal veterinar autorizat în România, pentru o boală care afectează o specie ce nu este de interes economic, în mod excepțional, medicul veterinar responsabil poate, sub directa sa responsabilitate, pentru a evita provocarea unei suferințe inutile,
să trateze animalele în cauză dintr-o exploatație
privată cu:
a)
un produs medicinal veterinar autorizat
în România,
în conformitate
cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare sau a prevederilor normei sanitare veterinare ce stabilește procedura națională pentru autorizarea
produselor medicinale veterinare în România, pentru animale dintr-o altă specie sau pentru animale din aceeași specie, dar pentru o afecțiune diferită, sau:
b)
dacă produsul medicinal prevăzut la lit.a) nu există, tratamentul se poate efectua:
(i)
cu un produs medicinal de uz uman autorizat în România, în conformitate cu prevederile legislației naționale, sau
(ii)
cu un produs medicinal veterinar autorizat într-un stat membru al Uniunii Europene, pentru utilizare la aceeași specie sau la alte specii de interes economic pentru afecțiunea în cauză sau pentru altă afecțiune;
c)
dacă produsul medicinal prevăzut la lit.b) nu există, în limita în care prevederile naționale o permit, tratamentul se poate efectua cu un produs medicinal veterinar preparat extemporaneu de către o persoană autorizată conform legislației naționale, pe baza unei prescripții veterinare.
d)
Medicul veterinar poate administra personal produsul medicinal
sau poate să delege altă persoană să facă acest lucru, în baza responsabilității sale.
Prevederile alin.(1) se aplica cu condiția ca substanțele farmacologic active ale produsului medicinal să fie cuprinse în listele prevăzute la anexele 3A sau 3B ale Ordinului președintelui Autorității Naționale Sanitare Veterinare și pentru Siguranța Alimentelor nr. 147/2004, cu modificările și completările ulterioare și cu obligația medicului veterinar de a specifica o perioadă de așteptare corespunzătoare. Dacă produsul medicinal utilizat nu prevede o perioadă de așteptare pentru speciile în cauză, perioada de așteptare specificată nu trebuie să fie mai mică de:
a)
7 zile pentru ouă;
b)
7 zile pentru lapte;
c)
28 de zile pentru carnea de pasăre și de mamifere, inclusiv grăsimi și organe;
d)
500 de grade zile_pentru carnea de pește.
Aceste perioade specifice de așteptare pot fi modificate, conform procedurilor comunitare si nationale.
Referitor la produsele medicinale veterinare homeopate, în care concentrația principiilor active este egală sau mai mică decât 1ppm, perioada de așteptare menționată la alin.(2) se reduce la zero.
Pentru produsele medicinale veterinare ale căror principii active nu sunt supuse stabilirii unei limite maxime a reziduurilor, perioada de așteptare prevăzută la alin.(2) va fi redusă la zero.
Medicul veterinar care pune în aplicare prevederile alin.(1) și (2) trebuie să
păstreze înregistrări referitoare la: data examinării animalelor, detalii privind proprietarul, numărul
de animale
tratate,
diagnosticul,
produsele
medicinale
prescrise,
dozele administrate,
durata tratamentului și perioadele de așteptare recomandate. Aceste înregistrări trebuie păstrate
pentru o perioadă de cel puțin 5 ani,
și puse la dispoziția autorităților competente, în scopul inspecției.
Fără a se aduce atingere altor prevederi ale prezentei norme sanitare veterinare, autoritatea competentă va lua toate măsurile necesare ce țin de: import, distribuție, preparare și de informare cu privire la produsele medicinale veterinare permise pentru administrare la animalele de interes economic în conformitate cu
prevederile
alin.(1) lit. b) (ii).
Articolul 12
în vederea obținerii autorizației de comercializare pentru produse
medicinale veterinare, altele decât cele prevăzute de Ordinul ministrului agriculturii, pădurilor, apelor și mediului nr.727/2003 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare ce stabilește proceduri naționale pentru autorizarea și supravegherea produselor medicinale de uz veterinar, persoana interesată trebuie să adreseze o solicitare Institutului pentru
Controlul Produselor Biologice și Medicamentelor de uz Veterinar, denumit în continuare Institut.
În cazul produselor medicinale veterinare destinate pentru una sau mai multe specii de interes economic, ale căror substanțe farmacologic active nu sunt încă incluse pentru speciile în cauză, în anexele 3A sau 3B ale Ordinului președintelui Autorității Naționale Sanitare Veterinare și pentru Siguranța Alimentelor nr. 147/2004, cu modrficările și completările ulterioare, autorizația de comercializare nu poate fi solicitată, până când nu se face dovada înregistrării unei solicitări valide pentru stabilirea limitelor maxime de reziduuri. Solicitarea autorizației de comercializare în astfel de cazuri, se adresează Institutului pentru Controlul Produselor Biologice și Medicamentelor de uz Veterinar în termen de minim 6 luni de la înregistrarea unei solicitări valide pentru stabilirea limitelor maxime de reziduuri.
În mod excepțional, pentru produsele medicinale veterinare menționate la art.6 alin.(3), poate fi solicitată o autorizație de comercializare, fără dovada înregistrării unei solicitări valide pentru stabilirea limitelor maxime de reziduuri. În sprijinul solicitării, trebuie prezentată toată documentația științifică necesară pentru demonstrarea calității, siguranței și eficacității produsului medicinal veterinar, în conformitate cu prevederile alin.(3).
Până la data la care România va deveni stat membru al Uniunii Europene, autorizația de comercializare poate fi acordată numai unui solicitant cu domiciliul în România.
Solicitarea pentru autorizația de comercializare trebuie să includă toate informațiile administrative și documentația științifică necesară pentru a demonstra calitatea, siguranța și eficacitatea produsului medicinal veterinar în cauză. Dosarul trebuie să fie prezentat în confonnitate cu prevederile anexei la prezenta normă sanitară veterinară și va conține, în principal, unnătoarele informații:
a)
numele persoanei sau denumirea firmei și adresa permanentă sau sediul social al persoanei responsabile pentru comercializarea produsului și, după caz, datele de identificare ale fabricantului implicat și ale locului de fabricație;
b)
denumirea produsului medicinal veterinar;
c)
compoziția calitativă și cantitativă a tuturor constituenților produsului medicinal veterinar, inclusiv denumirea internațională
nebrevetată recomandată de Organizația Mondială a Sănătății, atunci când această denumire există, sau denumirea chimică a acestuia;
d)
descrierea metodei de fabricație;
e)
indicații terapeutice, contraindicații și reacții adverse;
f)
doza recomandată pentru diferite specii de animale cărora le
este destinat produsul medicinal veterinar, forma farmaceutică, modul și calea de administrare, precum și perioada de valabilitate propusă;
g)
motivele pentru care sunt necesare măsuri de precauție și siguranță ce trebuie luate pentru depozitarea produsului medicinal veterinar, administrarea acestuia la animale și pentru eliminarea deșeurilor, împreună cu indicarea riscurilor potențiale pe care le-ar putea prezenta produsul medicinal veterinar pentru mediu, pentru sănătatea publică și a animalelor, precum și pentru plante;
h)
indicarea perioadei de așteptare pentru produsele medicinale destinate speciilor de interes economic;
i)
descrierea metodelor de testare utilizate de fabricant;
j)
rezultatele:
(i)
testelor farmaceutice (fizico-chimice, biologice sau microbiologice),
(ii)
testelor de siguranță și testelor pentru reziduuri,
(iii)
testelor preclinice și clinice;
(iv)
testelor privind evaluarea riscurilor potențiale prezentate de produsul medicinal asupra mediului. Acest impact va fi studiat și va fi luat în considerare, caz cu caz, pentru stabilirea unor prevederi specifice care să - l limiteze.
k)
o descriere detaliată a sistemului de farmacovigilență și unde este cazul, a sistemului de management al riscului, pe care solicitantul trebuie să-l implementeze;
I) un rezumat al caracteristicilor produsului, în conformitate cu art.18, o mostră de ambalaj primar și de ambalaj secundar al produsului medicinal veterinar și prospectul produsului, în conformitate cu art. 64-67;
m)
un document care să ateste că producătorul este autorizat în propria țară să fabrice produse medicinale veterinare;
n)
copii ale autorizațiilor de comercializare obținute într-un stat membru al Uniunii Europene sau într-o țară terță pentru produsul medicinal veterinar, precum și lista statelor membre ale Uniunii Europene în care se află în curs de examinare solicitarea pentru autorizare, în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare .
Copii ale rezumatului caracteristicilor produsului propus de solicitant, în conformitate cu art.18 sau cel aprobat de autoritatea competentă a statului membru, în conformitate cu art.29, precum
și
copii ale prospectului propus, detaliile oricărei decizii de refuzare a
autorizării,
în Comunitate sau într-o țară terță și motivele acestei decizii. Toate aceste informații trebuie actualizate permanent;
o)
dovada că solicitantul are la dispoziție serviciile unei persoane calificate responsabile pentru farmacovigilență și dispune de mijloace necesare pentru notificarea oricărei reacții adverse suspecte apărute ,
în tara sau într-o țară terță;
p)
în cazul produselor medicinale veterinare destinate pentru una sau mai multe specii de interes economic care conțin una sau mai multe substanțe farmacologic active ce nu sunt cuprinse încă pentru speciile în cauză, în anexele 3A sau 3B ale Ordinului președintelui Autorității Naționale Sanitare Veterinare și pentru Siguranța Alimentelor nr. 147/2004 cu modificările și completările ulterioare, dovada înregistrării unei solicitări valide pentru stabilirea limitelor maxime de reziduuri.
Documentele și informațiile referitoare la rezultatele testelor menționate la lit. j) alin.(1), vor fi însoțite de sumare detaliate și obiective, întocmite conform art.19.
Articolul 13
- (1)
Prin derogare de la
prevederile alin.(3) lit. j) al art.12 și fără a aduce atingere prevederilor legale referitoare la protecția
proprietății industriale și comerciale, solicitantului nu i se va cere să furnizeze rezultatele testelor de siguranță și pentru reziduuri, testelor preclinice și clinice dacă poate demonstra că produsul medicinal este un produs generic al unui produs medicinal de referință care este sau a fost autorizat în conformitate cu prevederile art.5, pentru cel puțin 8 ani în România sau în Comunitate.
(2)
Un produs medicinal veterinar generic autorizat în conformitate cu prevederile alin.(1), va fi comercializat numai după 10 ani de la autorizarea inițială a produsului de referință .
(3)
Prevederile alîn . (2) se aplica și în cazul în care produsul medicinal de referință nu a fost autorizat în statul membru în care se solicită autorizarea produsului medicinal generic. În acest caz, solicitantul trebuie să indice statul membru în care produsul medicinal de referință este sau a fost autorizat. La cererea autorității competente a statului membru în care este prezentată solicitarea, autoritatea competentă din celălalt stat membru va transmite, în termen de o lună, confirmarea că produsul medicinal de referință este sau a fost autorizat în acel stat, împreună cu compoziția integrală a produsului de referință și după caz, alte documente relevante.
(4)
Prin excepție, perioada de 10 ani prevăzută la alin.(2) va fi extinsă la 13 ani în cazul produselor medicinale veterinare pentru pești, albine sau alte specii desemnate, în conformitate cu procedura comunitara si nationala pentru adaptare la progresul tehnic si stiintific.
(5)
În sensul prezentului articol · , următorii termeni se definesc astfel:
a)
,,produs medicinal de referință" reprezintă un produs autorizat în conformitate cu prevederile art.5 și 12;
b)
,.produs medicinal generic" reprezintă un produs medicinal cu aceeași compoziție calitativă și cantitativă în substanțe active și aceeași formă farmaceutică ca și produsul medicinal de referință și a cărui bioechivalență cu produsul medicinal de referință a fost demonstrată prin studii de biodisponibilitate adecvate. Diferitele săruri, esteri, eteri, izomeri, amestecuri de izomeri, complecși sau derivați ai unei substanțe active vor fi considerate a fi aceeași substanță activă, numai în cazul în care proprietățile acestora nu diferă semnificativ din punct de vedere al siguranței și/sau eficacității. În astfel de cazuri ,
solicitantul trebuie să prezinte
informații suplimentare pentru a dovedi siguranța și/sau eficacitatea. Diferitele forme farmaceutice orale cu eliberare imediată
vor
fi considerate ca una și aceeași formă farmaceutică. În astfel de cazuri, studiile de biodisponibilitate nu sunt cerute solicitantului, dacă poate demonstra că produsul medicinal generic îndeplinește criteriile relevante definite în liniile directoare corespunzătoare.
(6)
În cazul în care produsul medicinal veterinar nu intră sub incidența definiției unui produs medicinal generic prevăzut la alin.(5) lit. b), sau când bioechivalența nu poate fi demonstrată
prin studii de biodisponibilitate, precum și în caz de schimbări ale substanței(lor) active, ale indicaților terapeutice, a concentrației, a formei farmaceutice sau a căii de administrare față
de produsul medicinal de referință, trebuie să fie furnizate rezultatele testelor de siguranță și reziduuri, testelor preclinice sau clinice.
(7)
în cazul în care un produs medicinal veterinar biologic similar
cu un produs medicinal veterinar biologic de referință nu îndeplinește condițiile din definiția produsului medicinal generic datorită, în principal, diferențelor legate de materiile prime sau de procesul de fabricație al produsului medicinal veterinar biologic față de produsul medicinal veterinar biologic de referință, trebuie să fie furnizate rezultatele testelor corespunzătoare preclinice sau clinice referitoare la aceste condiții. Tipul și cantitatea datelor suplimentare ce trebuie furnizate trebuie să se conformeze cu prevederile anexei la prezenta normă sanitară veterinară și cu liniile directoare detaliate corespunzătoare. Nu trebuie să fie furnizate rezultatele altor teste și experimente din dosarul produsului medicinal de referință .
(8)
În cazul produselor medicinale veterinare destinate pentru una sau mai multe specii de interes economic care conțin o
substanță activă nouă care nu a fost autorizată în Romania sau in Comunitate
până la 30 aprilie 2004, perioada de 1O ani prevăzută
la alin.(2) va fi extinsă cu un an pentru fiecare extindere a autorizației de comercializare pentru alte specii de interes economic, dacă se autorizează în interval de 5 ani
de la acordarea
autorizației de comercializare inițiale. Această perioadă nu va depăși însă 13 ani pentru o autorizație de comercializare pentru 4 sau mai multe specii de interes economic .
(9)
Extinderea perioadei de 1O ani la 11 ,
12 sau 13 ani pentru un produs medicinal veterinar destinat speciilor de interes economic, va fi acordată numai dacă deținătorul autorizației de comercializare a cerut inițial determinarea limitelor maxime
de reziduuri stabilite pentru speciile reglementate de autorizație.
(1O) Efectuarea studiilor, testelor și experimentelor necesare conform alin.(1) -(9), precum și cerințele practice ce decurg din aceasta nu vor fi considerate ca fiind contrare
drepturilor conferite de brevet sau celor privind certificatele de protecție suplimentară pentru produsele medicinale.
Articolul 14
- (1) Prin derogare de la prevederile alin.3 lit. j) al art.12 și fără a aduce atingere prevederilor legale referitoare la protecția
proprietății industriale și comerciale, solicitantului nu i se va cere să farnizeze rezultatele testelor de siguranță și pentru reziduuri, testelor preclinice și clinice, dacă poate demonstra că substanțele active ale produsului medicinal veterinar au o utilizare bine - stabilită în domeniul veterinar ,
pe teritoriul României sau în interiorul Comunității ,
pentru cel puțin 10 ani, cu eficiență recunoscută și un nivel acceptabil de siguranță în privința condițiilor stabilite în anexa la prezenta norma sanitară veterinară. În acest caz solicitantul va furniza date din literatura științifică adecvată.
(2)
Raportul de evaluare publicat de Agenția Europeană a Medicamentelor sau de Institutul pentru Sănătate Publică Veterinară / Institutul pentru Controlul Produselor Biologoice și Medicamentelor de uz Veterinar ,
ca urmare a evaluării unei solicitări pentru stabilirea limitelor maxime pentru reziduuri ,
în conformitate cu prevederile legale în vigoare, poate fi utilizat într-un mod corespunzător datelor din literatură ,
în principal pentru testele de siguranță .
(3)
în cazul în care un solicitant utilizează date din literatura
științifică pentru a obține o autorizație de comercializare pentru un produs medicinal destinat unei specii de interes economic și prezintă noi studii de reziduuri, în conformitate cu prevederile Ordinului președintelui Autorității Naționale Sanitare Veterinare și pentru Siguranța Alimentelor nr. 147/2004, cu modificările și completările ulterioare, și rezultate ale unor teste clinice suplimentare, în scopul obținerii autorizației de comercializare pentru produsul medicinal respectiv și pentru alte specii de interes economic, timp de trei ani de la acordarea autorizației pentru care aceste teste au fost efectuate ,
nu va fi permis unei părți terțe să utilizeze rezultatele acestor studii sau teste, conform prevederilor art . 13 .
Articolul 15
în cazul produselor medicinale veterinare ce conțin substanțe active utilizate în compoziția produselor medicinale veterinare, dar care nu au fost utilizate până acum în
combinație pentru scopuri terapeutice, trebuie furnizate rezultatele testelor de siguranță și pentru reziduuri, după caz, și rezultatele unor noi teste preclinice sau clinice referitoare la combinație, în conformitate cu art . 12 alin.(3) lit.j) ,
dar nu trebuie să furnizeze referințe științifice pentru fiecare substanță din combinație .
Articolul 16
-
Titularul
autorizației
de
comercializare
poate
permite
utilizarea
.
documentației farmaceutice ,
pentru reziduuri și siguranță, rezultatele testelor preclinice și clinice cuprinse în dosarul produsului medicinal veterinar respectiv, în scopul susținerii unei solicitări ulterioare de autorizare pentru un produs medicinal veterinar care are aceeași formă farmaceutică, compoziție calitativă și cantitativă în substanțe active.
Articolul 17
-
În mod excepțional, prin derogare de la prevederile art.12 alin.(3) lit.j), pentru produsele medicinale veterinare imunologice, solicitantul nu trebuie să furnizeze rezultate ale anumitor teste de teren pentru specii țintă, dacă aceste teste nu pot fi efectuate din motive temeinic justificate, în special, ținând cont de alte prevederi legislative naționale sau comunitare.
Articolul 18
- (1) Rezumatul caracteristicilor produsului va conține, în ordinea indicată mai jos, următoarele informații:
1.
denumirea produsului medicinal veterinar, concentrația și forma farmaceutică;
2.
compoziția calitativă și cantitativă pentru substanțele active și constituenții excipientului, a căror cunoaștere este esențială pentru administrarea corespunzătoare a produsului medicinal. Va fi utilizată denumirea uzuală comună sau denumirea chimică;
3.
forma farmaceutică;
4.
particularități clinice:
4.1.
specii țintă,
4.2.
indicații de utilizare, cu specificarea speciilor țintă,
4.3.
contraindicații,
4.4.
avertizări speciale pentru fiecare specie țintă,
4.5.
precauții speciale pentru utilizare, inclusiv precauții speciale pentru persoana care administrează produsul medicinal animalelor,
4.6.
reacții adverse (frecvență și gravitate)
4.7.
utilizare în timpul gestației, lactației sau ouatului,
4.8.
interacțiuni cu alte produse medicinale și alte forme de interacțiuni,
4.9.
doza și calea de administrare
4.1O. supradoză (simptome, proceduri de urgență, antidoturi), dacă este cazul,
4.11. perioade de așteptare pentru diferite alimente, inclusiv cele pentru care perioada de așteptare este zero;
5.
proprietăți farmacologice:
5.1.
proprietăți farmacodinamice,
5.2.
particularități farmacocinetice
6.
particularități farmaceutice:
6.1.
lista excipienților,
6.2.
incompatibilități majore,
6.3.
perioada de valabilitate și când este cazul, perioada de valabilitate după reconstituirea produsului medicinal, sau atunci când ambalajul primar este deschis pentru prima dată,
6.4.
precauții speciale pentru depozitare,
6.5.
natura și compoziția ambalajului primar,
6.6.
precauții speciale pentru eliminarea produselor medicinale neutilizate sau a deșeurilor provenite din utilizarea unor astfel de produse, după caz;
7.
deținătorul autorizației de comercializare;
8.
numărul autorizației de comercializare;
9.
data primei autorizații sau data reînnoirii autorizației; 1O. data revizuirii textului.
(2) în scopul autorizării conform art.13, nu este necesar să fie incluse date referitoare la indicații sau forme de dozaj cuprinse în rezumatul caracteristicilor produsului pentru produsul medicinal de referință care se află încă sub protecția conferită de brevet, la data comercializării unui medicament generic.
Articolul 19
-
Solicitanții se vor asigura că rezumatele detaliate și obiective menționate
la art.12 alin.(3) sunt elaborate
și semnate de persoane cu calificări profesionale sau tehnice adecvate, precizate într-un scurt curriculum vitae, înainte de a
fi
prezentate autorităților competente.
Persoanele menționate la alin.(1) trebuie să justifice orice utilizare a datelor științifice prevăzute la art.14 alin.(1), în conformitate cu condițiile stabilite în anexa la prezenta norma sanitară veterinară.
Un scurt curriculum vitae al persoanelor menționate la alin.(1) va fi atașat la rezumatele detaliate.
Capitolul li
Prevederi speciale aplicabile produselor medicinale homeopate veterinare
Articolul 20
-
Autoritatea cbmpetentă se va asigura că produsele medicinale veterinare homeopate fabricate și comercializate În România sunt înregistrate sau autorizate, în conformitate cu prevederile art. 21, 22 și 23. În cazul produselor înregistrate în conformitate cu art. 21, se vor aplica prevederile art. 37 și art. 38 alin. (1) - (3).
Autoritatea veterinară centrală a României va stabili o procedură simplificată pentru produsele medicinale veterinare homeopate menționate la art.21 alin.(2). Prin derogare de la prevederile art. 1 O,
produsele medicinale veterinare homeopate pot fi administrate la speciile care nu sunt de interes economic sub responsabilitatea unui medic veterinar.
Prin derogare de la prevederile art.11 alin.(1) și (2), autoritatea veterinară centrală va permite administrarea de produse medicinale veterinare homeopate destinate speciilor de interes economic sub responsabilitatea unui medic veterinar dacă, constituenții activi ai acestor produse nu sunt supuși stabilirii unor limite maxime de reziduuri. Autoritatea competerntă, va lua măsuri corespunzătoare pentru a controla utilizarea produselor medicinale homeopate veterinare înregistrate sau autorizate în alt stat, în conformitate cu prezenta normă sanitară veterinară, pentru utilizare la aceeași specie.
Articolul 21
-
Fără a aduce atingere prevederilor Ordinului președintelui Autorității Naționale Sanitare Veterinare și pentru Siguranța Alimentelor nr. 147/2004, cu modificările și completările ulterioare, pot face obiectul unei proceduri speciale de înregistrare simplificată numai produsele medicinale veterinare homeopate care ÎndepHnesc cumulat următoarele condiții:
a)
sunt administrate pe o cale descrisă de Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau, în absența acesteia, de farmacopeea utilizată oficial, în mod curent, de statul membru respectiv;
b)
pe eticheta produsului medicinal veterinar nu apare nici o indicație terapeutică specifică sau alte informații referitoare la aceasta;
c)
prezintă un grad suficient de diluție, pentru a garanta siguranța produsului medicinal. În special, produsul medicinal nu trebuie să conțină mai mult de 1/10000 dln tinctura mamă.
Ținând cont de progresul științific și dacă se justifică, prevederile lit. b) și c) pot fi adaptate, În conformitate cu procedura comunitara
și națională. La data înregistrării, autoritatea competentă, va stabili clasificarea pentru prescrierea produselor medicinale.
Criteriile și regulile de procedură prevăzute la cap.III, cu excepția art. 29, se aplică prin analogie cu procedura de înregistrare simplificată specială pentru produsele medicinale homeopate veterinare menționate la alin.(1), cu excepția cazului efectului terapeutic demonstrat.
Articolul 22
-
O cerere de înregistrare simplificată specială, se poate referi la o serie de produse medicinale derivate de la același/aceleași stoc/stocuri homeopatie. Pentru a demonstra calitatea farmaceutică și omogenitatea fiecărui lot a produselor în cauză, cererea trebuie însoțită de următoarele documente:
a)
denumirea științifică sau altă denumire prevăzută în farmacopee pentru stocul sau stocurilor homeopate, împreună cu o declarație privind diferitele căi de administrare, formele farmaceutice și gradul de diluție care urmează a fi înregistrat,
b)
dosarul în care se descrie modul de obținere și control al stocului sau stocurilor homeopate și justificarea naturii homeopate a acestuia/acestora, pe baza unor date
bibliografice adecvate; în cazul produselor medicinale homeopate veterinare care conțin substanțe biologice, trebuie să se prezinte
o
descriere a măsurilor luate pentru asigurarea absenței agenților patogeni,
c)
dosarul de fabricație și control pentru fiecare formă farmaceutică și o descriere a metodei de diluție și potențare,
d)
autorizația de fabricație pentru produsele medicinale în cauză,
e)
copii ale tuturor înregistrărilor sau autorizațiilor obținute pentru aceleași produse medicinale în statele membre ale Uniunii Europene,
f)
una sau mai multe mostre ale ambalajului secundar și ambalajului primar ale produselor medicinale ce urmează a fi înregistrate,
g)
date privind stabilitatea produsului medicinal,
h)
perioada de așteptare propusă, însoțită de toate justificările solicitate.
Articolul 23
-
Produsele medicinale veterinare homeopate, altele decât cele menționate la art.21 alin.(1), sunt supuse autorizării în conformitate cu prevederile art.12, 14, 15, 16, 17 și 18.
Autoritatea veterinară centrală poate introduce sau men ne pe teritoriul României, reguli specifice pentru testele de siguranță și experimentele preclinice și clinice pentru produsele medicinale veterinare homeopate destinate animalelor care nu sunt de interes economic, altele decât cele prevăzute la art. 21 alin.(1), în conformitate cu principiile
și
caracteristicile homeopatiei practicate în România. În acest caz, autoritatea veterinară centrală, trebuie să notifice Comisia Europeană cu privire la normele specifice în vigoare.
Articolul 24
-
Prezentul capitol nu se aplică produselor medicinale
veterinare homeopate imunologice. Prevederile de la titlurile VI și VII se aplică produselor medicinale homeopate veterinare.
CAPITOLUL
III
Procedura pentru autorizația de comercializare
Articolul 25
-
Autoritatea competentă trebuie să ia toate măsurile necesare pentru a se asigura că procedura pentru acordarea autorizației de comercializare pentru un produs medicinal veterinar nu va depăși 21O zile de la depunerea unei solicitări valabile. Solicitările pentru autorizațiile de comercializare pentru același produs medicinal veterinar depuse în două sau mai multe state membre, vor fi prezentate în conformitate cu prevederile art. 36-48.
Atunci când autoritatea competentă ia notă că o altă solicitare pentru autorizația de comercializare pentru același produs medicinal este în curs de examinare într-un stat membru al Uniunii Europene, autoritatea își va declina competența în ceea ce privește evaluarea solicitării și va recomanda solicitantului aplicarea prevederilor art. 36-48.
Articolul 26
-
În cazul în care autoritatea competentă este informată, în conformitate cu art.12 alin.(3), lit. n) că un stat membru al Uniunii Europene a autorizat un produs medicinal veterinar care face obiectul unei solicitări pentru autorizare în România, aceasta va respinge solicitarea, dacă nu a fost prezentată în conformitate cu prevederile art. 36 - 48.
Articolul 27
-
În scopul examinării solicitării înaintate în conformitate cu prevederile art.12-17, autoritatea competentă trebuie să verifice dacă dosarul prezentat în sprijinul
solicitării este conform cu prevederile art.12-17 și să stabilească dacă sunt îndeplinite condițiile pentru emiterea autorizației de comercializare.
Articolul 28
-
Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să ia toate măsurile necesare pentru a se asigura că:
a)
autoritatea
veterinară
competentă
verifică
dacă
fabricanții
de produse medicinale veterinare din țările terțe sunt capabili să fabrice aceste produse în conformitate cu datele prevăzute la art . 12 alin.(3) lit.d) și/sau să efectueze teste de control în conformitate cu metodele descrise în documentația care însoțește cererea, conform cu prevederile art.12 alin. (3) lit. i};
b)
autoritatea veterinară centrală poate autoriza fabricanții și importatorii de produse medicinale veterinare din țări terțe, să aibă anumite etape ale procesului de fabricație și/sau unele teste de control la care se referă lit. a) efectuate de terți, în cazul în care circumstanțele justifică acest lucru; în astfel de cazuri, autoritatea veterinară centrală trebuie, de asemenea, să efectueze controale la unitătile în cauză.
Articolul 29
-
În cazul în care este emisă o·autorizație, deținătorul trebuie să fie informat de către autoritatea competentă cu privire la rezumatul caracteristicilor produsului, așa cum a fost aprobat de către aceasta.
Autoritatea competentă trebuie să ia toate măsurile necesare pentru a se asigura că informațiile referitoare la produsul medicinal veterinar și, în special cele înscrise pe etichetă și prospect, sunt în conformitate cu rezumatul caracteristicilor produsului aprobat, la data acordării autorizației de comercializare sau ulterior.
Autoritatea
competentă
va
face
publică
fără
întârziere,
autorizația
de comercializare emisă, împreună cu rezumatul caracteristicilor produsului pentru fiecare produs medicinal veterinar autorizat.
Autoritatea competentă trebuie să elaboreze un raport de evaluare și observații privind rezultatele testelor farmaceutice, de siguranță și reziduuri, ale testelor preclinice și clinice pentru produsul medicinal în cauză. Raportul de evaluare va fi actualizat pe măsură ce
devin disponibile noi informații care se dovedesc a fi
importante pentru evaluarea calității, siguranței sau eficacității produsului medicinal veterinar în cauză. Institutul va face public fără întârziere, raportul de evaluare și motivele pe care se bazează opinia sa, după eliminarea oricăror informații confidențiale de natură comercială.
Articolul 30
-
Prin autorizația de comercializare se poate impune deținătorului acesteia să indice pe ambalajul primar și/sau pe ambalajul secundar și pe prospect - după caz, alte informații esențiale pentru siguranța sau protecția sănătății, inclusiv precauțiile speciale de utilizare și orice alte avertismente
care rezultă din testele clinice și farmacologice prevăzute la art.12 alin.(3) lit.j) și la art.13-17, sau din experiența dobândită pe parcursul utilizării produsului medicinal veterinar, după comercializarea acestuia.
În circumstanțe excepționale, în urma consultării
solicitantului, autorizația poate
fi
acordată cu condiția ca solicitantul să introducă proceduri specifice, în special referitoare la siguranța produsului medicinal veterinar și a notificării Institutului, cu privire la orice incident cauzat de utilizarea produsului și a măsurilor care trebuie luate. Astfel de autorizații
pot
fi
acordate
numai
pentru
motive
obiective,
verificabile .
Menținerea autorizației va depinde de reevaluarea anuală a acestor condiții.
Art 31.
-
(1) După emiterea unei autorizații de comercializare, deținătorul acesteia
trebuie să aplice metodele de fabricație și control prevăzute de art.12 alin.(3) lit. d) și i), ținând cont de progresul științific și tehnic și să introducă toate modificările care se impun pentru a permite ca produsul medicinal veterinar să fie fabricat și controlat prin intermediul unor metode științifice general acceptate. Aceste modificări trebuie să facă obiectul unei aprobări din partea autorității veterinare centrale din România.
(2)
Institutul pentru Controlul Produselor Biologice și Medicamentelor de uz Veterinar poate să ceară solicitantului șau deținătorului unei autorizații de comercializare să furnizeze cantități suficiente de substanțe pentru a efectua controale în scopul identificării prezenței reziduurilor produselor medicinale veterinare în cauză. La cererea Institutului, deținătorul autorizației de comercializare va furniza expertiza sa tehnică, pentru a facilita implementarea metodei analitice de detectare a reziduurilor produselor medicinale, în laboratorul de referință desemnat, conform prevederilor Ordinului ministrului agriculturii, apelor și pădurilor nr.357/2001 pentru aprobarea normei sanitare veterinare privind măsurile de supraveghere și control al unor substanțe și al reziduurilor acestora la animalele vii și la produsele lor, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr.750 din 23 noiembrie 2001.
Deținătorul
autorizației
de comercializare va furniza imediat autorității competente orice informații noi care ar putea duce la modificarea informațiilor și documentelor prevăzute la art.12 alin.(3), art.13 15 și art.18 sau ale anexei la prezenta normă sanitară veterinară. În special, acesta va informa imediat autoritatea competentă despre orice interdicție sau restricție impusă de autoritățile competente ale oricărei țări în care produsul medicinal veterinar este comercializat și despre orice informații noi care ar putea influența evaluarea beneficiilor și riscurilor produsului medicinal în cauză.
Pentru a permite evaluarea continuă a balanței risc-beneficiu, Institutul poate, În orice moment, să solicite deținătorului autorizației de comercializare să prezinte date care să demonstreze că balanța risc-beneficiu rămâne favorabilă.
Deținătorul autorizației de comercializare va informa imediat autoritatea competenta cu privire la autorizație, în legătură cu orice modificare pe care intenționează să o aducă informațiilor și documentelor menționate la art.12-17.
Articolul 32
-
După primirea autorizației de comercializare, deținătorul acesteia va informa autoritatea competentă a statului care a emis autorizația, în legătură cu data comercializării efective a produsului medicinal veterinar în acel stat, luând În considerare diferitele prezentări autorizate.
Detinătorul va notifica, de asemenea, autoritatea competentă dacă produsul nu mai este comercializat în statul respectiv,
temporar sau permanent. în afara unor circumstanțe excepționale, o astfel de notificare trebuie făcută cu minim două luni înainte de întreruperea comercializării produsului.
La cererea autorității competente, în principal în contextul farmacovigilenței, deținătorul autorizației de comercializare trebuie să furnizeze autorității competente, toate datele legate de volumul de vânzări pentru produsul medicinal veterinar și orice date disponibile referitoare la volumul prescripțiilor.
Articolul 33
-
Fără a se aduce atingere prevederilor alin.(4) și (5), o autorizație de
comercializare este valabilă timp de 5 ani.
Autorizația poate fi reînnoită după 5 ani în baza reevaluării balanței risc beneficiu. în aceste condiții, deținătorul autorizației de comercializare va prezenta o listă completă a tuturor documentelor cu privire la calitate, siguranță și eficacitate, inclusiv toate variațiile introduse după acordarea autorizației de comercializare, cu cel puțin 6 luni înainte de expirarea valabilității acesteia. Autoritatea competentă poate să ceară solicitantului să prezinte oricând documentele enumerate.
(3} După reînnoire, autorizația de comercializare este valabilă pentru o perioadă nelimitată.
în
cazul în care, autoritatea competentă decide, în baza unor motive justificate prlvind farmacovigilența, se va acorda o reînnoire a autorizației pentru 5 ani, în conformitate cu prevederile alin.(2).
(4)
în cazul în care în termen de 3 ani de acordarea autorizației de comercializare, produsul medicinal veterinar autorizat nu se comercializează efectiv, autorizația își încetează valabilitatea.
(5)
în cazul în care un produs medicinal veterinar autorizat, comercializat în România, nu se mai află efectiv pe piață timp de 3 ani consecutiv, autorizația acordată pentru acel produs medicinal veterinar își încetează valabilitatea.
(6)
În circumstanțe excepționale, din motive legate de sănătatea publică sau sănătatea animalelor, autoritatea competentă poate, să acorde excepții de la prevederile alin.(4) și (5). Aceste excepții trebuie să fie temeinic justificate.
Articolul 34
- Acordarea autorizației nu exonerează fabricantul și după caz, deținătorul autorizației de răspunderea legală.
Articolul 35
- (1) Autorizația de comercializare nu se acordă dacă dosarul înaintat autorității competente nu este conform prevederilor art.12-17 și art.18.
(2)
Autorizația nu se acordă în cazul în care, după verificarea
documentelor și informațiilor enumerate la art.12 și art, 13 alin.(1), se constată că:
a)
balanța risc-beneficiu a produsului medicinal veterinar este nefavorabilă, în condițiile de utilizare autorizate; atunci când solicitarea privește un produs medicinal veterinar de uz zootehnic,
trebuie să se acorde o atenție deosebită beneficiilor pentru sănătatea și bunăstarea animalelor și siguranța consumatorului;
b)
produsul nu are efect terapeutic sau solicitantul nu are suficiente dovezi pentru astfel de efecte, în ceea ce privește speciile de animale care urmează să fie tratate;
c)
compoziția calitativă sau cantitativă a produsului nu este precizată;
d)
perioada de așteptare recomandată de solicitant nu este suficientă pentru a asigura că alimentele obținute de la animalul tratat nu conțin reziduuri care ar putea constitui un pericol pentru sănătatea consumatorului, sau este insuficient justificată;
e)
eticheta sau prospectul propus de solicitant nu se conformează cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare;
f)
produsul medicinal veterinar este prezentat pentru vânzare pentru o utilizare interzisă în baza altor reglementări naționale sau comunitare.
(3)
Atunci când o reglementare comunitară este în curs de adoptare și urmează a fi transpusă în legislația națională,
autoritatea competentă poate refuza autorizarea unui produs medicinal veterinar, dacă această măsură este necesară pentru asigurarea protecției sănătății publice, a consumatorului sau a sănătății animalelor.
(4)
Solicitantul sau deținătorul autorizației de comercializare este responsabil pentru acuratețea documentelor și datelor prezentate.
Capitolul IV
Procedura de recunoaștere mutuală și procedura descentralizată
Articolul 36
- (1) Se va înființa un grup de coordonare pentru examinarea oricărei probleme legate de autorizația de comercializare pentru un produs medicinal veterinar în două sau mai multe state membre, în conformitate cu procedurile stabilite în acest capitol. Agenția pentru Evaluarea Medicamentelor va asigura secretariatul pentru acest grup de coordonare.
(2)
Grupul de coordonare va fi compus dintr-un reprezentant al fiecărui stat membru numit pentru o perioadă de timp determinată care se reînnoiește la trei ani. Membrii grupului pot fi însoțiți de experți.
(3)
Grupul de coordonare își va întocmi propriile reguli de procedură, care vor intra în vigoare după avizul favorabil al Comisiei Europene. Aceste reguli de procedură vor
fi
făcute publice.
Articolul 37
- (1) În scopul acordării unei autorizații de comercializare pentru un produs medicinal veterinar în mai multe state·membre, solicitantul va înainta o cerere, în baza unui dosar identic, în statele membre respective. Dosarul va conține toate informațiile administrative și documentația științifică și tehnică menționată la art.12-18. Documentele prezentate vor include lista statelor membre vizate de solicitare.
Solicitantul va cere unui stat membru să acționeze ca stat membru de referință și să pregătească un raport de evaluare pentru produsul medicinal veterinar în cauză, în conformitate cu prevederile alin.(2) sau (3). Atunci când este cazul, raportul de evaluare va conține o evaluare, în conformitate cu prevederile menționate la art.13 alin.(5) sau art. 14 alin.(3).
(2)
În cazul în care produsul medicinal veterinar a primit deja o autorizație de comercializare la data solicitării, statele membre în cauză vor recunoaște autorizația de comercializare acordată de statul membru de referință.
În aceste condit ' ii, det . inătorul autorizat ' iei de comercializare va solicita statului membru de referință, fie să pregătească un raport de evaluare pentru produsul medicinal în
cauză sau, după caz, să actualizeze orice raport de evaluare existent. Statul membru de referință va pregăti sau actualiza raportul de evaluare în termen de 90 de zile de la primirea
unei
solicitări
valabile.
Raportul
de
evaluare,
împreună
cu
rezumatul caracteristicilor produsului, eticheta și prospectul aprobate, vor
fi
înaintate statelor membre în cauză și solicitantului.
(3)
În cazul în care produsul medicinal veterinar nu a primit autorizație la data solicitării, solicitantul va cere statului membru de referință să pregătească un raport de evaluare și proiecte pentru rezumatul caracteristicilor produsului, etichetă și prospect. Statul membru de referință va pregăti aceste proiecte în termen de 120 de zile de la primirea unei solicitări valabile și le va trimite statelor membre în cauză și solicitantului.
(4)
În termen de 90 de zile de la primirea documentelor menționate la alin.(2) și (3), statele membre în cauză vor aproba raportul de evaluare, rezumatul caracteristicilor produsului, eticheta și prospectul și vor informa în consecință statul membru de referință. Statul membru de referință va înregistra acordul dintre părți, va încheia procedura și va informa solicitantul în consecință.
(5)
Fiecare stat membru în care a fost înaintată o solicitare, în conformitate cu prevederile alin.(1),va adopta o decizie, conform raportului de evaluare, etichetei și prospectului autorizate, în termen de 30 de zile de la confirmarea acordului dintre părți.
Articolul 38
- (1) În cazul în care, în termenul prevăzut la art. 37 alin.(4), un stat membru nu poate accepta raportul de evaluare din motivele unui risc potențial grav pentru sănătatea umană, a animalelor sau pentru mediu, statul membru respectiv va prezenta o declarație detaliată a motivelor sale, către celelalte state membre în cauză, statul membru de referință și solicitant. Punctele de dezacord vor fi prezentate fără întârziere grupului de coordonare.
Dacă un stat membru în care a fost înaintată o solicitare invocă motivele menționate la art.77 alin.(1), acesta nu va mai fi considerat ca stat membru implicat, în înțelesul acestui capitol.
(2)
Comisia Europeană va adopta linii directoare care să definească riscul potențial grav pentru sănătatea umană, a animalelor sau pentru mediu.
(3)
În cadrul grupului de coordonare, toate statele membre menționate la alin.(1) vor face tot posibilul pentru a ajunge la un acord cu privire la acțiunile ce trebuie întreprinse.
Acestea vor asigura solicitantului oportunitatea de a-și formula punctul de vedere verbal sau în scris. Dacă în termen de 60 de zile de la comunicarea motivelor de dezacord către grupul de coordonare, statele membre ajung la un acord, statul membru de referință va înregistra acest acord, va închide procedura și va informa solicitantul în consecință. Se vor aplica prevederile art.37 alin.(5).
•
(4)
În cazul in care, în cadrul termenului de 60 de zile, statele membre nu ajung la un acord, Agenția Europeană a Medicamentelor va fi informată imediat cu privire la aplicarea procedurii stabilite la art. 41, 42 și 43. Agenției Europene a Medicamentelor
i
se va furniza o descriere detaliată a problemelor asupra cărora nu s-a ajuns la un acord și motivele dezacordului. Solicitantului i se va furniza o copie a acestor informații.
(5)
Imediat după ce solicitantul a fost informat că problema a fost înaintată Agenției Europene a Medicamentelor, acesta va prezenta imediat acesteia o copie a informațiilor și documentelor menționate la art. 37 alin.(1).
(6)
În cazul menționat la alin.(4), statele membre care au aprobat raportul de evaluare, rezumatul caracteristicilor produsului, eticheta și prospectul aprobate de statul membru de referință, la cererea solicitantului, pot acorda o autorizație de comercializare pentru produsul medicinal veterinar respectiv, fără a aștepta rezultatul procedurii stabilite la art.41. în acest caz, autorizația acordată va exista, fără a se prejudicia rezultatul acestei proceduri.
Articolul 39
- (1) În cazul în care două sau mai multe solicitări înaintate în conformitate cu prevederile art.12-18 au fost făcute în scopul obținerii autorizației de comercializare pentru un anumit produs medicinal veterinar, iar statele membre implicate au adoptat decizii divergente referitoare la autorizarea, suspendarea sau revocarea autorizației acelui produs medicinal veterinar, un stat membru, Comisia Europeană
sau deținătorul autorizației de comercializare pot supune problema în cauză analizei în cadrul Comitetului pentru Produse Medicinale de Uz Veterinar (denumit în continuare ăComitetul"), pentru aplicarea procedurii stabilite la art.41, 42 și 43.
(2) În scopul promovării armonizării produselor medicinale veterinare autorizate in Comunitate și pentru întărirea eficienței aplicării prevederilor art.1O și 11, statele membre vor înainta grupului de coordonare, o listă a produselor medicinale veterinare pentru care trebuie pregătit un rezumat armonizat al caracteristicilor produsului.
Grupul de coordonare va conveni cu privire la lista produselor medicinale, în baza propunerilor trimise de statele membre și va înainta această listă Comisiei Europene.
Produsele medicinale de pe listă vor face obiectul prevederilor alin.(1), conform unui grafic stabilit în cooperare cu Agenția Europeană a Medicamentelor.
Comisia Europeană, în colaborare cu Agenția Europeană a Medicamentelor și luând în considerare punctele de vedere ale părtilor interesate, va accepta lista finală și graficul.
Articolul 40
- (1) în cazul în care, sunt 'implicate interesele Comunității, statele membre, Comisia
Europeană,
solicitantul
sau
deținătorul
autorizație]
de comercializare,
se adresează Comitetului pentru aplicarea procedurii stabilite la art. 41, 42 și 43, înainte de adoptarea unei decizii cu privire la o cerere referitoare la obținerea autorizației de comercializare, suspendarea, retragerea sau cu privire la orice variații în termenii unei autorizații de comercializare, ținând cont,
în principal,
de informațiile
colectate
în conformitate cu Titlul VII.
Statul membru în cauză sau Comisia Europeană va identifica cu claritate problema înaintată Comitetului pentru analiză și va informa solicitantul sau deținătorul autorizației de comercializare.
Statul membru, solicitantul sau deținătorul autorizației de comercializare va înainta Comitetului toate informațiile disponibile referitoare la problema în cauză.
(2) În cazul în care, problema înaintată Comitetului se referă la o gamă de produse medicinale sau la o clasă terapeutică, Agenția Europeană a Medicamentelor poate limita procedura la părți specifice ale autorizației.
În acest caz, pentru aceste produse medicinale se vor aplica prevederile art.44, numai dacă acestea sunt reglemehtate de procedura de obținere a autorizației de comercializare mentionată la acest capitol.
Articolul 41
- (1) ln cazul în care se face referire la procedura stabilită în acest articol, Comitetul va analiza problema în cauză și va emite o opinie motivată în termen de 60 de zile de la data la care problema a fost înaintată pentru analiză.
Cu toate acestea,
pentru cazurile
înaintate
Comitetului,
în conformitate
cu prevederile art.39 și 40, acesta poate extinde acest termen cu o perioadă suplimentară de maxim 90 de zile, ținând cont de punctele de vedere ale deținătorilor de autorizații
de comercializare implicați.
În caz de urgență și la propunerea președintelui, Comitetul poate accepta un termen mai mic.
(2)
În scopul analizării problemei, Comitetul va desemna unul din membrii săi să acționeze ca raportor. De asemenea, Comitetul poate să desemneze experți independenți pentru consultări pe probleme specifice. Odată cu desemnarea experților, Comitetul va stabili sarcinile acestora și va specifica termenul pentru îndeplinirea acestor sarcini.
(3)
Înainte de formularea opiniei, Comitetul va oferi solicitantului sau deținătorului autorizației de comercializare oportunitatea de a prezenta explicații scrise sau verbale, în termenul specificat.
Opinia Comitetului va include proiectul rezumatului caracteristicilor produsului și proiectele pentru etichetă și prospect.
În cazul în care consideră necesar, Comitetul poate invita orice altă persoană să furnizeze informații legate de problema în cauză.
Comitetul poate suspenda termenul menționat la alin.(1), pentru a permite solicitantului sau deținătorului autorizației de comercializare să pregătească explicațiile.
(4)
Agenția Europeană a Medicamentelor va informa imediat solicitantul sau deținătorul autorizației de comercializare, atunci când opinia Comitetului este că:
a)
solicitarea nu îndeplinește criteriile pentru autorizare,
b)
rezumatul caracteristicilor produsului propus de solicitant sau de deținătorul autorizației de comercializare, în conformitate cu prevederile art.18, trebuie modificat,
c)
autorizația trebuie să fie acordată în baza unor condiții considerate esențiale pentru utilizarea în siguranță și eficientă a produsului medicinal veterinar, inclusiv farmacovigilența sau
d)
o autorizație de comercializare trebuie să fie suspendată, variată sau retrasă.
(5)
În termen de 15 zile de la primirea opiniei, solicitantul sau deținătorul autorizației de comercializare poate notifica Agenția în scris despre intenția sa de a solicita o reexaminare a opiniei. În acest caz, acesta va înainta Agenției motivele detaliate pentru această solicitare, în termen de 60 zile de la primirea opiniei.
(6)
în termen de 60 zile de la primirea motivelor pentru solicitare, Comitetul își va reexamina
opinia, în conformitate
cu prevederile
art.62 alin.(1)
al Regulamentului Consiliului și Parlamentului European nr.726/2004. Motivele concluziei formulate vor fi anexate la raportul de evaluare menționat la alin.(5).
(7)
În termen de 15 zile după adoptare, Agenția Europeană a Medicamentelor va înainta opinia finală a Comitetului către: statele membre, Comisia Europeană, solicitant sau deținătorul autorizației de comercializare, împreună cu un raport care să descrie evaluarea produsului medicinal veterinar și motivele concluziilor formulate.
(8)
În cazul unei opinii favorabile pentru acordarea sau menținerii unei autorizații de comercializare, vor fi anexate la opinie următoarele documente:
a)
un proiect de rezumat al caracteristicilor produsului,
în conformitate
cu prevederile art.18; după caz, acesta va reflecta diferențele referitoare la condițiile veterinare în statele membre.
b)
orice condiții care afectează autorizația, in înțelesul alin.(4);
c)
detalii ale oricăror condiții recomandate sau restricțli cu privire la utilizarea eficientă și in siguranță a produsului medicinal veterinar; și
d)
proiectele etichetei și prospectulul.
Articolul 42
-
În termen de 15 zile de la primirea opiniei, Comisia Europeană va pregăti un proiect al deciziei ce trebuie adoptată în privința solicitării, ținând cont de reglementările comunitare.
Pentru
un
proiect
de decizie
care
prevede
acordarea
unei autorizații
de comercializare, vor fi anexate documentele menționate la art.41 alin.(8).
În cazul în care, în mod excepțional, proiectul de decizie nu este în conformitate cu opinia Agenției Europene a Medicamentelor, Comisia Europeană va anexa, de asemenea, o explicație detaliată a motivelor pentru diferențe.
Proiectul de decizie va fi înaintat statelor membre sau deținătorului autorizației de comercializare.
Articolul 43
-
Comisia va lua decizia finală în conformitate cu procedura comunitară, în termen de 15 zile de la încheierea acesteia.
Regulile de procedură ale Comitetului Permanent trebuie să fie adoptate astfel încât să se țină cont de sarcinile obligatorii ale acestuia, în conformitate cu prevederile acestui capitol. Aceste reguli trebuie să cuprindă următoarele:
a)
opinia Comitetu-lui Permanent, exprimată în scris, cu excepția cazurilor menționate la art. 42 alin. (3),
b)
statele membre vor avea la dispoziție 22 de zile pentru a înainta obs rvațiile lor exprimate în scris, către Comisia Europeana, cu privire la proiectul de decizie. ln cazul în care, decizia trebuie să fie luată în regim de urgență, președintele poate stabili un termen mai mic, în funcție de gradul de urgență implicat. Acest termen nu va fi mai mic de 5 zile, în afara unor circumstanțe excepționale.
c)
Statele membre vor avea opțiunea înaintării unei solicitări scrise, privind punerea în discuție a proiectului de decizie în cadrul unei întruniri plenare a Comitetului Permanent.
Decizia menționată la alin.(1) va fi transmisă tuturor statelor membre și
comunicată deținătorului autorizației de comercializare sau solicitantului, pentru informare. Statele membre implicate și statul membru de referință vor acorda sau retrage autorizația de comercializare sau vor introduce variații în termenii autorizației de comercializare, dacă este cazul, pentru a se conforma cu decizia Comisiei Europene, în termen de 30 de zile de la notificare și va face referire la aceasta. Statele membre vor informa în consecință, Comisia Europeană și Agenția Europeană a Medicamentelor.
Prevederile necesare pentru implementarea alin.(2)-(4) trebuie să fie adoptate de Comisia Europeană, în conformitate cu procedura comunitară.
O decizie, în înțelesul alin.(1) trebuie să fie adresată statului membru implicat și comunicată deținătorului autorizației de comercializare. Statele membre vor acorda, retrage sau modifica termenii autorizației de comercializare, după caz, pentru conformitate cu decizia luată, în termen de 30 zile de la notificarea acestora. Statele membre trebuie să informeze Comisia Europeană și Agenția (EMEA) despre aceasta.
Articolul 44
- (1) O solicitare a deținătorului unei autorizații de comercializare de obținere a unei variații în termenii acestei autorizații, care a fost acordată în conformitate cu prevederile acestui capitol, trebuie să fie prezentată tuturor statelor membre care au autorizat anterior produsul medicinal veterinar în cauză.
(2)
În consultare cu Agenția (EMEA), Comisia Europeană trebuie să adopte măsurile
adecvate
pentru
examinarea
variațiilor
în
termenii
unei
autorizații
de comercializare.
(3)
Aceste măsuri trebuie să cuprindă un sistem de notificare sau proceduri administrative referitoare la variațiile minore și să definească exact conceptul de "variație minoră".
0
(4)
În cazul arbitrării prezentate Comisiei Europene, trebuie să se aplice procedura stabilită la art. 41, art. 42 și art. 43, prin analogie cu variațiile în termenii unei autorizatii de comercializare.
Articolul 45
- (1) În cazul în care un stat membru consideră că, pentru protecția sănătății omului, animalelor sau mediului este necesară o variație în termenii unei autorizații de comercializare care a fost acordată în conformitate cu prevederile acestui capitol, suspendarea sau retragerea acesteia, statul membru respectiv va înainta imediat situația Agenției pentru Evaluarea Medicamentelor, pentru aplicarea procedurilor stabilite la art. 41, art. 42 și art. 43.
(2) Fără a prejudicia prevederile art. 40, în cazuri excepționale în care este necesară protecția sănătății omului, animalelor sau mediului, până la adoptarea unei decizii definitive, un stat membru poate suspenda, comercializarea și utilizarea produsului medicinal veterinar în cauză pe teritoriul său. Statul membru respectiv trebuie să informeze Comisia Europeană și celelalte state membre despre decizia sa, nu mai târziu decât în următoarea zi lucrătoare după luarea deciziei respective.
Articolul 46
- Prevederile art.44 și art.45 ale prezentei norme sanitare veterinare se aplică, prin analogie, produselor medicinale veterinare autorizate statele membre în urma opiniei Comitetului formulată în conformitate cu prevederile Regulamentului Consiliului nr.2309/93.
Articolul 47
- (1) Agenția va publica un raport anual cu privire la aplicarea procedurilor stabilite în acest capitol și îl va prezenta pentru informare, Parlamentului European și Consiliului.
(2)
Cel puțin la fiecare 1 O
ani,
Comisia Europeana va publica un raport cu privire
la experiența dobândită pe baza procedurilor prevăzute în acest capitol și va propune orîce modificări necesare pentru a îmbunătăți procedurile. Comisia va înainta acest raport Parlamentului European și Consiliului.
(3)
În conformitate cu condițiile stabilite în Tratat, Consiliul Europei va decide asupra propunerii Comisiei Europene, în termen de 1 an de la prezentarea acestei propuneri.
Articolul 48
- Prevederile art.38 alin.(4),(5) și (6) și ale art. 39-43 nu se aplică
produselor medicinale veterinare homeopate menționate la art.21.
Prevederile art.37-43 nu se aplică produselor medicinale veterinare homeopate menționate la art.23 alin.(2).
Titlul IV
Fabricație și import
Articolul 49
-
Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să ia toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că fabricarea produselor medicinale veterinare pe teritoriul României face obiectul deținerii unei autorizatii. Această autorizație de fabricație trebuie solicitată,
de asemenea ,
pentru produsele
medicinale
veterinare
destinate exportului.
Autorizația menționată la alin.(1) trebuie solicitată atât pentru fabricarea totală, cât și parțială, precum și pentru diferitele procese de divizare, ambalare sau prezentare. O astfel de autorizație nu trebuie solicitată pentru prepararea, divizarea, modificările de ambalare sau prezentare atunci când activitățile respective sunt efectuate numai pentru vânzarea cu amănuntul, de către farmaciști în farmacii autorizate în acest sens sau de către persoane autorizate în România pentru efectuarea unor astfel de activități.
Autorizația menționată la alin.(1) trebuie de asemenea, solicitată pentru importul din țările terțe în România. Prevederile prezentului titlu
precum și prevederile art.90 ale prezentei norme sanitare veterinare se aplică pentru un astfel de import în acelașr mod ca și în cazul procedurii aplicate pentru procesul de fabricație.
Autoritatea veterinară centrală trebuie să ia toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că produsul medicinal veterinar introdus pe teritoriul României dintr-o țară terță și destinat unui stat membru al Uniunii Europene este însoțit de o copie a autorizației menționată la alin.(1).
Autoritatea veterinară centrală va înainta Agenției Europene a Medicamentelor o copie a autorizațiilor de fabricație menționate la alin.(1). Agenția va introduce aceste informații în baza de date a Comunității menționată la art . 87 alin.(6).
Art.SO.
-
(1) Pentru a obține autorizația de fabricație, solicitantul trebuie să îndeplinească cel puțin următoarele cerințe:
a)
să specifice produsele medicinale veterinare și formele farmaceutice care urmează a fi fabricate sau importate și de asemenea, locul unde acestea urmează a fi fabricate și/sau controlate;
b)
să aibă la dispoziția sa, pentru fabricarea sau importul produselor medicinale specificate la lit.a), clădiri adecvate și în număr suficient, echipament tehnic și instalații de ·
control în conformitate cu prevederile legale pe care autoritatea veterinară centrală a României le stabilește, atât în ceea ce privește fabricarea și controlul, cât și depozitarea produselor respective, în conformitate cu prevederile art.28;
c)
să aibă la dispoziția sa cel puțin o persoană calrficată, conform prevederilor art.
58.
(2)
În cererea sa, solicitantul trebuie să furnizeze informații corespunzătoare,
pentru a se stabili conformitatea cu prevederile prezentului articol.
Articolul 51
-
(1) Autoritatea veterinară centrală nu trebuie să emită autorizația de fabricație până când nu stabilește exactitatea datelor furnizate în conformitate
cu prevederile art.50, prin intermediul unui control efectuat de reprezentanții acesteia.
(2} Pentru a se asigura că sunt îndeplinite prevederile art.50, autorizația poate fi acordată cu condiția îndeplinirii anumitor obligații impuse, în momentul acordării autorizației sau la o dată ulterioară.
(3)
Autorizația se acordă numai pentru clădirile, produsele medicinale veterinare și formulele farmaceutice specificate în solicitarea respectivă.
Articolul 52
- Autoritatea veterinară centrală trebuie să ia toate măsurile necesare pentru a se asigura că durata necesară pentru procedura de acordare a autorizației de fabricație nu depășește 90 zile, începând cu data la care autoritatea veterinară centrală a primit solicitarea.
Articolul 53
- În cazul în care de . tinătorul autorizat ' iei de fabricat ' ie solicită o modificare a oricărei date la care se referă prevederile art. 50, alin.(1), lit. a) și b), durata necesară
pentru procedura referitoare la această solicitare nu trebuie să depășească 30 zile; în cazuri excepționale, această perioadă poate fi extinsă la 90 zile.
Articolul 54
- Autoritatea veterinară centrală a României poate cere solicitantului informații suplimentare, atât cu privire la datele prezentate în conformitate cu prevederile art.50, cât și privind persoana calificată, în conformitate cu prevederile art.58 al prezentei norme sanitare veterinare. Atunci când autoritatea veterinară centrală își exercită acest drept, aplicarea termenelor prevăzute la art.52 și 53 trebuie suspendată până la prezentarea datelor suplimentare solicitate.
Articolul 55
- Deținătorul autorizației de fabricație este obligat, cel puțin:
a)
să aibă la dispoziție serviciile unui personal, în conformitate cu cerințele legale existente în România, atât în ceea ce privește procesul de fabricație, cât și controalele efectuate;
b)
să distribuie produsele medicinale veterinare autorizate numai în conformitate cu prevederile legale în vigoare;
c)
să informeze în prealabil autoritatea veterinară centrală despre orice fel de modificări pe care ar dori să le efectueze pentru oricare din datele furnizate în conformitate cu prevederile art.50; în orice caz, autoritatea veterinară centrală trebuie să fie informată imediat
dacă persoana
calificată,
menționată
la
art.58
este
înlocuită
din motive neprevăzute;
d)
să permită accesul reprezentanților autorității veterinare centrale în clădirile sale, în orice moment,
e)
să permită persoanei calificate, menționată la art.58 să-și îndeplinească atribuțiile de serviciu, prin punerea la dispoziția acesteia a tuturor facilităților necesare;
f)
să respecte principiile și liniile directoare de buna practică de fabricație pentru produse medicinale și să utilizeze ca materii prime numai substanțele active fabricate în conformitate cu liniile directoare detaliate referitoare la buna practică de fabricație pentru materii prime;
g)
să păstreze evidențe detaliate ale tuturor produselor medicinale veterinare furnizate de acesta, inclusiv probe, în conformitate cu prevederile legislative ale țărilor de destinație. Fiecare tranzacție, fie că aceasta face sau nu obiectul plății, trebuie înregistrată și însoțită de următoarele informații:
(i)
data;
(ii)
denumirea produsului medicinal veterinar;
(iii)
cantitatea furnizată;
(iv)
numele și adresa destinatarului;
(v)
numărul lotului.
h)
Evidențele de la lit.g) trebuie să fie disponibile inspecțiilor efectuate de autoritățile competente, pentru cel puțin 3 ani.
Articolul 56
- (1) În scopul prezentei norme sanitare veterinare, fabricarea substanțelor active pentru a fi utilizate ca materii prime cuprinde fabricarea completă, parțială sau importul unei substanțe active utilizată ca materie primă, conform prevederilor anexei la prezenta normă sanitară veterinară- (Titlul I, Partea 2 lit.C), precum și diferitele procese de divizare,
ambalare
sau prezentare,
anterioare
încorporării
acesteia
într-un produs
medicinal veterinar, inclusiv reambalarea sau reetichetarea, efectuată de un distribuitor de materie primă.
(2)
Orice modificare necesară adaptării prevederilor acestui articol la progresul științific și tehnic, va fi adoptată în conformitate cu procedura menționată la art.96 alin.(2).
Articolul 57
- (1) Principiile și liniile directoare de bună practică de fabricație pentru produsele medicinale veterinare, menționate la art.50 trebuie adoptate în conformitate cu procedura națională elaborată și revizuită de autoritatea veterinară centrală
.
(2)
Autoritatea veterinară centrală va publica linii directoare detaliate pe care le va revizui corespunzător ,
ținând cont de progresul tehnic și științific.
(3)
Principiile de bună practică de fabricație referitoare la fabricarea substanțelor active utilizate ca materii prime, conform prevederilor art.55 lit. f), vor fi adoptate sub forma unor linii directoare detaliate.
(4)
De asemenea, autoritatea competentă va elabora linii directoare cu privire la forma și conținutul autorizației menționate la art.49 alin.(1), rapoartelor menționate la art .
87 alin.(3), precum și forma și conținutul certificatului de bună practică de fabricație prevăzut la art. 87 alin.(5).
Articolul 58
-
Autoritatea
veterinară
centrală
trebuie
să ia toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că deținătorul autorizației de fabricație are în permanență și în mod continuu la dispoziția sa cel puțin o persoană calificată, care îndeplinește condițiile prevăzute la art.59 și care este responsabilă ,
cel puțin, pentru îndeplinirea sarcinilor specificate la art. 61.
În cazul în care deținătorul autorizației îndeplinește personal condițiile prevăzute la art.59 ,
acesta poate el însuși ,
să-și asume responsabilitatea prevăzută la alin. (1) .
Articolul 59
- (1) Autoritatea veterinară centrală se va asigura că persoana calificată menționată la art. 58 alin.(1) îndeplinește condițiile de calificare specificate la alin.(2) și (8)
.
(2)
Persoana calificată trebuie să dețină o diplomă, un certificat sau alt document de calificare oficial, acordat la încheierea unui curs universitar sau a unui curs recunoscut ca echivalent de către autoritatea veterinară centrală din România, cu o durată de cel puțin 4 ani de studiu teoretic și practic, în una din următoarele discipline: farmacie, medicină, medicină veterinară, chimie, chimie și tehnologie farmaceutică, biologie, biochimie.
(3)
Durata minimă a cursului universitar poate fi de 3-5 ani, atunci când cursul este urmat de o perioadă de instruire teoretică și practică de cel puțin 1 an și include o perioadă de instruire de cel puțin 6 luni într-o farmacie deschisă publicului, perioadă finalizată cu o examinare la nivel universitar.
(4)
În cazul în care în România funcționează două universități sau cursuri echivalente recunoscute și atunci când unul dintre acestea are durata de 4 ani și celălalt de
3 ani, diploma, certificatul sau alt document de calificare oficial acordat la încheierea cursului universitar de 3 ani sau a echivalentului său recunoscut, se consideră că îndeplinește condiția de durată prevăzută la alin.(3), în măsura în care diplomele, certificatele sau alte documente de calificare oficială acordate la încheierea ambelor cursuri sunt recunoscute ca echivalente
de către autoritatea veterinară
centrală a României.
(5)
Cursul trebuie să includă o instruire teoretică și practică care are la bază cel puțin următoarele discipline de bază:
a)
fizică experimentală,
b)
chimie generală și chimie anorganică,
c)
chimie organică,
d)
chimie analitică,
e)
chimie farmaceutică, inclusiv analiza produselor medicinale,
f)
biochimie generală și aplicată (medicală),
g)
fiziologie,
h)
microbiologie,
i)
farmacologie,
j)
tehnologie farmaceutică,
k)
toxicologie,
I) farmacognozie (studiul compoziției și efectelor principiilor active ale substanțelor naturale din plante și produse de origine animală).
(6)
Instruirea în aceste domenii trebuie să fie echilibrată, astfel încât să permită persoanei în cauză îndeplinirea prevederilor art. 61.
(7)
în măsura în care unele diplome, certificate sau alte documente de calificare oficială menționate la prezentul alineat nu îndeplinesc criteriile stabilite mai sus, autoritatea veterinară centrală trebuie să se asigure că persoana în cauză prezintă dovada că, în ceea ce privește subiectele în cauză, are cunoștințele necesare pentru fabricația și controlul produselor medicinale veterinare.
(8)
Persoana calificată trebuie să aibă experiență practică dobândită pe parcursul a cel puțin 2 ani, în una sau mai multe întreprinderi producătoare autorizate în activitățile de analiză calitativă a produselor medicinale, de analiză cantitativă a substanțelor active și de testare și control, necesare pentru asigurarea calității produselor medicinale veterinare.
(9)
Durata experienței practice solicitate poate fi redusă cu un an, în cazul în care un curs universitar durează cel puțin 5 ani și cu un an și jumătate, în cazul în care cursul durează cel puțin 6 ani.
Articolul 60
-
O persoană care exercită în România activitățile persoanei menționate la art.58 alin.(1), conform legislației specifice, fără a se conforma cu prevederile art.59, va putea să presteze acele activități în continuare.
Deținătorul unei diplome, certificat sau a altui document de calificare oficială acordate la încheierea unui curs universitar - sau a unui curs recunoscut ca echivalent de către România - într-o disciplină științifică ce îi permite să se angajeze în activitățile persoanei la care se referă art.58, în conformitate cu legislația în vigoare, poate fi considerat drept calificat pentru a îndeplini în România atribuțiile persoanei la care se referă art. 58.
Articolul 61
-
Autoritatea competentă trebuie să ia toate măsurile corespunzătoare· pentru a se asigura că persoana calificată la care se referă art.58 este responsabilă, în contextul procedurilor la care se referă art.62 și fără a se prejudicia relațiile sale cu deținătorul autorizației de fabricație, pentru a se asigura că:
a)
în cazul produselor medicinale veterinare fabricate în România, fiecare lot de produse medicinale veterinare a fost fabricat și controlat în conformitate cu legislația în vigoare în România și cu cerințele autorizației de comercializare;
b)
în cazul produselor medicinale veterinare importate din țări terțe, chiar dacă au fost fabricate în Comunitatea Europeană, fiecare lot de producție importat este supus în România unei analize calitative complete, analize cantitative cel puțin a tuturor substanțelor active și a tuturor celorlalte teste sau controale necesare pentru a se asigura calitatea produselor
medicinale
veterinare,
în
conformitate
cu
cerințele
autorizației
de comercializare.
Loturile de produse medicinale veterinare care au fost supuse unor astfel de controale în România, trebuie să fie exceptate de la efectuarea controalelor menționate la alin.(1), lit. b), dacă acestea au autorizație de punere pe piață într-un stat membru al Uniunii Europene și sunt însoțite de rapoartele de control semnate de persoana calificată.
În cazul produselor medicinale veterinare importate dintr-o țară terță, în cazul în care au fost încheiate acorduri între România și țara exportatoare, pentru a se asigura că fabricantul produsului medicinal veterinar aplică standarde de bună practică de fabricație cel puțin echivalente cu cele stabilite de România și pentru a se asigura că controalele la care se referă alin. (1), lit. b) au fost efectuate în țara exportatoare, persoana calificată poate fi eliberată de responsabilitatea de a efectua acele controale.
În toate cazurile, și în special atunci când produsele medicinale veterinare sunt eliberate pentru vânzare, persoana calificată trebuie să certifice, într-un registru sau un document echivalent prevăzut în acest scop, că fiecare lot de producție satisface prevederile prezentului articol, registrul menționat sau documentul echivalent trebuie actualizat pe măsură ce sunt efectuate operațiunile și trebuie să rămână la dispoziția reprezentanților autorității veterinare centrale pentru o perioadă specificată de prevederile legale din România, în toate situațiile pentru cel puțin 5 ani.
Articolul 62
-
Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să se asigure că persoanele calificate îndeplinesc condițiile prevăzute la art.59, fie prin intermediul unor măsuri administrative corespunzătoare, fie prin respectarea de către aceste persoane a unui cod deontologic profesional.
Autoritatea
veterinară
centrală
a României
poate hotărî suspendarea temporară a persoanei calificate, în cazul neîndeplinirii obligațiilor sale, la data începerii procedurilor administrative sau disciplinare împotriva acesteia.
Articolul 63
-
Prevederile Titlului IV se aplică
și produselor medicinale homeopate veterinare.
Titlul V
Etichetarea și prospectul
Articolul 64
-
Cu excepția cazului produselor medicinale menționate la art.21 alin.(1), autoritatea competentă trebuie să autorizeze ambalajul primar și secundar al produselor medicinale. Pe ambalaje trebuie să fie înscrise următoarele informații, cu caractere lizibile, în conformitate cu prevederile art.12-17 și cu rezumatul caracteristicilor produsului:
a)
denumirea produsului medicinal, concentrația și forma farmaceutică a acestuia.. Denumirea comună va fi înscrisă, dacă produsul medicinal conține o singură substanță activă, iar denumirea acestuia este o denumire inventată;
b)
declararea substanțelor active exprimate calitativ și cantitativ per unitate sau în conformitate cu forma de administrare pentru un
anumit volum sau greutate, utilizând denumirile comune,
c)
numărul lotului de fabricație,
d)
numărul autorizației de comercializare ;
e)
numele sau denumirea firmei și adresa permanentă sau sediul social al deținătorului autorizației de comercializare și după caz, al reprezentantului desemnat de către deținătorul autorizației de comercializare ;
f)
speciile de animale cărora le este destinat produsul medicinal veterinar; metoda și
după caz, calea de administrare, precum și doza prescrisă;
g)
perioada de așteptare pentru produsele medicinale veterinare destinate speciilor de interes economic, pentru toate speciile în cauză și pentru alimentele provenite de la acestea (carne și organe, ouă, lapte, miere), inclusiv speciile pentru care perioada de așteptare este zero;
h)
precauții specifice referitoare la eliminarea produselor medicinale neutilizate sau a deșeurilor provenite de la produsele medicinale veterinare, când este cazul, precum și o referire la orice sistem de colectare implementat ;
i)
mențiunea ăNumai pentru tratamentul animalelor" sau în cazul produselor medicinale menționate la art.73, sintagma
ă Numai pentru tratamentul animalelor - se va elibera numai cu prescripție veterinară.
Forma farmaceutică și conținutul exprimat în greutate, volum sau număr de unități de doză sunt necesar a fi indicate numai pe ambalajul exterior.
Prevederile de la Titlul I Partea 1 lit.A din anexa la normă, se aplică datelor menționate la alin.(1) lit. b), în măsura în care acestea se referă la compoziția calitativă și cantitativă a produselor medicinale veterinare, cu privire la substanțele active.
Datele menționate la alin. (1), lit. f) - i) trebuie să fie menționate pe ambalajul exterior și pe flaconul produselor medicinale, în limba sau limbile țărilor în care acestea sunt comercializate .
În cazul produselor medicinale autorizate pentru comercializare în baza Ordinului ministrului agriculturii, pădurilor, apelor și mediului nr.727/2003 pentru aprobarea Normei sanitare
veterinare ce stabilește
proceduri
naționale
pentru autorizarea
și supravegherea produselor medicinale de uz veterinar, autoritatea competentă poate permite sau solicita ca pe ambalajul secundar să fie înscrise informații suplimentare referitoare la distribuția, posesia, vânzarea sau orice alte precauții necesare, cu condiția ca astfel de informații să nu contravină dreptului comunitar, termenilor autorizației de comercializare și să nu fie promoționale.
Aceste informații suplimentare vor fi înscrise într-o bandă cu margine albastră, pentru a fi separate distinct de informațiile menționate la alin.(1).
Articolul 65
- (1)
în
ceea ce privește fiolele, informațiile menționate la art.64 alin.(1)
vor fi înscrise pe ambalajul secundar. Cu toate acestea, pe ambalajul primar trebuie înscrise numai următoarele informații :
a)
denumirea produsului medicinal veterinar,
b)
cantitatea de substanțe active,
c)
calea de administrare,
d)
numărul lotului de fabricație,
e)
data expirării,
f)
precizarea: "numai pentru tratamentul animalelor.
(2) Pentru ambalajele primare de dimensiuni mici care conțin
o
doză unică, altele decât fiolele, pe care nu este posibilă înscrierea informațiilor menționate la alin.(1), datele prevăzute la art.64 alin .
(1) - (3) se vor înscrie numai pe ambalajul secundar.
(3)
Informațiile menționate la alin.(1) lit. c) șif) vor fi înscrise pe ambalajul primar și secundar
al produselor
medicinale
în
limba
fiecărei
țări
în care acestea
sunt comercializate.
Articolul 66
- În lipsa ambalajului secundar, în conformitate cu prevederile art.64 și 65, toate informațiile ce trebuie menționate pe acest ambalaj, vor
fi
menționate pe ambalajul primar.
Articolul 67
-
Includerea unui prospect în ambalajul produselor medicinale veterinare este obligatorie, în afară de cazul în care toate informațiile solicitate în conformitate cu prevederile acestui articol sunt menționate pe ambalajul primar și pe ambalajul secundar. Autoritatea competentă trebuie să ia toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că prospectul se referă numai la produsul medicinal veterinar pe care îl însoțește. Prospectul trebuie prezentat în termeni ușor de înțeles pentru public, în limba
română, limba engleză și/sau în limba oficială a statului în care este comercializat produsul medicinal respectiv.
Aceste prevederi nu restricționează posibilitatea ca prospectul să fie prezentat în mai multe limbi, cu condiția ca informațiile să fie identice.
Pentru produsele medicinale veterinare destinate administrării numai de către un medic veterinar, autoritățile competente pot face excepție de la obligația ca anumite informații menționate pe etichetă și prospect să fie prezentate în limba sau limbile oficiale ale statului în care produsul este comercializat.
Prospectul trebuie să fie aprobat de autoritatea competentă. Prospectul trebuie să conțină cel puțin următoarele informații în ordinea indicată, în conformitate cu dispozițiile art.12-17 și cu rezumatuI caracteristicilor produsului aprobat:
a)
numele sau denumirea firmei și adresa permanentă sau sediul social al deținătorului autorizației de comercializare, al fabricantului și după caz, al reprezentantului deținătorului autorizației de comercializare;
b)
denumirea produsului medicinal,
concentrația
și forma farmaceutică
a acestuia. Denumirea comună va fi menționată dacă produsul conține numai o substanță activă, iar denumirea acestuia este o denumire inventată. În cazul în care produsul medicinal este autorizat în conformitate cu procedura prevăzută la art.36-48 sub diferite denumiri în statele membre implicate, trebuie prezentată o listă a denumirilor autorizate în fiecare stat membru.
Articolul 68
- În caz de nerespectare a prevederilor de la Titlul V și după ce persoanei interesate i-a fost trimisă o notificare ce nu a fost respectată, autoritatea competentă, poate suspenda sau revoca autorizația de comercializare.
Articolul 69
- Cerințele autorității veterinare centrale cu privire la condițiile de distribuție către public, stabilirea prețurilor pentru produsele medicinale de uz veterinar și drepturile de proprietate industrială nu sunt afectate de prevederile prezentului titlu.
Articolul 70
- (1) Fără a se aduce atingere prevederilor alin.(2), produsele medicinale veterinare homeopate trebuie să fie etichetate în conformitate cu prevederile prezentului titlu și identificate prin includerea pe etichetele acestora, într-o formă clar lizibilă, a sintagmei: "produs medicinal veterinar homeopat".
(2) Eticheta și după caz, prospectul pentru produsele medicinale veterinare
homeopate prevăzute la art.21 alin.(1), suplimentar față de mențiunea distinctă: ,,produs medicinal veterinar homeopat fără indicații terapeutice aprobate", trebuie să cuprindă în• mod obligatoriu și exclusiv următoarele informații :
a)
denumirea științifică a stocului/stocurilor, urmată de gradul de diluție, utilizând simbolurile din farmacopeea utilizată, în conformitate art.1, pct.6. În cazul în care produsul medicinal veterinar homeopat este compus din mai multe stocuri, eticheta poate menționa o denumire inventată, suplimentar față de denumirile științifice ale stocurilor,
b)
numele și adresa deținătorului autorizației de comercializare și atunci când este cazul, al fabricantului,
c)
metoda de administrare și, după caz, calea de administrare,
d)
data expirării (luna, anul),
e)
forma farmaceutică,
f)
conținutul per ambalaj,
g)
precauții speciale de depozitare, după caz,
h)
speciile țintă,
i)
o avertizare specială pentru produsul medicinal, după caz,
j)
numărul lotului de fabricație,
k)
numărul autorizației de comercializare.
Titlul VI
Deținerea, distribuția și livrarea produselbr medicinale veterinare
Articolul 71
-
Autoritatea
veterinară
centrală
trebuie
să ia toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că distribuția en-gros a produselor medicinale veterinare face obiectul deținerii unei autorizații și că durata necesară desfășurării procedurii de acordare a acestei autorizații nu depășește 90 zile de la data la care a primit cererea. Autoritatea veterinară centrală a României poate acorda derogări cu privire la distribuția en-gros, în cazul furnizării de cantități mici de produse medicinale veterinare de la un vânzător cu amănuntul la altul.
Pentru a obține autorizația de distribuție, solicitantul trebuie să aibă la dispoziția sa personal competent din punct de vedere tehnic și spații suficiente, care să fie în conformitate cu prevederile legislației naționale privind depozitarea și manipularea produselor medicinale veterinare.
Deținătorul autorizației pentru distribuție este obligat să păstreze
evidențe detaliate
referitoare la fiecare tranzacție de intrare și ieșire a produselor medicinale veterinare și să înregistreze următoarele informații minime:
a)
data,
b)
identitatea precisă a produsului medicinal veterinar,
c)
numărul lotului de fabricație,
d)
cantitatea recepționată sau livrată,
e)
numele și adresa furnizorului sau a persoanei care efectuează recepția (destinatarului).
Cel puțin o dată pe an trebuie să se efectueze un audit detaliat, pentru a se compara cantitățile de produse medicinale achiziționate și livrate cu cantitățile aflate în stoc și neconformitățile care au fost înregistrate. Aceste evidențe trebuie să fie disponibile pentru inspecția autorităților veterinare competente pentru o perioadă de cel puțin 3 ani.
Deținătorul autorizației de distribuție trebuie să dețină un plan de urgență care să garanteze implementarea eficientă a oricărei operații de rechemare dispusă de autoritatea competentă sau efectuată în cooperare cu fabricantul produsului medicinal în cauză sau cu deținătorul autorizației de comercializare
Autoritatea veterinară centrală trebuie să ia toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că distribuitorii en-gros furnizează produse medicinale veterinare numai persoanelor cărora le este permis să presteze activități de vânzare cu amănuntul, sau altor persoane cărora le este permis prin lege să primească produse medicinale veterinare de la comercianții en-gros.
Orice distribuitor, altul decât deținătorul autorizației de comercializare, care importă un produs din alt stat, va notifica deținătorul autorizației de comercializare și autoritatea competentă a statului din care produsul va fi importat, despre intenția sa. în cazul produselor care nu sunt autorizate în conformitate cu prevederile Ordinului ministrului agriculturii, pădurilor, apelor și mediului nr. 727/2003, notificarea autorității competente va fi făcută fără a se aduce atingere procedurilor suplimentare prevăzute de legislația în vigoare.
Articolul 72
-
Autoritatea
veterinară
centrală
trebuie să ia toate măsurile
corespunzătoare pentru a se asigura că furnizarea cu amănuntul a produselor medicinale
veterinare este realizată numai de persoane autorizate să efectueze astfel de operațiuni, în conformitate cu legislația națională.
Oricare persoană
împuternicită
în baza alin.(1)
să furnizeze
produse medicinale veterinare, este obligată să păstreze
evidențe detaliate pentru produsele medicinale veterinare care se furniz ază numai pe baza prescripției veterinare. Pentru fiecare tranzacție de intrare sau ieșire, trebuie înregistrate următoarele informații
a)
data,
b)
identitatea precisă a produsului medicinal veterinar,
c)
numărul lotului de fabricație,
d)
cantitatea recepționată sau livrată,
e)
numele și adresa furnizorului sau primitorului,
f)
numele și adresa medicului veterinar care prescrie rețeta și o copie a rețete, atunci când este relevant.
Autoritatea veterinară centrală poate permite furnizarea pe teritoriul național a produselor medicinale veterinare destinate speciilor de interes economic pentru care este solicitată o prescripție veterinară în baza supravegherii de către o persoană autorizată în acest scop, care oferă garanții cu privire la calificare, păstrarea evidențelor și raportare, în conformitate cu legislația națională. Autoritatea competentă va notifica Comisiei Europene prevederile relevante ale legislației naționale. Această prevedere nu se aplică pentru furnizarea de produse medicinale veterinare pentru tratamentul oral sau parenteral al infecțiilor bacteriene.
Statele membre pot limita numărul de cerințe detaliate, menționate la alin.(2); totuși, aceste cerințe trebuie aplicate în cazul produselor medicinale veterinare destinate administrării la animalele de interes economic și care sunt disponibile numai pe baza rețetei eliberate de un medic veterinar sau față de care trebuie respectată o perioadă de așteptare.
Articolul 73
-
Fără a se aduce atingere prevederilor naționale sau comunitare referitoare la livrarea produselor medicinale veterinare, care servesc protecției sănătății publice și a animalelor, trebuie solicitată o prescripție veterinară pentru eliberare către public a următoarelor produse medicinale veterinare:
a)
acele produse supuse restricțiilor oficiale cu privire la distribuire sau utilizare, cum ar fi:
(i)
restricțiile rezultate din implementarea convențiilor relevante ale Națiunilor Unite cu privire la substanțele narcotice și psihotrope,
(ii)
restricțiile referitoare la utilizarea produselor medicinale veterinare care rezultă din legislația comunitară transpusă în legislația națională,
b)
produse medicinale veterinare destinate animalelor de interes economic.
c)
acele produse medicinale veterinare pentru care medicul veterinar trebuie să ia precauții speciale în scopul de a evita orice risc inutil față de:
(i)
speciile țintă,
(ii)
persoana care administrează produsul medicinal veterinar,
(iii)
mediul înconjurător;
d)
acele produse destinate tratamentelor sau proceselor patologice care necesită un diagnostic prealabil precis sau pentru o utilizare care poate provoca efecte care împiedică sau interferă cu măsuri terapeutice sau de tratament ulterioare;
e)
formula oficinală, în înțelesul art.3 alin.(3) lit. b), destinată animalelor de interes economic.
Autoritatea competentă trebuie să ia toate măsurile necesare pentru a se asigura că, în cazul produselor medicinale furnizate numai pe bază de prescripție, cantitatea
prescrisă și furnizată va fi restricționată la cantitatea minimă necesară pentru tratamentul sau terapia în cauză.
Suplimentar, trebuie solicitată o prescripție pentru produse medicinale veterinare noi, care conțin o substanță activă ce a fost autorizată pentru utilizare într-un produs medicinal veterinar cu mai puțin de 5 ani în urmă.
Articolul 74
-
Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să ia toate măsurile necesare pentru a se asigura că numai persoanele autorizate în conformitate cu prevederile legislației naționale în vigoare dețin sau au sub controlul acestora produse medicinale veterinare sau substanțe care pot fi utilizate ca produse medicinale veterinare ce au proprietăți anabolizante, antiinfecțioase, antiparazitare, antiinflamatoare, hormonale sau psihotrope.
Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să păstreze o evidență a fabricanților și comercianților cărora le este permis să dețină substanțe active care pot fi utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare ce au proprietățile menționate la alin . (1) .
Persoanele
autorizate
trebuie
să
păstreze
evidențe
detaliate
ale
tuturor tranzacțiilor cu substanțe ce pot fi utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare și să
păstreze
aceste
evidențe
disponibile
pentru
inspecția
autorităților
veterinare competente, pentru o perioadă de cel puțin 3 ani.
Orice modificări care trebuie efectuate pentru lista substanțelor menționate la alin.(1), trebuie să fie adoptate în conformitate cu prevederile legale în vigoare.
Articolul 75
-
Autoritatea veterinară centrală trebuie să se asigure că proprietarii sau deținătorii de animale de interes economic pot face dovada achiziționării, deținerii și administrării produselor medicinale veterinare la astfel de animale ,
timp de 5 ani după administrare, inclusiv în cazul sacrificării animalelor ,
pe durata acestei perioade
În special ,
autoritatea veterinară centrală a României poate solicita păstrarea unei evidențe care să furnizeze cel puțin următoarele informații:
a)
data;
b)
denumirea produsului medicinal veterinar;
c)
cantitatea;
d)
numele și adresa furnizorului produsului medicinal veterinar;
e)
identificarea animalelor tratate.
Articolul 76
-
Prin derogare de la prevederile art.9 și fără a aduce atingere prevederilor art.73, autoritatea veterinara centrala se va asigura că medicii veterinari care prestează servicii în România, iar după ce România devine stat membru al Uniunii Europene, într - un stat membru, pot deține și administra cantități mici de produse medicinale veterinare, care să nu depășească
cerințele
zilnice ,
altele
decât
produsele
medicinale
veterinare imunologice ce nu sunt autorizate pentru utilizare în România sau statul membru în care sunt furnizate aceste servicii (denumit în continuare ăstat membru gazdă"), cu condiția îndeplinirii următoarelor cerințe:
a)
autorizația de comercializare, în conformitate cu prevederile art .
5, art. 7 și art .
8 ,
a fost emisă de autoritatea competentă din României, ca țară în care este stabilit medicul veterinar, sau de autoritățile competente ale statelor membre după ce România devine stat membru al Uniunii Europene;
b)
produsele medicinale veterinare sunt transportate de medicul veterinar în ambalajul original al fabricantului;
c)
produsele medicinale veterinare destinate administrării la animale de interes economic au aceeași compoziție calitativă și cantitativă în ceea ce privește substanțele active ca și produsele medicinale veterinare autorizate în conformitate cu prevederile art. 5, art. 7 și art. 8, în statul membru gazdă;
ANEXA
la norma sanitară veterinară
CERINȚE ȘI PROTOCOL ANALITIC, TESTE DE SIGURANȚĂ, PRECLINICE ȘI CLINICE PENTRU PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE
PREVEDERI GENERALE
1.
Caracteristicile și documentele care însoțesc cererea de autorizare pentru comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 și 13 alin.(1), ale prezentei norme sanitare veterinare trebuie prezentate în conformitate cu prevederile prezentei anexe și ținând cont de ghidul cuprins în "Avizul către solicitanții de autorizații de comercializare pentru produsele medicinale veterinare în statele membre ale Comunității Europene", publicat de Comisia Europeană în
11 Regulile care guvernează produsele medicinale în Comunitatea Europeană", volumul V: "Produse Medicinale Veterinare 11
.
2.
La constituirea dosarului pentru cererea de autorizație de comercializare, solicitanții trebuie să țină cont de liniile directoare existente în Comunitatea Europeană privind calitatea, siguranța și eficacitatea produselor medicinale veterinare, publicate de Comisia Europeană în "Regulile care guvernează produsele medicinale în Comunitatea Europeană".
3.
Toate informațiile relevante pentru evaluarea produsului medicinal în cauză trebuie incluse în cerere, fie că sunt sau nu favorabile produsului. În special, trebuie furnizate toate detaliile relevante despre orice test sau experiment incomplet sau abandonat
referitor
la
produsul
medicinal
veterinar.
În
plus,
după
autorizarea comercializării, orice informație care nu a fost furnizată în cererea inițială, necesară pentru evaluarea raportului beneficiu/risc, trebuie trimisă imediat autorității veterinare competente.
4.
Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să se asigure că toate experimentele pe animale sunt efectuate în conformitate cu prevederile legislației naționale privind protecția animalelor utilizate în scopuri experimentale sau alte scopuri științifice.
5.
Prevederile titlului I al prezentei anexe se aplică produselor medicinale veterinare, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice.
6.
Prevederile titlului
li
al prezentei anexe se aplică produselor medicinale veterinare imunologice.
Titlul I
Cerințe pentru produsele medicinale veterinare, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice
Partea 1
Cuprinsul dosarului
A.
DATE ADMINISTRATIVE
1.
Produsul medicinal veterinar care face obiectul cererii trebuie identificat după denumire și după denumirea substanței/substanțelor active, împreună cu concentrația și forma farmaceutică, metoda și calea de administrare și descrierea formei finale de prezentare a produsului pentru vânzare.
2.
Numele și adresa solicitantului trebuie furnizate împreună cu numele și adresa producătorilor și locațiile implicate în diferite stadii de fabricație (incluzând producătorul produsului finit și producătorul/producătorii substanței/substanțelor active) și, atunci când este necesar, numele și adresa importatorului.
3.
Solicitantul trebuie să indice numărul și titlurile volumelor documentației trimise în sprijinul cererii și să indice, dacă este cazul, ce probe sunt furnizate.
4.
La datele administrative trebuie să existe anexat un document care să indice că producătorul este autorizat să fabrice produsele medicinale veterinare în cauză, conform prevederilor art. 49 din norma, împreună cu o listă a țărilor în care a fost acordată autorizația, copii ale tuturor rezumatelor caracteristicilor produsului, autorizate de statele membre ale Uniunii Europene, în conformitate cu prevederile art.18 și o listă a țărilor în care a fost trimisă o cerere pentru autorizare.
B.
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1.
Solicitantul trebuie să propună un rezumat al caracteristicilor produsului, în conformitate cu prevederile art.18.
2.
În plus, solicitantul trebuie să furnizeze una sau mai multe mostre sau eșantioane ale formei de prezentare a produsului medicinal veterinar spre vânzare, împreună cu prospectul, atunci când este solicitat.
C.
RAPOARTELE EXPERT! LOR
1.
în conformitate cu prevederile art.19 alin.(2) și alin.(3), trebuie furnizate rapoarte ale
experților
privind
documentația
analitică,
documentația
farmacotoxicologică, documentația referitoare la reziduuri și documentația clinică.
2.
Fiecare raport al expertului trebuie să conțină o evaluare critică a diferitelor teste și/sau experimente ce au fost efectuate în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare și să prezinte toate datele relevante pentru evaluare. Expertul trebuie să își exprime opinia dacă au fost furnizate suficiente garanții în ceea ce privește calitatea, siguranța și eficacitatea produsului în cauză, nefiind suficient doar un sumar faptic.
3.
Toate datele importante trebuie rezumate într-o anexă la raportul expertului, sub
formă de grafic sau tabel, ori de câte ori este posibil. Raportul expertului și rezumatele trebuie să conțină referințe precise cu privire la informațiile conținute în documentația principală.
4.
Fiecare raport al expertului trebuie să fie întocmit de către o persoană calificată și cu experiență corespunzătoare. Acesta trebuie semnat și datat de către expert, iar atașat la acest raport trebuie să existe informații sumare despre pregătirea universitară, instruirea
și experiența expertului. Trebuie declarate relațiile profesionale ale expertului cu solicitantul.
Partea 2
Teste analitice (fizico-chimice, biologice sau microbiologice) ale produselor medicinale veterinare, altele decât produsele
medicinale veterinare imunologice
1.
Toate procedurile de testare trebuie să fie în conformitate cu stadiul progresului științific la momentul respectiv și să fie validate; trebuie să se prezinte rezultatele studiilor de validare.
2.
Toate procedurile de testare trebuie descrise în detaliu, astfel încât să fie reproductibile prin teste de control efectuate la cererea autorității veterinare centrale. Orice aparat sau echipament special ce poate fi utilizat trebuie descris în detaliu, însoțit, eventual, de o diagramă .
Formula reactivilor de laborator trebuie să fie însoțită, dacă este necesar, de metoda de preparare. În cazul procedurilor de testare incluse în Farmacopeea Europeană sau Farmacopeea Română, această descriere poate fi înlocuită de o referință detaliată la farmacopeea în cauză.
3.
Testarea calitativă și cantitativă a constituenților:
A.
DATE
CALITATIVE ȘI CANTITATIVE ALE CONSTITUENȚILOR
Datele și documentele care trebuie să însoțească cererile de autorizație pentru comercializare, conform prevederilor art.12 alin.(3) lit.c), trebuie prezentate în conformitate cu următoarele cerințe:
1.
Date calitative
"Datele calitative" ale tuturor constituenților produsului medicinal reprezintă desemnarea sau descrierea:
a)
substanței/substanțelor active
b)
constituentul/constituenții excipienților, indiferent de natura lor sau de cantitatea utilizată, incluzând coloranții, conservanții, adjuvanții, stabilizatorii, agenți de creștere a vâscozității, emulsifianții, aromele și substanțele aromatice, etc.
c)
constituenții învelișului exterior al produsului medicinal - capsule, capsule gelatinoase, etc., destinați a fi ingerați sau cu alt mod de administrare la animale.
Aceste date trebuie să fie însoțite cu orice fel de date relevante cu privire la flacon și, după caz, la modul de închidere a sa, împreună cu detalii ale dispozitivelor cu care produsul medicinal urmează să fie utilizat sau administrat și care trebuie livrate odată cu produsul medicinal.
2.
Terminologie uzuală
"Terminologia uzuală", reprezintă, fără a se aduce atingere celorlalte prevederi ale art.12 alin,(3) lit.c), terminologia care trebuie utilizată la descrierea constituenților produselor medicinale:
a)
în ceea ce privește substanțele menționate în Farmacopeea Europeană sau în lipsa acesteia, în Farmacopeea Română, titlul principal al monografiei în cauză, cu referire la farmacopeea menționată;
b)
în ceea ce privește alte substanțe, denumirea internațională nebrevetată recomandată de Organizația Mondială a Sănătății (OMS), ce poate fi însoțită de o altă denumire nebrevetată sau, în lipsa acestora, denumirea științifică exactă. Substanțele care nu au o altă denumire internațională nebrevetată sau o denumire științifică exactă, trebuie
descrise printr-o declarație privind modul și sursa din care au fost preparate și însoțită, după caz, de orice alte detalii relevante;
c)
în ceea ce privește coloranții, desemnarea lor prin codul "E" atribuit acestora de legislația comunitară specifică transpusă în legislația națională.
3.
Date cantitative
•
3.1.
Pentru a oferi "datele cantitative" ale tuturor substanțelor active ale produselor medicinale, este necesar să se specifice masa sau numărul de unități de activitate biologică a fiecărei substanțe active, fie pe unitate de dozare, fie pe unitate de masă sau de volum, în funcție de forma farmaceutică în cauză. Unitățile de activitate biologică trebuie utilizate pentru substanțele care nu pot fi definite chimic. Atunci când o Unitate Internațională de activitate biologică a fost definită de Organizația Mondială a Sănătății, aceasta trebuie să fie cea utilizată. Atunci când Unitatea Internațională nu a fost definită, unitățile de activitate biologică trebuie exprimate astfel încât să furnizeze informații clare cu privire la activitatea substanțelor. Atunci când este posibil, activitatea biologică se indică pe unități de masă sau de volum. Aceste informații trebuie suplimentate pentru diferite forme farmaceutice, după cum urmează:
a)
în ceea ce privește preparatele injectabile: cu masa sau cu unitățile de activitate biologică a fiecărei substanțe active din flacon, ținând cont de vorumul utilizabil de produs, în urma reconstituirii produsului, după caz;
b)
în ceea ce privește produsele medicinale ce trebuie administrate sub formă de picături: masa sau unitățile de activitate biologică a fiecărei substanțe active conținute în numărul de picături corespunzător la 1 ml sau la 1 g de preparat;
c)
în ceea ce privește siropurile, emulsiile, preparatele sub formă de granule sau alte forme farmaceutice care trebuie administrate în cantități măsurate: masa sau unitățile de activitate biologică a fiecă-rei substanțe active pe cantitate măsurată.
3.2.
Substanțele active prezente sub formă de compuși sau derivați trebuie să fie descrise, din punct de vedere cantitativ, prin masa lor totală și dacă este necesar, prin
masa entitătii sau entîtătilor active ale moleculei.
3.3.
'
Pentru prod '
usele medicinale care conțin o substanță activă care face pentru
prima dată obiectul unei cereri de autorizare de comercializare în România, exprimarea cantitativă a unei substanțe active care este o sare sau un hidrat trebuie să fie specificată în mod sistematic în termeni de masă a entității sau a entităților active din moleculă. Toate produsele medicinale autorizate ulterior în România trebuie să aibă compoziția lor cantitativă exprimată în același mod pentru aceeași substanță activă.
4.
Perfectionarea produselor farmaceutice
În ceea e privește alegerea compoziției, a constituenților și a flaconului, precum și rolul excipienților din produsul finit trebuie prezentată o explicație. Această explicație trebuie susținută de date științifice cu privire la perfecționarea produselor farmaceutice, fiind necesară stabilirea supradozei și justificarea acesteia.
B.
DESCRIEREA METODEI DE FABRICAȚIE
Descrierea metodei de fabricație care însoțește cererea de autorizație de comercializare, în conformitate cu prevederile art.12 alin.(3) litd), trebuie efectuată astfel încât să se ofere un tabel sinoptic adecvat al naturii operațiunilor realizate. În acest scop, acesta trebuie să includă cel puțin:
a)
menționarea diferitelor etape de fabricație, astfel încât să se poată evalua dacă procesele
utilizate
la
producerea
formei
farmaceutice
pot
produce
o schimbare nefavorabilă a constituenților;
b)
în cazul unui proces de fabricație continuu, detalii complete cu privire la precauțiile luate pentru a se asigura omogenitatea produsului finit;
c)
formula efectivă de fabricație, cu datele cantitative ale tuturor substanțelor utilizate, cantitățile excipienților fiind prezentate, totuși, în termeni aproximativi, în măsura în care forma farmaceutică necesită acest lucru. Trebuie făcută o mențiune referitoare la orice substanță care se poate pierde în cursul fabricației. Orice supradoză trebuie indicată și justificată;
•
d)
o specificare a etapelor de fabricație pentru care se efectuează prelevarea de probe pentru testele de control pe flux, atunci când alte date din documentele care susțin cererea indică astfel de teste ca fiind necesare pentru controlul calității produsului finit;
e)
studii experimentale care validează procesul de fabricație, atunci când este utilizată o metodă de fabricație ne-standardizată sau când aceasta este critică pentru produs;
f)
pentru produsele sterile, detalii ale proceselor de sterilizare și/sau ale procedurilor aseptice utilizate.
C.
CONTROLUL MATERIILOR PRIME
1.
În sensul definițiilor prezentate în această secțiune, "materii prime" reprezintă toți constituenții produsului medicinal și, după caz, ai flaconului acestuia, conform lit.A, Partea 2, din prezenta anexă la norma sanitară veterinară.
În cazul unei:
a)
substanțe active care nu este descrisă în Farmacopeea Europeană sau în Farmacopeea Română
b)
substanțe active descrise în Farmacopeea Europeană sau în Farmacopeea Română, atunci când aceasta este preparată printr-o metodă care poate produce impurități ce nu sunt menționate în monografia din farmacopee și pentru care monografia este inadecvată pentru a controla- în mod corespunzător calitatea acesteia, care este fabricată de o altă persoană decât solicitantul, acesta din urmă poate stabili ca descrierea detaliată a metodei de fabricație, a controlului calității în timpul fabricației și a validării procesului, să fie trimisă direct autorității veterinare centrale de către producătorul substanței active. în acest caz, producătorul trebuie, totuși, să furnizeze solicitantului toate datele care îi pot fi necesare
acestuia
din urmă
pentru
a-și
asuma
responsabilitatea pentru produsul medicinal.
Producătorul
trebuie
să
confirme
în
scris
solicitantului că
va
asigura omogenitatea fiecărui lot și că nu va modifica procesul de fabricație sau specificațiile fără să îl informeze.
Documentele și particularitățile care susțin cererea pentru o astfel de modificare trebuie să fie furnizate autorității veterinare centrale. Datele și documentele care însoțesc cererea de autorizație de comercializare în conformitate cu prevederile art.12 alin.(3) lit.
i)
și art. 13 alin.(1), trebuie să includă rezultatele testelor, inclusiv analizele lotului, în special pentru substanțele active, cu privire la controlul calității tuturor constituenților utilizați. Acestea trebuie prezentate în conformitate cu următoarele prevederi:
1.1.
Materii prime specificate în farmacopee
a)
Monografiile din Farmacopeea Europeană trebuie să fie aplicabile tuturor substanțelor care sunt prevăzute în aceasta.
b)
în ceea ce privește alte substanțe, autoritatea veterinară centrală a României poate solicita respectarea propriei farmacopei naționale cu privire la produsele fabricate pe teritoriul României.
c)
Constituenții care îndeplinesc cerințele din Farmacopeea Europeană sau din Farmacopeea Română trebuie considerați ca respectând prevederile art. 12 alin. (3) lit. i). În acest caz, descrierea metodelor analitice poate fi înlocuită cu o referire detaliată la farmacopeea în cauză.
d)
Totuși, atunci când o materie primă din Farmacopeea Europeană sau din Farmacopeea Română a fost preparată printr-o metodă ce poate produce impurități necontrolate în monografia din farmacopee, aceste impurități, precum și limitele lor maxime de toleranță trebuie să fie declarate și trebuie să fie descrisă o procedură de testare corespunzătoare .
•
e)
În toate cazurile, coloranții trebuie să satisfacă cerințele legislației naționale și comunitare specifice cu privire la coloranții ce pot fi adăugați produselor medicinale, transpusă în legislația națională.
f)
Testele de rutină realizate pentru fiecare lot de materii prime trebuie să fie cele specificate în cererea de autorizare
a
comercializării. Dacă sunt utilizate alte teste decât cele menționate în farmacopee, trebuie să fie furnizată dovada că materiile prime îndeplinesc cerințele de calitate din farmacopeea respectivă.
g)
În cazurile în care o specificație conținută într-o monografie din Farmacopeea Europeană sau din Farmacopeea Română ar putea fi insuficientă pentru a se asigura calitatea substanței, autoritatea veterinară centrală poate solicita deținătorului autorizației de comercializare specificații adecvate suplimentare.
h)
Autoritatea veterinară centrală trebuie să informeze autoritățile responsabile pentru farmacopeea în cauză. Deținătorul autorizației de comercializare trebuie să prezinte autorităților responsabile detalii ale deficiențelor pretinse și specificațiile suplimentare aplicate.
i)
în
cazurile în care o materie primă nu este descrisă nici în Farmacopeea Europeană, nici în Farmacopeea Română, poate fi acceptată conformitatea cu monografia
din farmacopeea unei țări terțe. În astfel de cazuri, solicitantul trebuie să trimită o copie a monografiei însoțită, unde este necesar, de validarea procedurilor de testare cuprinse în monografie și atunci când este cazul, de o traducere a acesteia.
1.2.
Materii prime care nu sunt specificate
in
farmacopee
Constituenții care nu sunt specificați în nici o farmacopee trebuie să fie descriși sub forma unei monografii, sub următoarele titluri:
a)
numele substanței, îndeplinind cerințele prevăzute la pct. 2, lit. A, Partea 2, trebuie suplimentat cu denumiri sinonime comerciale sau științifice;
b)
definiția substanței, stabilită într-o formă similară celei utilizate în Farmacopeea Europeană, trebuie să fie însoțită de orice notă explicativă necesară, în special cu privire la structura moleculară, atunci când este cazul. Aceasta trebuie să fie însoțită de o descriere adecvată a metodei de sinteză. Atunci când substanțele pot fi descrise numai prin metoda de fabricație a acestora, descrierea trebuie să fie suficient de amănunțită pentru a caracteriza o substanță care este constantă atât în privința compoziției cât și a efectelor sale;
c)
metodele de identificare pot fi descrise sub formă de tehnici complete, așa cum sunt utilizate pentru producerea substanței și sub formă de teste care trebuie să fie efectuate ca activitate de rutină;
d)
testele de puritate trebuie să fie descrise în relație cu suma totală a impurităților previzibile, în special cele ce pot avea un efect nociv, și dacă este necesar, cele care, având în vedere combinația de substanțe la care se referă cererea, pot afecta stabilitatea produsului medicinal sau pot distorsiona rezultatele testelor analitice;
e)
cu privire la substanțele complexe de origine vegetală sau animală, trebuie făcută o distincție între cazul în care efectele farmacologice multiple fac necesar controlul chimic, fizic sau biologic al componentelor principale, și cazul substanțelor conținând una sau mai multe grupe de principii cu activitate similară, pentru care poate fi acceptată o metodă generală de testare;
f)
atunci când sunt utilizate materii de origine animală, trebuie să fie descrise măsurile luate pentru a se asigura absența agenților potențial patogeni;
g)
trebuie prezentate orice precauții speciale care pot fi necesare pe durata depozitării materiilor prime și dacă este necesar, perioada maximă de depozitare înainte de repetarea testării.
,
1.3.
Caracteristici fizico-chimice care pot afecta biodisponibilitatea
Următoarele elemente de informare privind substanțele active, indiferent dacă sunt menționate sau nu în farmacopei, trebuie prezentate ca parte a descrierii generale a substanțelor active, dacă biodisponibilitatea produsului medicinal depinde de acestea:
a)
forma cristalină și coeficienții de solubilitate,
b)
dimensiunea particulelor după pulverizare, atunci când este cazul,
c)
starea de solvatare,
d)
coeficient de separare ulei/apă.
Prevederile de la lit. a) - c) nu se aplică substanțelor utilizate exclusiv în soluție.
2.
Atunci când materiile sursă cum ar
fi
microorganisme, țesuturi de origine animală sau vegetală, celule sau fluide (inclusiv sângele) de origine umană sau animală sau structuri celulare biotehnologice sunt utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare, originea și trasabilitatea acestora trebuie descrise și documentate. Descrierea materiei prime trebuie să includă strategia de fabricație, procedurile de purificare/inactivare cu validarea acestora și toate procedurile de control pe flux de fabricație, destinate asigurării calității, siguranței și omogenității fiecărui lot de produs finit.
2.1.
Atunci când sunt utilizate bănci de celule, trebuie să se indice că particularitățile celulelor rămân neschimbate la nivelul utilizat pentru producție și dincolo de acesta .
2.2.
Materialele de însămânțare, băncile de celule, rezervele de ser și alte materii
de origine biologică și ori de câte ori este posibil, materiile sursă de la care ele sunt derivate, trebuie testate pentru prezența agenților externi. Dacă prezența agenților externi potențial patogeni este inevitabilă, materialul se utilizează numai atunci când o prelucrare ulterioară asigură eliminarea și/sau inactivarea acestora, iar aceasta trebuie să fie validată.
D.
MĂSURI
SPECIFICE
PRIVIND
PREVENIREA
TRANSMITERII ENCEFALOPATIILOR SPONGIFORME ANIMALE
Solicitantul trebuie să demonstreze că produsul medicinal veterinar este fabricat în conformitate cu "Nota de orientare privind minimalizarea riscului transmiterii agenților encefalopatiei spongiforme animale prin intermediul produselor medicinale veterinare" și actualizările acesteia, publicată de Comisia Europeană în Volumul 7 al publicației "Regulile ce guvernează produsele medicinale în Comunitatea Europeană".
E.
TESTELE DE CONTROL EFECTUATE ÎN ETAPELE INTERMEDIARE ALE PROCESULUI DE FABRICAȚIE
1.
Datele și documentele ce însoțesc cererea pentru autorizația de comercializare, în conformitate cu prevederile art .
12 alin .
(3) lit. i) și j) și art.13 alin . (1), trebuie să includă date referitoare la testele de control al produsului ce pot fi efectuate într-o etapă intermediară
a procesului
de fabricație, cu scopul de a se ·
asigura omogenitatea caracteristicilor tehnice și a procesului de producție.
2.
Aceste teste sunt esențiale pentru verificarea conformității produsului medicinal cu formula atunci când, în mod excepțional, un solicitant propune o metodă analitică de
testare a produsului finit care nu include determinarea tuturor substanțelor active (sau a tuturor excipienților componenți supuși acelorași cerințe ca și substanțele active).
3.
Aceleași cerințe se aplică atunci când controlul calității produsului finit depinde de testele de control pe flux, în special dacă substanța este definită în primul rând prin metoda de fabricație a acesteia.
-
F.
TESTE PENTRU PRODUSUL FINIT
1.
Pentru controlul produsului finit, un lot al acestuia cuprinde toate unitățile unei forme farmaceutice care sunt fabricate din aceeași cantitate inițială de material și care au trecut prin aceleași serii de operații de fabricație și/sau sterilizare sau, în cazul unui proces de fabricație continuu, toate unitățile fabricate într-o perioadă de timp dată.
2.
În cererea pentru autorizația de comercializare trebuie să se specifice acele teste care sunt efectuate în mod obișnuit pentru fiecare lot al produsului finit. Trebuie declarată frecvența testelor care nu se efectuează în mod obișnuit. Trebuie indicate limitele de eliberare permise,
3.
Datele și documentele care însoțesc cererea de autorizație de comercializare, în conformitate cu art. 12 alin. (3) lit. i) și j) și de asemenea cu art.13 alin. (1), trebuie să includă date referitoare la testele de control pentru produsul finit, la eliberarea acestuia. Acestea trebuie prezentate în conformitate cu următoarele cerințe:
-
prevederile monografiilor generale din Farmacopeea Europeană, sau în lipsa acesteia, din Farmacopeea Română, sunt aplicabile tuturor produselor definite în acestea.
-
dacă sunt utilizate alte proceduri și limite de testare decât cele menționate în monografiile
generale
din
Farmacopeea
Europeană,
sau
în
lipsa
acesteia,
din Farmacopeea Română, trebuie prezentate dovezi că produsul finit îndeplinește cerințele de calitate din farmacopeea respectivă pentru forma farmaceutică în cauză, dacă este testat în conformitate cu acele monografii.
F.I
Caracteristici generale ale produsului finit
Anumite teste pentru caracteristicile generale ale unui produs trebuie să fie incluse întotdeauna printre testele pentru produsul finit. Ori de câte ori este cazul, aceste teste trebuie să se raporteze la controlul masei medii și la abaterile maxime, la testele mecanice, fizice sau microbiologice, la caracteristicile organoleptice și caracteristici fizice, precum: densitate, pH, indice de refracție, etc. Pentru fiecare din aceste caracteristici, trebuie specificate de către solicitant standardele și limitele de toleranță, pentru fiecare caz .
în parte. Condițiile de testare, atunci când este cazul, echipamentul/aparatura utilizată și standardele, trebuie să fie descrise cu detalii precise, ori de câte ori acestea nu sunt precizate în Farmacopeea Europeană sau în Farmacopeea Română. Același lucru trebuie să se aplice în cazurile în care nu sunt aplicabile metodele descrise în astfel de farmacopei. În plus, formele farmaceutice solide ce trebuie administrate pe cale orală, trebui.e supuse studiilor în vitro cu privire la rata de eliberare și dizolvare a substanței sau substanțelor active. Aceste teste trebuie, de asemenea, efectuate atunci se folosesc alte moduri de administrare, dacă autoritatea veterinară competentă consideră că acest lucru este necesar.
F.11
Identificarea și determinarea substanței (substanțelor) active
1.
Identificarea și determinarea substanței (substanțelor) active trebuie să se efectueze fie pe o probă reprezentativă din lotul de producție, sau pe un număr de unități de dozare analizate individual.
2.
Cu excepția cazului în care există o justificare adecvată, abaterea maximă acceptabilă pentru conținutul în substanță activă al produsului finit nu trebuie să depășească+/- 5% în momentul fabricației.
3.
Pe baza testelor de stabilitate, producătorul trebu i e să propună și să just i fice limitele maxime de toleranță acceptabile pentru conținutul în substanță activă al produsului finit, până la sfârșitul perioadei de valabilitate propuse.
4.
în unele cazuri excepționale de amestecuri complexe speciale, atunci când determinarea substanțelor active care sunt în număr mare sau sunt prezente în cantități foarte reduse, ar necesita o investigare complexă, dificil de realizat pentru fiecare lot de producție ,
determinarea uneia sau mai multor substanțe active în produsul finit poate fi omisă, cu condiția expresă ca astfel de determinări să fie efectuate în etapele intermediare ale procesului de producție .
Această derogare nu poate fi extinsă pentru caracterizarea substanțelor în cauză .
Această tehnică simplificată trebuie să fie suplimentată de o metodă de
evaluare
cantitativă,
permițând
autorității
veterinare
competente
să
evalueze conformitatea produsului medicinal cu specificațiile acestuia, verificată după ce acesta a fost comercializat.
5.
Testarea biologică in vivo sau in vitro trebuie să fie obligatorie atunci când metodele fizico-chimice nu pot asigura o informare corespunzătoare asupra calității produsului. O asemenea determinare trebuie să includă, ori de câte ori este posibil, materiale de referință și analize statistice care permit calcularea limitelor de siguranță. Atunci când aceste teste nu pot
fi
efectuate pentru produsul finit, acestea pot fi realizate într-o etapă intermediară, cât mai târziu posibil în procesul de fabricație.
6.
În cazul în care datele prezentate la lit. B specifică faptul că o supradoză semnificativă a unei substanțe active este utilizată la fabricarea unui produs medicinal, descrierea testelor de control pentru produsul finit trebuie să includă, atunci când este cazul, proprietățile chimice și, dacă este necesar, investigarea toxico-farmacologică a modificărilor pe care această substanță le-a suferit și eventual caracterizarea și/sau analiza produșilor de degradare.
-
F .III Identificarea și determinarea excipienților componenți
în măsura în care este necesar, excipienții trebuie să fie supuși cel puțin testelor de identificare. Procedura de testare propusă pentru identificarea coloranților trebuie să permită verificarea utilizării acestora în conformitate cu prevederile legislației naționale în vigoare. Testarea limitei superioare și inferioare este obligatorie pentru agenții de conservare, precum și testarea limitei superioare pentru orice alt excipient component care poate să afecteze
funcțiile fiziologice .
Testarea limitei superioare și inferioare este obligatorie pentru excipientul care poate afecta biodisponibilitatea unei substanțe active, în afara cazului în care biodisponibilitatea este garantată prin alte teste corespunzătoare .
F.IV
Teste de siguranță
În afara testelor toxico-farmacologice prezentate împreună cu cererea pentru autorizația de comercializare, caracteristicile testelor de siguranță, cum ar fi: sterilitatea, endotoxinele bacteriene, pirogenitatea și toleranța locală la animale, trebuie incluse în caracteristicile analitice, ori de câte ori astfel de teste trebuie efectuate ca o activitate de rutină, în scopul verificării calității produsului.
G.
TESTE DE STABILITATE
1.
Datele
și
documentele
care
însoțesc
cererea
pentru
autorizația
de comercializare, în conformitate cu prevederile art.12 alin.(3) lit. f) și i) trebuie prezentate în conformitate cu următoarele cerințe:
a)
Trebuie prezentată o descriere a investigațiilor prin care au fost determinate perioada de valabilitate, condițiile de depozitare recomandate și specificațiile pentru sfârșitul perioadei de valabilitate propuse de către solicitant.
b)
În cazul premixurilor pentru furaje medicamentate, trebuie furnizate, dacă este necesar, informații referitoare la perioada de valabilitate a furajelor medicamentate fabricate din aceste premixuri, în conformitate cu instrucțiunile de utilizare recomandate.
c)
Atunci când înainte de administrare, un produs finit trebuie reconstituit, trebuie solicitate detalii referitoare la perioada de valabilitate propusă pentru produsul reconstituit, însotite de date de stabilitate relevante.
•
d)
În cazul recipientelor ce conțin mai multe doze, trebuie prezentate date de stabilitate pentru a justifica perioada de valabilitate după prima deschidere a recipientului.
e)
Atunci când un produs finit este susceptibil de a induce produse de degradare, solicitantul trebuie să le declare și să indice metodele de caracterizare și procedurile de testare pentru aceste produse.
f)
Concluziile trebuie să cuprindă rezultatele analizelor care justifică perioada de valabilitate propusă, în condițiile de depozitare recomandate și specificațiile produsului finit la sfârșitul perioadei de valabilitate a acestuia, în aceleași condiții recomandate de depozitare.
g)
Trebuie să fie indicat nivelul maxim acceptabil al produșilor de degradare la sfârșitul perioadei de valabilitate .
h)
Trebuie prezentat un studiu al interacțiunii dintre produs și flacon, ori de câte ori este considerat posibil riscul unei astfel de interacțiuni, în special în cazul preparatelor injectabile sau aerosolilor pentru uz intern.
Partea 3
Testarea siguranței și reziduurilor
Detaliile și documentele care trebuie să însoțească cererea pentru autorizarea de comercializare, în conformitate cu prevederile art.12 alin.(3) lit. j) și art.13 alin. (1), trebuie să fie prezentate în conformitate cu următoarele:
- autoritatea veterinară centrală a României trebuie să se asigure că testele sunt efectuate în conformitate cu prevederile referitoare la buna practică de laborator, stabilite de legislația nationala specifică referitoare la aplicarea principiilor bunei practici de laborator și la verificarea aplicării acestora pentru testele cu privire la substanțele chimice
·
și de legislația privind inspecția și verificarea bunei practici de laborator (GLP).
A.
TESTAREA SIGURANȚEI
Capitolul I
Efectuarea testelor
1.
Prevederi generale
1.1.
Documentația privind siguranța trebuie să indice:
a)
toxicitatea potențială a produsului medicinal și orice efecte periculoase sau nedorite care pot apărea în condițiile propuse de utilizare la animale. Acestea trebuie să fie evaluate în relație cu gravitatea stării patologice în cauză;
b)
efectele potențiale dăunătoare pentru om ale reziduurilor produsului medicinal veterinar sau ale substanței din alimente obținute de la animale tratate și efectele nedorite pe care aceste reziduuri le pot crea în prelucrarea industrială a alimentelor;
c)
riscurile potențiale ce pot rezulta, de exemplu, din expunerea oamenilor la produsul medicinal veterinar, în timpul administrării acestuia la animale;
d)
riscurile potențiale pentru mediu ce rezultă din utilizarea produsului medicinal veterinar.
1.2.
Toate rezultatele trebuie să fie sigure și general valabile. Oricând se consideră corespunzător
trebuie utilizate
proceduri matematice
și statistice pentru desemnarea metodelor experimentale și pentru evaluarea rezultatelor. Clinicienilor trebuie să li se prezinte suplimentar, informații despre potențialul terapeutic al produsului și despre riscurile legate de utilizarea acestuia.
1.3.
În unele cazuri poate fi necesar să se testeze metaboliții compusului parental, atunci când aceștia reprezintă reziduurile celui în cauză.
1.4.
Un excipient utilizat pentru prima dată în domeniul farmaceutic trebuie să fie tratat ca o substanță activă.
2.
Farmacologie
2.1.
Studiile farmacologice sunt de o importanță fundamentală în clarificarea mecanismelor prin care produsu! medicinal produce efectele terapeutice și prin urmare, studiile farmacologice realizate pe specii de animale experimentale și țintă trebuie incluse în Partea a IV-a a prezentei anexe.
2.2.
Totuși, studiile farmacologice pot, de asemenea, să ajute la înțelegerea fenomenelor toxicologice. În plus, dacă un produs medicinal produce efecte farmacologice în absența unui răspuns toxic, sau la doze mai scăzute decât cele necesare pentru provocarea toxicității, aceste efecte farmacologice trebuie luate în considerare pe parcursul evaluării siguranței produsului medicinal veterinar.
2.3.
Prin urmare, documentația privind siguranța trebuie să fie precedată întotdeauna de detalii ale investigațiilor farmacologice efectuate pe animalele de laborator și de toate informațiile relevante observate pe parcursul studiilor clinice la animalele țintă .
3.
Toxicologie
3.1.
Toxicitatea dozei unice
3.1.1.
Studiile privind toxicitatea dozei unice pot
fi
utilizate pentru a se prevede:
a)
efectele posibile ale supradozării acute la speciile țintă,
b)
efectele posibile ale administrării accidentale la oameni,
c)
dozele care pot fi utilizate în mod util în studiile privind doza repetată.
3.1.2.
Studiile privind toxicitatea dozei unice trebuie să indice efectele toxice acute ale substanței și timpul care precede debutul și remiterea acestora.
3.1.3.
Aceste studii trebuie efectuate, în mod normal, pe cel puțin două specii de mamifere. Una dintre speciile de mamifere poate fi înlocuită, dacă este cazul, cu o specie de animale pentru care este destinat produsul medicinal veterinar. În mod normal trebuie studiate cel puțin două căi diferite de administrare. Una dintre acestea poate
fi
aceeași sau similară cu cea propusă pentru speciile țintă. Dacă este anticipată o expunere substanțială a utilizatorului la produsul medicinal veterinar, de exemplu prin inhalare sau contact dermic, aceste căi trebuie studiate.
3.1.4.
în
scopul reducerii numărului animalelor implicate și a suferinței acestora,
trebuie perfectate continuu noi protocoale pentru testarea toxicității dozei unice. Studiile efectuate în conformitate cu aceste proceduri noi trebuie acceptate în momentul în care sunt validate în mod corespunzător, precum și studiile efectuate în conformitate cu prevederile ghidurilor stabilite, recunoscute pe plan internațional.
3.2.
Toxicitatea dozei repetate
3.2.1.
Testele de toxicitate a dozei repetate sunt destinate să pună în evidență orice schimbări fiziologice și/sau patologice induse de administrarea repetată a substanței
active sau a combinațiilor de substanțe active examinate, precum și pentru a stabili modul în care aceste modificări sunt legate de doza respectivă.
3.2.2.
în cazul substanțelor sau produselor medicinale destinate numai utilizării la animalele care nu sunt de interes economic, este suficient în mod normal, un studiu privind toxicitatea dozei repetate pentru una ' din speciile de animale experimentale .
Acest studiu poate fi înlocuît cu un studiu efectuat pe animalul țintă. Frecvența și calea de administrare, precum și durata studiului trebuie alese ținând cont de condițiile de utilizare clinică propuse .
Investigatorul trebuie să motiveze extinderea, durata încercărilor și dozele alese.
.
3.2.3.
în cazul substanțelor sau produselor medicinale destinate utilizării la animalele producătoare de alimente, studiul trebuie să fie efectuat pe cel puțin două specii, din care una trebuie să fie ne-rozătoare. Investigatorul trebuie să motiveze alegerea speciilor, având în vedere cunoștințele disponibile despre metabolismul produsului la animale și la om. Substanța test trebuie administrată pe cale orală. Durata testului trebuie să fie de cel puțin 90 zile. Investigatorul trebuie să declare în mod clar și să motiveze alegerea metodei, frecventa administrării și durata experimentelor.
3.2.4.
În mod normal, doza maximă trebuie selectată astfel încât să producă efecte de la dăunătoare până la nesemnificative. Doza cea mai scăzută nu trebuie să producă nici un semn de toxicitate
.
3.2,5.Evaluarea
efectelor
toxice
trebuie
să
se
bazeze
pe
observarea comportamentului, creșterii,
testelor hematologice
și fiziologice,
în special
a celor referitoare la organele excretoare, și de asemenea, pe rapoartele de necropsie și datele histologice de însoțire. Alegerea domeniului și gamei fiecărui grup de teste depinde de speciile de anif!)ale utilizate și de nivelul cunoștințelor științifice la acea dată.
3.2.6.
ln cazul combinațiilor noi de substanțe cunoscute și care au fost investigate în conformitate cu prevederire prezentei norme sanitare veterinare, testele dozei repetate pot fi, cu excepția cazului în care testele de toxicitate au demonstrat efecte toxice de potențare sau efecte toxice noi, modificate corespunzător de către investigator, care trebuie să indice motivele unor astfel de modificări.
3.3.
Toleranța pentru speciile țintă
Trebuie prevăzute detalii cu privire la orice semne de intoleranță ce au fost observate pe parcursul studiilor efectuate pe speciile țintă, în conformitate cu cerințele Părții a IV-a, cap. I, lit. B. Trebuie identificate studiile în cauză, dozele la care a apărut intoleranța, speciile și rasele în cauză. De asemenea, trebuie să fie prevăzute detalii ale oricăror modificări fiziologice neașteptate.
3.4.
Toxicitatea reproductivă, inclusiv teratogenitatea
3.4.1.
Studierea efectelor asupra reproducției.
3.4.1.1.
Scopul acestui studiu este identificarea posibilei deteriorări a funcției de reproducție la masculi sau femele, sau a efectelor dăunătoare pentru descendenți ce rezultă ca urmare a administrării produselor medicinale sau substanțelor aflate în curs de investigare.
3.4.1.2.
În cazul substanțelor sau al produselor medicinale destinate utilizării la animalele producătoare de hrană, studiul efectelor asupra reproducției trebuie efectuat în cursul a două generații, pentru cel puțin o specie, de obicei pe rozătoare. Substanța sau produsul în curs de investigare trebuie administrate masculilor și femelelor la o dată corespunzătoare înainte de împerechere .
Administrarea trebuie să continue până la înțărcarea generației F2. Trebuie utilizate cel puțin trei nivele de doze. Doza maximă trebuie selectată astfel încât să producă efecte de la dăunătoare la nesemnificative. Cel mai scăzut nivel al dozei nu trebuie să producă nici un semn de toxicitate.
3.4.1.3.
Evaluarea efectelor asupra reproducției trebuie să se bazeze pe fertilitate, gestație și comportament matern; alăptarea, creșterea și dezvoltarea descendentului F1 de la concepție la maturitate; dezvoltarea descendentului F2 până la înțărcare.
3.4.2.
Studiul efectelor embriotoxice/fetotoxice, inclusiv teratogenitatea
3.4.2.1.
în cazul substanțelor sau produselor medicinale destinate utilizării la animalele
producătoare
de
hrană,
trebuie
efectuate
studii
ale
efectelor embriotoxice/fetotoxice, inclusiv teratogenitatea. Aceste studii trebuie efectuate pe cel puțin două specii de mamifere, de obicei rozătoare și iepuri. Detaliile testului (numărul de animale, dozele, data administrării și criteriile pentru evaluarea rezultatelor) depind de nivelul cunoștințelor științifice la data depunerii cererii și nivelul semnificației statistice pe care trebuie să le atingă rezultatele. Studiul efectuat pentru rozătoare poate fi combinat cu studiul efectelor asupra funcției de reproducție.
3.4.2.2.
În cazul substanțelor sau produselor medicinale care nu sunt destinate utilizării la animalele producătoare de hrană, studiul efectelor embriotoxice/fetotoxice, incluzând teratogenitatea, trebuie solicitat pentru cel puțin o specie, care poate fi specia țintă, dacă produsul este destinat utilizării la animale care pot fi utilizate în scopuri de reproducție.
3.5.
Mutagenitatea
3.5.1.
Testele de mutagenitate sunt destinate evaluării potențialului substanțelor de a produce schimbări transmisibile prin materialul genetic al celulelor.
3.5.2.
Orice substanță nouă destinată utilizării în produsele medicinale veterinare trebuie să fie evaluată în privința proprietăților mutagene.
3.6.
Carcinogenitatea
Studiile privind carcinogenitatea pe termen lung la animale trebuie solicitate, de obicei, pentru substanțe la care este expus omul și care:
a)
prezintă o analogie chimică cu carcinogenii cunoscuți,
b)
pe durata testării mutagenității au indus rezultate indicând posibilitatea efectelor carcinogene,
c)
au determinat semne suspecte pe parcursul testării toxicității.
3.7.
Excepții
Atunci când un produs medicinal este destinat utilizării topice, trebuie investigată absorbția sistemică pentru specia țintă. Dacă se dovedește că absorbția sistemică este neglijabilă, testele de toxicitate pentru doza repetată, testele pentru toxicitatea reproducției .
și testele de carcinogenitate pot fi excluse, în afara cazului în care:
a)
în condițiile de utilizare stabilite, este probabilă ingestia orală a produsului medicinal de către animal sau,
b)
produsul medicinal poate pătrunde în alimentele obținute de la animale tratate (preparatele intramamare).
4.
Alte cerințe
4.1.
lmunotoxicitatea
4.1.1.
Atunci când efectele observate pe parcursul studiilor dozei repetate la animale, includ modificări specifice în greutatea și/sau histologia organelor limfoide, precum și modificări în celularitatea țesuturilor limfoide, a măduvei osoase sau a leucocitelor periferice, investigatorul trebuie să ia în considerare necesitatea unor studii suplimentare privind efectele produsului asupra sistemului imunitar.
La proiectarea unor astfel de studii și evaluarea rezultatelor acestora, trebuie luat în considerare nivelul cunoștințelor științifice la data depunerii cererii.
4.2.
Proprietățile microbiologice ale reziduurilor
4.2.1.
Efecte potențiale asupra florei intestinale la om. Riscul microbiologic prezentat de reziduurile compușilor antimicrobieni pentru flora intestinală la om trebuie să fie investigat în conformitate cu nivelul cunoștințelor științifice la data depunerii cererii.
4.2.2.
Efecte potențiale asupra microorganismelor utilizate pentru prelucrarea industrială a hranei. În anumite cazuri, poate fi necesară efectuarea de teste pentru a se determina dacă reziduurile provoacă dificultăți care să afecteze procesele tehnologice din prelucrarea industrială a alimentelor.
4.3.
Observații la om
Trebuie prezentate informații care să specifice dacă constituenții produsului medicinal veterinar sunt folosiți ca produse medicinale în terapia umană. Dacă se întâmplă acest lucru, trebuie întocmit un raport cu privire la toate efectele observate la om (inclusiv reacții adverse) și la cauza acestora, în măsura în care acestea pot fi importante pentru evaluarea produsului medicinal veterinar și când este cazul, în lumina rezultatelor testelor din documentele bibliografice. Atunci când constituenții produselor medicinale veterinare sunt ei înșiși neutilizați sau nu mai sunt utilizați ca produse medicinale în terapia umană, trebuie să fie declarate motivele.
5.
Ecotoxicitatea
5.1.
Scopul studierii ecotoxicității produsului medicinal veterinar este evaluarea efectelor potențiale dăunătoare pe care utilizarea produsului le poate provoca mediului și identificarea oricăror măsuri de precauție ce pot fi necesare pentru a reduce astfel de riscuri.
5.2.
O evaluare a ecotoxicității trebuie să fie obligatorie pentru orice cerere de
autorizare de comercializare a unui produs medicinal veterinar ,
altele decât cererile depuse în conformitate cu prevederile art.12 alin. (3) lit.
j)
și art. 13 alin. (1).
5.3.
Această evaluare trebuie efectuată în două faze:
în prima fază, investigatorul trebuie să evalueze extinderea potențială a expunerii la mediu a produsului, a substanțelor sale active sau a metaboliților relevanți, ținând cont de:
a)
speciile țintă și modul de utilizare propus (de exemplu: medicație efectuată în masă sau pentru animale individuale).
b)
metoda de administrare, în special măsura probabilă în care produsul va intra direct în sistemele mediului.
c)
excreția posibilă de către animalele tratate a produsului, a substanțelor sale active sau a metaboliților relevanți în mediu și persistența în astfel de excreții.
d)
eliminarea produsului neutilizat sau a deșeurilor acestuia.
5.4.
În faza a doua, ținând cont de gradul de expunere a produsului la mediu și de informațiile disponibile referitoare la proprietățile fizico-chimice, farmacologice și/sau toxicologice ale compusului care a fost obținut pe parcursul efectuării celorlalte teste și experimente solicitate de prezenta normă sanitară veterinară, investigatorul trebuie să decidă dacă este necesară o investigare specifică ulterioară a efectelor produsului asupra ecosistemelor specifice.
5.5.
Dacă este necesar, poate fi solicitată o investigare ulterioară a:
a)
destinației și comportamentului în sol,
b)
destinației și comportamentului în apă și aer,
c)
efectelor asupra organismelor acvatice,
d)
efectelor asupra altor organisme, în afara organismelor țintă.
Aceste investigări ulterioare trebuie să fie efectuate în conformitate cu protocoalele de testare stabilite de legislația natională specifică referitoare la clasificarea,
ambalarea și etichetarea substanțelor periculoase sau, atunci când un domeniu nu este acoperit în întregime de aceste protocoale, în conformitate cu alte protocoale recunoscute pe plan internațional
cu privire
la produsul
medicinal
veterinar
și/sau
substanța (substanțele) activă(e) a/ale acestora și/sau metaboliții de excreție, după caz. Numărul și tipurile de teste, precum și criteriile de evaluare ale acestora, depinde de nivelul cunoștințelor științifice la data depunerii cererii.
Capitolul li
Prezentarea datelor și documentelor
utile;
Dosarul testelor de siguranță trebuie să includă următoarele:
a)
o introducere care definește subiectul, însoțită de orice referințe bibliografice
b)
identificarea detaliată a substanței în studiu, incluzând:
1.
denumirea internațional nebrevetată (INN);
2.
numele Uniunii Internaționale de Chimie Pură și Aplicată (IUPAC);
3.
numărul acord t de Chemical Abstract Service (CAS);
4.
clasificarea terapeutică și farmacologică;
5.
sinonime și abrevieri;
6.
formula structurală;
7.
formula moleculară;
8.
greutatea moleculară;
9.
gradul de impuritate;
10.
compoziția calitativă și cantitativă a impurităților;
11.
descrierea proprietăților fizice;
12.
punctul de topire;
13.
punctul de fierbere;
14.
presiunea de vapori;
15.
solubilitatea în apă și solvenți organici, exprimată în g/1 cu indicarea
temperaturii;
16.
densitatea;
17.
spectrele de rotație, refracție, etc.
c)
un protocol experimental detaliat care precizează motivele oricărei omisiuni a anumitor teste indicate anterior, o descriere a metodelor, aparaturii și materialelor utilizate, detalii cu privire la specie, rasă sau tip de animale, atunci când au putut fi obținute, numărul lor și condițiile în care acestea au fost adăpostite și furajate, declarând printre altele dacă acestea au fost libere de agenți patogeni specifici (SPF);
d)
toate rezultatele obținute, favorabile sau nefavorabile. Datele originale trebuie descrise cu detalii pentru a permite evaluarea critică a rezultatelor, independent de interpretarea acestora de către autor. În scopul explicației, rezultatele pot fi însoțite de ilustrații;
e)
o analiză statistică a rezultatelor, atunci când aceasta este solicitată de
programul de testare și variația datelor;
f)
o discuție obiectivă asupra rezultatelor obținute, care să conducă la concluzii referitoare la siguranța substanței, la limita sa de siguranță pentru animalul testat și animalul țintă și la efectele secundare posibile, la domeniilor sale de aplicare, la nivelurile dozei active ale acesteia și la orice incompatibilități posibile;
g}
o descriere detaliată și o discuție amănunțită a rezultatelor studiului referitor la siguranța reziduurilor în alimente și relevanța acestuia pentru evaluarea riscurilor potențiale prezentate de reziduuri pentru om. Această discuție trebuie să fie urmată de propuneri pentru a se asigura că este eliminat orice pericol pentru om, prin aplicarea criteriilor de evaluare recunoscute pe plan internațional (de exemplu: nici un nivel de efect observat la animale, propuneri pentru o alegere a factorului de siguranță și pentru un consum zilnic acceptabil (ADI));
h)
o discuție amănunțită referitoare la orice riscuri pentru persoanele care prepară sau administrează produsul medicinal la animale, urmată de propuneri pentru măsuri adecvate de reducere a unor astfel de riscuri ;
i)
o prezentare amănunțită
a
riscurilor pe care le poate prezenta pentru mediu utilizarea produsului medicinal veterinar în condițiile practice propuse, urmată de propuneri adecvate de reducere a unor astfel de riscur i ;
j)
toate informațiile necesare pentru a aduce la cunoștința clinicianului utilitatea produsului propus. Prezentarea trebuie să fie suplimentată cu sugestii referitoare la efectele secundare și tratamentul în cazul apariției reacțiilor toxice acute la animalele la care trebuie administrat produsul;
k)
un raport final al expertului, care trebuie să furnizeze o analiză critică detaliată a informațiilor în conformitate cu prevederile Cap.
li
al prezentei norme sanitare veterinare, împreună cu un rezumat detaliat al tuturor rezultatelor testelor de siguranță relevante și însoțit de referințe bibliografice exacte.
B.
TESTAREA REZIDUURILOR
CAPITOLUL
I
Efectuarea testelor
1.
Prevederi generale
1.1.
în sensul prezentei norme sanitare veterinare,
11 reziduuri" înseamnă toate substanțele active sau metaboliți ai acestora care rămân în carne sau în alte produse alimentare provenite de la animalul la care a fost administrat produsul medic i nal în cauză.
1.2.
Scopul studierii reziduurilor este de a determina în ce condiții și în ce măsură reziduurile persistă în alimentele provenite de la animalele tratate și pentru a stabili perioadele de așteptare care trebuie să fie respectate în scopul înlăturării oricărui risc pentru sănătatea publică și/sau a deficiențelor în prelucrarea industrială a acestor alimente .
1.3.
Evaluarea riscului datorat reziduurilor necesită stabilirea prezenței reziduurilor la animalele tratate în condițiile recomandate de utilizare și investigarea efectelor acestor reziduuri .
1.4.
în cazul produselor medicinale veterinare destinate utilizării la animalele producătoare de alimente ,
documentația referitoare la reziduuri trebuie să indice:
a)
în ce măsură și cât timp persistă reziduurile produsului medicinal veterinar sau metaboliții acestuia în țesuturile animalului tratat sau în alimentele obținute de la acesta;
b)
faptul că, în scopul de a se preveni orice risc pentru sănătatea consumatorului de alimente provenite de la animalele tratate sau dificultățile care pot apare la prelucrarea industrială a alimentelor, este posibil să se stabilească perioade
de
așteptare realiste, care pot fi respectate în condiții practice de creștere;
c)
faptul că sunt disponibile metode analitice practice, adecvate pentru utilizarea de rutină, pentru a verifica conformitatea cu p rioada de așteptare .
2.
Metabolismul și cinetica reziduurilor
2.1.
Farmacocinetică (absorbție, distribuție, biotransformare, excreție)
2.1.1.
Scopul studiilor farmacocinetice pentru reziduurile produselor medicinale veterinare este de a evalua absorbția, distribuția, biotransformarea și excreția produsului la specia țintă.
2.1.2.
Produsul final sau o formulare care este bioechivalentă, trebuie să fie administrat la specia țintă în doza maximă recomandată.
2.1.3.
Având în vedere metoda de administrare, gradul de absorbție a produsului medicinal trebuie să fie descris în întregime. Dacă se demonstrează că absorbția sistemică a produselor pentru aplicare topică este neglijabilă, nu trebuie să fie solicitate și alte studii ale reziduurilor.
2.1.4.
Trebuie să fie descrisă distribuția produsului medicinal la specia țintă. Trebuie să fie luată în considerare posibilitatea legării de proteinele din plasmă, trecerea în lapte sau ouă și acumularea compușilor lipofili.
2.1.5.
Trebuie să fie descrise căile de excreție ale produsului de către animalul țintă .
Trebuie să fie identificați și caracterizați principalii metaboliți.
2.2.
Depleția reziduurilor
2.2.1.
Scopul acestor studii care măsoară viteza de depleție a reziduurilor la animalul țintă după ultima administrare a produsului medicinal, este de a permite stabilirea perioadelor de așteptare.
2.2.2.
La diferite intervale de timp după ce animalul supus testării a primit doza finală de produs medicinal, trebuie să fie determinate prin metode fizice, chimice sau biologice adecvate cantitățile de reziduuri prezente. Trebuie să fie specificate procedurile tehnice, siguranța și sensibilitatea metodelor utilizate.
3.
Metoda analitică de rutină pentru detectarea reziduurilor
3.1.
Trebuie să fie propuse proceduri analitice care pot fi efectuate pe parcursul unei examinări de rutină și care au un nivel de sensibilitate care să permită depistarea cu certitudine a încălcării limitelor reziduale permise, în conformitate cu prevederile legislației
nat . ionale.
.
3.2.
Metoda analitică propusă trebuie să fie descrisă în detaliu. Aceasta trebuie să fie validată și suficient de exigentă pentru utilizarea în condiții normale de monitorizare de rutină a reziduurilor.
3.3.
Trebuie să fie descrise următoarele caracteristici ale metodei de analiză:
a)
specificitate,
b)
acuratețe, inclusiv sensibilitate,
c)
precizie,
d)
limită de detecție,
e)
limită de cantitate,
f)
caracter practic și aplicabilitate în condiții normale de laborator,
g)
susceptibilitate la interterență.
CAPITOLUL
li
Prezentarea datelor și documentelor
utile;
Dosarul testelor pentru reziduuri trebuie să cuprindă următoarele:
a)
o introducere care definește subiectul, însoțită de orice referințe bibliografice
b)
o identificare detaliată a produsului medicinal, inclusiv:
1.
compoziția;
2.
puritatea;
3.
identificarea lotului;
4.
relația cu produsul final;
5.
activitatea specifică și puritatea radioactivă a substanțelor marcate radioactiv;
6.
poziția atomilor marcați în moleculă;
c)
un protocol experimental detaliat ce prezintă motivele oricărei omiteri
a
anumitor teste menționate anterior,
o
descriere a metodelor, a aparaturii și a materialelor utilizate, detalii referitoare la specia, rasa sau tipul de animale, atunci când acestea au putut fi obținute, numărul lor și condițiile în care acestea au fost adăpostite și furajate;
d)
toate rezultatele obținute, favorabile sau nefavorabile. Datele originale trebuie să fie descrise cu detalii suficiente pentru a permite ca rezultatele să fie evaluate critic, independent de interpretarea acestora de către autor. Rezultatele pot fi însoțite de ilustrații;
e)
o analiză statistică a rezultatelor, atunci când acest lucru este cerut de programul de testare, precum și variația datelor;
f)
o discuție obiectivă asupra rezultatelor obținute, urmată de propuneri pentru limitele reziduale maxime ale substanțelor active conținute în produs, specificându-se reziduul marker și țesuturile țintă implicate, precum și propuneri referitoare la perioadele de așteptare necesare pentru a se asigura că în alimentele obținute de la animalele tratate nu sunt prezente reziduuri care ar putea constitui un risc pentru consumatori;
g)
un raport final al expertului, care prezintă o analiză critică detaliată a informațiilor prezentate anterior, în lumina nivelului cunoștințelor științifice în momentul depunerii cererii, împreună cu un rezumat detaliat al rezultatelor testelor pentru reziduuri și referințe bibliografice precise.
PARTEA4
Testare pre-clinică și clinică
Informațiile și documentele care trebuie să însoțească cererile de autorizare de comercializare, în conformitate cu prevederile art.12 alin.(3) lit. j) și art.13 alin.(1) din prezenta normă sanitară veterinară, trebuie să fie prezentate în conformitate cu prevederile acestei părți.
Capitolul I
Cerințe pre-clinice
Studiile pre-clinice sunt solicitate pentru a se stabili activitatea farmacologică și toleranța produsului.
A.
FARMACOLOGIE
A.1
. Farmacodinamică
A.1.1.
Studiul farmacodinamicii trebuie să urmeze două linii distincte de abordare:
A.1.2.
În primul rând, mecanismul de acțiune și efectele farmacologice pe care se bazează cererea recomandată în practică, trebuie să fie descrise în mod adecvat. Rezultatele trebuie să fie exprimate în termeni cantitativi (utilizând, de exemplu, curbe doză-efect, curbe timp-efect, etc.) și ori de câte ori este posibil, în comparație cu o substanță a cărei activitate este bine cunoscută. În cazul în care a fost susținută o
eficacitate mai mare pentru o substanță activă, diferența trebuie să fie demonstrată și dovedită a fi semnificativă din punct de vedere statistic.
A.1.3.
în al doilea rând, investigatorul trebuie să prezinte o evaluare farmacologică generală a A
substanței active, cu referire specială la posibilitatea apariției efectelor secundare. ln general, trebuie să fie investigate funcțiile principale.
A.1.4.
Investigatorul trebuie să identifice efectul căii de administrare, formularea, etc., asupra activității farmacologice a substanței active.
A.1.5.
Cercetările trebuie să fie intensificate atunci când doza recomandată se apropie de cea care poate produce reacții adverse.
A.1.6.
Tehnicile experimentale, în afara cazului în care acestea sunt proceduri standard, trebuie să fie descrise detaliat, astfel încât să se permită a fi reproduse, iar investigatorul trebuie să stabilească valabilitatea acestora. Rezultatele experimentale trebuie să fie prezentate clar și, pentru anumite tipuri de teste, trebuie furnizată semnificatia lor statistică.
A.1.7.
În
afara
cazului
în
care
sunt
prezentate
motive
întemeiate
care demonstrează contrariul, trebuie să fie investigată, de asemenea, orice modificare cantitativă a răspunsurilor ce rezultă din administrarea repetată a substanței.
A.1.8.
Combinațiile medicinale pot fi determinate fie pe baze farmacologice, fie prin indicații clinice. în primul caz, studiile farmacodinamice și/sau farmacocinetice, trebuie să demonstreze acele interacțiuni care ar putea face recomandabilă combinația în sine, pentru utilizare clinică. În cel de al doilea caz, atunci când justificarea științifică a combinației medicinale este cercetată prin intermediul experimentelor clinice, investigatorul trebuie să determine dacă efectele așteptate ale combinației respective pot fi demonstrate la animale și trebuie să fie verificată importanța oricărei reacții adverse. Dacă o combinație include o substanță activă n-ouă, aceasta din urmă trebuie să fi fost studiată anterior în amănunt.
A.2.
Farmacocinetică
Informațiile farmacocinetice de bază referitoare la o substanță activă nouă, sunt utile în contextul clinic. Obiectivele farmacocinetice pot fi împărțite în două domenii principale:
(i)
farmacocinetică descriptivă - care conduce la evaluarea parametrilor de bază, cum sunt: epurarea organismului, volumul (volumele) de distribuție, timpul mediu de remanență, etc.
(ii)
utilizarea acestor parametri pentru a cerceta relațiile dintre regimul de dozare, concentrația în plasmă și țesut și efectele farmacologice, terapeutice sau toxice.
Pentru speciile țintă, studiile farmacocinetice sunt, necesare în scopul utilizării produselor medicinale cu cea mai mare eficacitate
și
siguranță posibile. Astfel de studii sunt utile, în special pentru a ajuta clinicianul la stabilirea regimului de dozare (calea și locul de administrare, doza, intervalul dozării, numărul de administrări, etc.) și de a adopta regimuri de dozare în conformitate cu anumite variabile ale populației (de exemplu: vârstă, boală). Astfel de studii pot fi mai eficiente la unele animale și oferă, în general, mai multe informații decât studiile clasice de titrare a dozei. în cazul unor combinații noi ale substanțelor cunoscute ce au fost investigate în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare, studii farmacocinetice ale combinației determinate nu sunt solicitate dacă se poate justifica faptul că administrarea substanțelor active sub formă de combinație determinată nu le modifică proprietățile farmacocinetice.
A.2.1.
Biodisponibilitate/bioechivalență
Trebuie să fie întreprinse studii corespunzătoare de biodisponibilitate pentru a stabili bioechivalența în următoarele cazuri:
existent; stabilită;
a)
atunci când se compară un produs medicinal reformulat cu un alt produs
b)
atunci când se compară o metodă sau o cale de administrare nouă cu una deja
c)
în toate cazurile la care se referă prevederile art.13 alin. (1) al prezentei norme
sanitare veterinare.
B.
TOLERANȚA LA SPECIILE DE ANIMALE ȚINTĂ
Scopul acestui studiu ce trebuie să fie realizat pentru toate speciile de animale pentru care este destinat produsul medicinal, este de a efectua teste de toleranță locală și generală pentru toate speciile de animale, în scopul de a stabili o dozare tolerată suficient de largă pentru a permite o limită de siguranță adecvată și simptome clinice de intoleranță, utilizând calea/(căile) de administrare recomandate, în măsura în care acest lucru poate fi realizat prin creșterea dozei terapeutice și/sau a duratei tratamentului. Raportul referitor la aceste teste trebuie să conțină cât mai multe detalii posibile despre efectele farmacologice și reacțiile adverse așteptate. Acestea din urmă trebuie să fie evaluate ținând cont de faptul că animalele utilizate pot avea o valoare foarte mare. Produsul medicinal trebuie să fie administrat cel puțin pe calea de administrare recomandată.
C.
REZISTENȚA
Date referitoare la apariția unor organisme rezistente sunt necesare în cazul unor produse medicinale utilizate pentru prevenirea sau tratamentul bolilor infecțioase sau a infestațiilor parazitare la animale.
Capitolul li
Cerințe clinice
1.
Principii generale
1.1.
Scopul testelor clinice este de a demonstra sau confirma efectul unui produs medicinal veterinar după administrarea dozei recomandate, de a specifica indicațiile și contraindicațiile acestuia, în conformitate cu specia, vârsta, rasa sau sexul, instrucțiunile de utilizare ale acestuia, orice reacție adversă care poate apare, siguranța și toleranța sa în conditii normale de utilizare.
'
1.2.
În afară de cazul în care se justifică, testele clinice trebuie să fie efectuate pe
animale de control (teste clinice controlate). Efectul obținut trebuie să fie comparat cu un placebo sau cu absența tratamentului și/sau cu efectul unui produs medicinal autorizat despre care se cunoaște că are valoare terapeutică. Trebuie să fie raportate toate rezultatele obținute, pozitive sau negative.
1.3.
Trebuie să fie specificate metodele utilizate pentru a stabili diagnosticul.
Rezultatele trebuie să fie prezentate prin utilizarea de criterii clinice cantitative sau conventionale. Trebuie să fie utilizate și justificate metode statistice adecvate.
'
1.4.
în cazul unui produs medicinal veterinar destinat inițial utilizării ca promotor de creștere, o atenție deosebită trebuie să fie acordată următoarelor:
a)
randamentului produsului animalier;
b)
calității produsului animalier (calități organoleptice, nutriționale, igienice și tehnologice);
c)
eficienței nutriționale și creșterii animalului;
d)
statusului general de sănătate a animalului;
Datele experimentale trebuie să fie confirmate de date obținute în condiții practice
de teren.
1.5.
Atunci când, în ceea ce privește indicațiile terapeutice specifice, solicitantul poate demonstra faptul că nu poate furniza date suficiente referitoare la efectul terapeutic, deoarece:
•
a)
indicațiile pentru care produsul medicinal în cauză este destinat sunt întâlnite atât de rar, încât nu se poate aștepta din partea solicitantului, să furnizeze dovezi suficiente;
·b)
în condițiile situației prezente a cunoștințelor științifice, nu pot fi furnizate informații suficiente;
1.6.
Autorizația de comercializare poate fi acordată numai în următoarele condiții:
a)
produsul medicinal în cauză urmează să fie livrat numai pe bază de rețetă veterinară și, în anumite situații, poate fi administrat numai sub supraveghere veterinară strictă;
b)
prospectul și orice alte informații trebuie să atragă atenția medicului veterinar practician asupra faptului că, în anumite situații specifice, detallile disponibile referitoare la produsul medicinal în cauză sunt încă incomplete.
2.
Efectuarea testelor
2.1.
Toate testele clinice veterinare trebuie să fie efectuate în conformitate cu un protocol de testare amplu și detaliat care trebuie să fie înregistrat în scris înainte de începerea
testării.
Bunăstarea
animalelor
supuse
testării
trebuie
să
fie
supusă supravegherii veterinare și trebuie să fie luată în considerare în totalitate pe parcursul elaborării oricărui protocol de testare și pe toată durata desfășurării testului.
2.2.
Trebuie să fie solicitate proceduri scrise sistematice prestabilite pentru organizarea, desfășurarea, colectarea datelor, documentarea și verificarea testelor clinice.
2.3.
înainte de începerea oricărui test trebuie să fie obținut și documentat acordul în cunoștință de cauză al proprietarului animalelor care trebuie să fie utilizate pentru testare. Proprietarul animalelor trebuie să fie informat în scris despre consecințele participării la testare, pentru eliminarea ulterioară a animalelor testate sau interzicerea recoltării de alimente ce provin de la animalele tratate. O copie a acestei notificări, contrasemnată
și datată de către proprietarul animalelor, trebuie să fie inclusă în documentatia testului.
2.4.
În afară de cazul în care testul este efectuat "în orb", prevederile art. 64,65,66 ale prezentei norme sanitare
veterinare, privind
etichetarea
produselor medicinale veterinare, se aplică prin analogie etichetării preparatelor destinate utilizării în testele clinice veterinare. În toate cazurile, mențiunea "numai pentru teste clinice veterinare"
trebuie aplicată vizibil și să nu poată fi ștearsă.
CAPITOLUL
III
Date și documente
Dosarul referitor la eficacitate trebuie să conțină o introducere care definește subiectul, însoțită de orice documentație bibliografică utilă, întreaga documentație pre clinică și clinică trebuie să fie suficient de detaliată pentru a permite o apreciere obiectivă. Toate studiile și testele trebuie să fie raportate solicitantului, fie că sunt favorabile sau nefavorabile.
1.
Evidențe ale observațiilor pre-clinice
1.1.
Ori de câte ori este posibil, trebuie să fie prezentate date ale rezultatelor testelor care demonstrează:
a)
acțiuni farmacologice;
b)
mecanisme farmacologice'care stau la baza efectului terapeutic;
c)
principalele procese farmacocinetice;
1.2.
Dacă pe parcursul desfășurării testelor apar rezultate neașteptate, acestea trebuie detaliate.
Suplimentar, în toate studHle pre-clinice trebuie să fie furnizate următoarele:
a)
un rezumat;
b)
un protocol experimental detaliat ce oferă o descriere a metodelor, a aparaturii și materialelor utilizate, detalii cum ar fi specia, vârsta, greutatea, sexul, numărul, rasa sau tipul de animale, identificarea animalelor, doza, calea și programul de administrare;
c)
o analiză statistică a rezultatelor, atunci când este relevantă;
d)
o prezentare obiectivă a rezultatelor obținute, care conduc la concluzii referitoare la siguranța și eficacitatea produsului.
1.3.
Omiterea parțială sau totală a acestor date trebuie explicată.
2.
.
Evidente ale observatiilor clinice
2.1.
Toate '
datele trebui ' e să fie furnizate de către fiecare investigator pe fișe
individuale de înregistrare în cazul unui tratament individual și pe fișe colective de înregistrare, în cazul unui tratament colectiv.
2.2.
Datele prezentate trebuie să cuprindă următoarele:
a)
numele, adresa, funcția și calificările investigatorului responsabil;
b)
locul și data efectuării tratamentului; numele și adresa proprietarului animalelor;
c)
detalii despre protocolul de testare, oferind o descriere a metodelor utilizate, inclusiv metodele de randomizare și de testare oarbă, detalii cum ar fi calea de administrare, programul de administrare, doza, identificarea animalelor de testare, speciile, rasele sau tipurile, vârsta, greutatea, sexul, statusul fiziologic;
d)
metoda de creștere și furajare, declarându-se compoziția furajului, precum și natura și cantitatea tuturor aditivilor conținuți în furaj;
e)
istoricul cazului (cât mai complet posibil), apariția și cursul oricărei boli intervenite pe parcurs;
f)
diagnosticul și metodele utilizate pentru stabilirea acestuia;
g)
simptomele și gravitatea bolii, dacă este posibil în conformitate cu criteriile convenționale;
h)
identificarea precisă a formulării testului clinic utilizat la testare;
i)
dozarea produsului medicinal, metoda, calea și frecvența administrării și precauțiile luate în timpul administrării (durata injectării, etc.), dacă este cazul;
j)
durata tratamentului și perioada de observație ulterioară;
k)
toate detaliile referitoare la produsele medicinale (altele decât cele aflate în studiu) care au fost administrate pe durata perioadei de examinare, fie anterior fie în același timp cu produsul de testare și în acest ultim caz, detalii ale interacțiunilor observate;
I) toate rezultatele testelor clinice (inclusiv rezultatele nefavorabile sau negative), împreună cu o declarație completă a observațiilor clinice și rezultatele testelor obiective de activitate (analize de laborator, teste fiziologice), solicitate pentru a evalua cererea. Trebuie specificate tehnicile utilizate, precum și semnificația oricărei variații a rezultatelor explicate (de exemplu: variația metodei, variația individuală sau efectele medicației). Demonstrarea
efectului farmacodinamic la animale nu trebuie să fie ea însăși suficientă pentru a justifica concluziile referitoare la oricare efect terapeutic;
m)
toate aspectele particulare ale oricăror efecte neintenționate dăunătoare sau nu, precum și ale oricăror măsuri luate în consecință. Dacă este posibil, trebuie să fie investigată relația cauză-efect;
,
n)
efectul asupra performanței animalelor utilizate în testare (exemplu: producția de lapte, producția de ouă și funcția de reproducție);
o)
efectele asupra calității alimentelor obținute de la animalele tratate, în special în cazul produselor medicinale destinate utilizării ca promotori de creștere;
p)
o concluzie asupra fiecărui caz individual sau, în cazul unui tratament colectiv, o concluzie asupra fiecărui caz colectiv.
2.3.
Omiterea unuia sau
a-
mai multor prevederi la care se face referire la punctele
a) - p), trebuie să fie justificată.
2.4.
Deținătorul autorizației de comercializare a produsului trebuie să facă toate demersurile necesare pentru a se asigura faptul că documentele originale care au alcătuit baza datelor furnizate, sunt păstrate pentru o perioadă de cel puțin 5 ani după ce produsul medicinal veterinar nu mai este autorizat.
3
Rezumatul și concluziile observațiilor clinice
3.1.
Pentru fiecare test clinic, observațiile clinice trebuie să fie rezumate într-un tablou sinoptic al testelor și rezultatelor acestora, indlcând în special:
a)
numărul de controale, numărul de animale tratate, fie individual fie colectiv, cu o repartiție în conformitate cu specia, rasa sau categoria de animale, vârsta și sexul;
b)
numărul de animale retrase prematur din testări și motivele unei astfel de retrageri;
c)
în cazul animalelor de control, precizarea dacă acestea:
(i)
nu au primit tratament;
(ii)
au primit un produs placebo;
(iii)
au primit un alt produs medicinal autorizat cu efect cunoscut;
(iv)
au primit substanța activă în curs de investigare într-o formulare diferită sau pe o cale de administrare diferită;
d)
frecvența reacțiilor adverse observate;
e)
observații referitoare la efectul asupra performanței (de ex .
producția de ouă, producția de lapte, funcția de reproducție și calitatea alimentelor);
f)
detalii privind animalele supuse testării care pot prezenta un risc crescut datorită vârstei acestora, modului lor de creștere sau de furajare, sau datorită scopului pentru care acestea sunt destinate, sau privind animalele ale căror condiții fiziologice sau patologice necesită o atenție deosebită;
g)
o evaluare statistică a rezultatelor, atunci când acest lucru este solicitat de programul de testare.
3.2.
în final, investigatorul trebuie să formuleze concluzii generale pe baza datelor
experimentale, exprimându-și
opinia referitoare la caracterul inofensiv al produsului medicinal în condițiile de utilizare propuse, efectul său terapeutic, orice informații utile referitoare la indicații și contraindicații, dozare, durata medie a tratamentului și atunci când este cazul, orice interacțiuni observate cu alte produse medicinale sau aditivi furajeri, precum și orice precauții speciale ce trebuie luate pe durata tratamentului, precum și simptomele clinice de supradozare.
3.3.
În cazul unei combinații medicinale stabilite, investigatorul trebuie să formuleze de asemenea, concluzii referitoare la siguranța și eficacitatea produsului, atunci când este comparat cu administrarea separată a substanțelor active în cauză.
4.
Raportul final al expertului
Raportul final al expertului trebuie să furnizeze o analiză critică detaliată a întregii documentații pre-clinice și clinice, în conformitate cu cunoștințele științifice în momentul depunerii cererii, împreună cu un rezumat detaliat al rezultatelor testărilor și experimentelor efectuate și referințe bibliografice exacte.
Titlul li
Cerințe pentru produsele medicinale veterinare imunologice
Fără a se aduce atingere prevederilor specifice stabilite de legislația comunitară specifică, cu privire la controlul și eradicarea bolilor la animale, pentru produsele medicinale veterinare imunologice se aplică următoarele cerințe:
PARTEAS
Sumarul dosarului
A.
DATE ADMINISTRATIVE
1.
Produsul medicinal veterinar imunologic care face obiectul solicitării, trebuie să fie identificat
după denumirea sa și denumirea
substanțelor
active, împreună
cu concentrația și forma farmaceutică, metoda și calea de administrare, precum și o descriere a formei de prezentare finală·a produsului pentru vânzare.
2.
Trebuie să fie furnizate numele și adresa solicitantului, Împreună cu numele și adresa producătorului și a spațiilor utilizate în diferitele etape de fabricație (inclusiv produsului finit
și
producătorul/producătorii substanței/substanțelor activă(e)) și atunci când este cazul, numele și adresa importatorului. Solicitantul trebuie să identifice numărul și titlurile volumelor documentației care însoțește cererea sa și dacă este cazul, trebuie să indice, de asemenea probele care sunt prezentate.
3.
La datele administrative trebuie să se anexeze copii ale unui document din care să reiasă că producătorul este autorizat să fabrice produse medicinale veterinare imunologice, în conformitate cu prevederile art. 49 din prezenta normă sanitară veterinară (alături de o scurtă descriere a amplasamentului de producție). Suplimentar, trebuie să fie prezentată lista organismelor manipulate În amplasamentul de producție.
4.
Solicitantul trebuie să prezinte o listă a țărilor în care a fost acordată autorizația de fabricație,
copii ale tuturor
sumarelor
caracteristicilor produsului
autorizate
de autoritatea veterinară centrală a României, în conformitate cu prevederile art.18 al prezentei norme sanitare veterinare, și o listă a țărilor În care a fost depusă o solicitare.
B.
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1.
Solicitantul trebuie să propună un sumar al caracteristicilor produsului, în conformitate cu prevederile art. 18 al prezentei norme sanitare veterinare.
2.
Suplimentar, solicitantul trebuie să furnizeze una sau mai multe mostre ale formei de prezentare pentru vânzare a produsului medicinal veterinar imunologic, împreună cu un prospect, atunci când acesta este solicitat.
C.
RAPOARTE ALE EXPERȚILOR
1.
În conformitate cu prevederile art. 19 alin. (2) și (3) din prezenta normă sanitară veterinară,
trebuie
prezentate
rapoartele
experților
cu
privire
la
toate
aspectele documentației.
2.
Fiecare raport al experțilbr trebuie să conțină o evaluare critică a diferitelor testări și/sau experimentări, ce au fost efectuate în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare și să prezinte toate datele relevante pentru evaluare. Expertul trebuie să precizeze dacă, în opinia sa, au fost furnizate garanții suficiente referitoare la calitatea, siguranța și eficacitatea produsului în cauză. Un rezumat faptic nu este suficient.
3.
Toate datele importante trebuie să fie rezumate într-o anexă la raportul expertului și ori de câte ori este posibil, într-o formă grafică sau de tabel. Raportul expertului și rezumatele trebuie să conțină referințe precise privind informațiile conținute de documentația principală.
4.
Fiecare raport al expertului trebuie să fie pregătit de o persoană cu experiență și calificare corespunzătoare. Acesta trebuie să fie semnat și datat de către expert, iar atașat la raport trebuie să existe informații sumare referitoare la studiile ,
pregătirea și experiența profesională a expertului. Trebuie să fie declarată relația profesională dintre expert și solicitant.
Partea 6
Teste analitice (fizico-chimice, biologice sau microbiologice) pentru produsele medicinale veterinare imunologice
1.
Toate procedurile de testare utilizate, trebuie să fie în conformitate cu nivelului progresului științific la data respectivă și trebuie să fie proceduri validate. Trebuie furnizate rezultatele studiilor de validare.
2.
Toate procedurile trebuie să fie descrise cu detalii precise, astfel încât să fie reproductibile prin teste de control efectuate la solicitarea autorității veterfnare centrale. Orice aparatură și echipament special care se pot utiliza, trebuie să fie descrise în detaliu și dacă este posibil însoțite de o diagramă. Dacă este necesar, formulele reactivilor de laborator trebuie să fie însoțite de metoda de fabricație. În cazul procedurilor de testare incluse în Farmacopeea Europeană sau în Farmacopeea Română, această descriere poate fi înlocuită de o referință detaliată la farmacopeea în cauză.
A.
DATE CALITATIVE ȘI CANTITATIVE ALE CONSTITUENȚILOR
Datele și documentele care trebuie să însoțească solicitările de autorizare de comercializare, în conformitate cu prevederile art.12 alin.(3) lit. c) al prezentei norme sanitare veterinare, trebuie să fie prezentate în conformitate cu următoarele cerințe:
1.
Date calitative
1.1.
"Date calitative" ale tuturor constituenților unui produs medicinal veterinar imunologic înseamnă desemnarea sau descrierea următoarelor:
a)
substanței (substanțelor) active,
b)
constituenților adjuvanților,
c)
constituentului (constituenților) excipienților, oricare ar fi natura acestora sau cantitatea utilizată,
incluzându-se
conservanții,
stabilizatorii, agenții de emulsifiere, coloranții, substanțele aromatice, markerii, etc.
d)
constituenților formei farmaceutice administrate la animale.
1.2.
Aceste date trebuie să fie suplimentate de orice date relevante privind recipientul și atunci când este cazul, sistemul de închidere a acestuia, împreună cu detalii referitoare la dispozitivul cu ajutorul căruia produsul medicinal veterinar imunologic va fi utilizat sau administrat și care va fi distribuit împreună cu produsul medicinal respectiv.
2.
Terminologie uzuală
Fără a se aduce atingere prevederilor art.12 alin.(3) lit.c), "terminologie uzuală", termen care va fi utilizat pentru descrierea constituenților produselor medicinale veterinare imunologice, înseamnă:
a)
în ceea ce privește substanțele care apar în Farmacopeea Europeană sau, în lipsa acesteia, în Farmacopeea Română, titlul principal al monografiei în cauză ce trebuie să fie obligatoriu pentru toate substanțele de acest fel, cu referire la farmacopeea în cauză;
b)
în ceea ce privește alte substanțe, denumirea internațională nebrevetată, recomandată de Organizația Mondială a Sănătății și care poate fi însoțită de o altă denumire nebrevetată sau, în lipsa acestora, denumirea științifică exactă. Substanțele care nu au o denumire internațională nebrevetată sau o denumire științifică exactă, trebuie să fie descrise printr-o declarare a originii și a modului de obținere, însoțită, după caz, de orice alte detalii relevante;
c)
în ceea ce privește coloranții, desemnarea prin codul "E" care le este atribuit de legislația comunitară transpusă în legislația națională, referitoare la coloranții ce pot fi adăugați produselor medicinale.
3.
Date cantitative
În scopul prezentării "datelor cantitative" pentru substanțele active ale unui produs medicinal veterinar imunologic, este necesar să se specifice, ori de câte ori este posibil, numărul de organisme, conținutul în proteine specifice, masa, numărul de Unități Internaționale (Ul) sau de unități de activitate biologică, fie pe unitate de doză fie pe unitate de volum, iar în ceea ce privește adjuvanții și constituenții excipienților, masa sau volumul pentru fiecare dintre aceștia, cu luarea în considerare a detaliilor prevăzute la lit. B.
Atunci când a fost definită o Unitate Internațională pentru activitatea biologică, aceasta va
fi
cea utilizată.
4.
Dezvoltarea produselor farmaceutice
Trebuie să fie furnizată o explicație referitoare la compoziție, componente și recipienți, susținută de date științifice cu privire la substanțele farmaceutice de dezvoltare. Trebuie indicată supradoza, împreună cu justificarea acesteia. Trebuie să fie demonstrată eficacitatea oricărui sistem de conservare.
B.
DESCRIEREA METODEI DE FABRICAȚIE A PRODUSULUI FINIT
1.
Descrierea metodei de fabricație ce însoțește cererea pentru autorizație de comercializare, trebuie să fie redactată astfel încât să ofere o descriere adecvată a naturii operațiunilor utilizate.
2.
în acest scop descrierea trebuie să cuprindă cel puțin:
a)
diferitele etape de fabricație (inclusiv proceduri de purificare), astfel încât să poată fi efectuată o evaluare a reproductibilității procedurii de fabricație și a riscurilor efectelor adverse asupra produsului finit, cum ar fi contaminarea microbiologică,
b)
în cazul unui flux de fabricație continuu, detalii complete privind precauțiile luate pentru a se asigura omogenitatea și consistența fiecărui lot de produs finit,
c)
menționarea substanțelor ce nu pot fi recuperate în cursul procesului de fabricație,
d)
detalii referitoare la combinații, cu date cantitative ale tuturor substanțelor
utilizate,
e)
o precizare a etapei procesului de fabricație în care se efectuează prelevarea de probe în vederea testărilor pe parcurșul procesului.
C.
PRODUCȚIA ȘI CONTROLUL MATERIILOR PRIME
1.
în sensul acestui paragraf "materii prime" înseamnă toate componentele utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare imunologice. Mediile de cultură utilizate pentru obținerea substanței active sunt considerate ca fiind o singură materie primă.
2.
În cazul:
a)
unei substanțe active care nu este descrisă de Farmacopeea Europeană sau de Farmacopeea Română, sau
b)
unei substanțe active descrise de Farmacopeea Europeană sau de Farmacopeea Română, atunci când aceasta este preparată după o metodă ce poate lăsa impurități ce nu sunt menționate în monografia din farmacopeea respectivă ori pentru care monografia nu este corespunzătoare pentru controlul adecvat al calității acesteia care este fabricată de o persoană diferită de solicitant, acesta din urmă poate stabili ca descrierea detaliată a metodei de fabricație, controlul calității pe parcursul fabricației și validarea procesului să fie furnizate direct autorității veterinare centrale de către producătorul substanței active. În acest caz, producătorul trebuie să furnizeze, totuși, solicitantului toate datele ce îi pot fi necesare acestuia din urmă pentru a-și asuma responsabilitatea pentru produsul medicinal. Producătorul trebuie să confirme în scris solicitantului că va asigura consistența produsului pentru fiecare lot și nu va modifica procesul de fabri,cație sau specificațiile, fără a informa- solicitantul. Documentele și datele care susțin solicitarea pentru o astfel de modificare, trebuie să fie prezentate autorității veterinare centrale.
3.
Datele și documentele
care însoțesc cererea pentru autorizație
de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. i) și j) și art. 13 alin. (1) ale prezentei norme sanitare veterinare, trebuie să includă rezultatele testărilor referitoare la controlul calității tuturor componentelor utilizate și trebuie să fie prezentate în conformitate cu următoarele prevederi.
4.
Materii prime specificate în farmacopee
4.1.
Monografiile Farmacopeii Europene trebuie să fie aplicabile tuturor substanțelor care apar în aceasta.
4.2.
în privința altor substanțe, autoritatea veterinară centrală a României poate
solicita respectarea propriei Farmacopei Române, cu referire la produsele fabricate pe teritoriul său.
4.3.
Componentele care îndeplinesc cerințele Farmacopeii Europene sau ale
Farmacopeii României, trebuie să fie considerate în conformitate cu prevederile art.12 alin.(3) lit. i) al prezentei norme sanitare veterinare. în acest caz, descrierea metodelor analitice poate fi înlocuită de o referință detaliată la farmacopeea în cauză.
4.4.
Referirea la farmacopeile unor țări terțe poate fi permisă în cazurile în care
substanța nu este descrisă nici în Farmacopeea Europeană nici în Farmacopeea Română. în acest caz trebuie să fie prezentată monografia și însoțită, atunci când este cazul, de o traducere pentru care producătorul este responsabil.
4.5.
în toate cazurile, coloranții trebuie să îndeplinească cerințele legislației comunitare transpuse în legislația națională cu privire la aproximarea legislației României cu a statelor membre referitoare la coloranții ce pot fi adăugați produselor medicinale.
4.6.
Testele de rutină efectuate pentru fiecare lot de materii prime, trebuie să fie declarate prin solicitarea de autorizare de comercializare. Dacă sunt utilizate alte teste
decât cele menționate în farmacopee, trebuie prezentată dovada că materiile prime îndeplinesc cerințele de calitate ale acelei farmacopei.
4.7.
În cazurile în care o specificație sau alte prevederi conținute într-o monografie a Farmacopeii Europene sau a Farmacopeii Române ar putea fi insuficiente pentru a se asigura calitatea substanței, autoritatea veterinară centrală poate solicita mai multe specificații corespunzătoare de la solicitantul pentru autorizație de comercializare .
4.8.
Autoritatea
veterinară centrală
va
informa autoritatea responsabilă cu farmacopeea în discuție. Solicitantul pentru obținerea autorizației de comercîalizare, va prezenta informații cu detalii referitoare la pretinsa insuficiență și datele suplimentare aplicate, autoritătii responsabile cu farmacopeea respectivă.
4.9.
În cazurile în care o materie primă nu este descrisă nici în Farmacopeea Europeană, nici în farmacopeea unui stat membru și nici în Farmacopeea Română, poate fi acceptată conformitate cu monografia din farmacopeea unei țări terțe .
în astfel de cazuri, solicitantul va prezenta o copie a monografiei, însoțită, atunci când este necesar, de validarea procedurilor de testare conținute în monografie și de o traducere a acesteia, atunci când este cazul. Pentru substanțele active, trebuie să fie demonstrată precizarea din monografie de a se controla în mod adecvat calitatea acestora.
5.
Materii prime care nu sunt specificate în farmacopee
5.1.
Materii prime de origine biologică
5.1.1.
Descrierea trebuie să fie prezentată sub forma unei monografii.
5.1.2.
Atunci când este posibil, producția de vaccinuri se va baza pe sistemul de lot matcă și pe bănci de celule stabilite. Pentru producerea de produse medicinale veterinare imunologice ce constau în seruri, trebuie să fie indicate originea, starea generală de sănătate și statusul imunologic al animalelor producătoare. Trebuie să fie utilizate amestecuri de materii prime bine definite.
5.1.3.
Originea materiilor prime trebuie să fie descrisă și documentată. Pentru materiile prime obținute prin inginerie genetică, aceste informații trebuie să includă detalii cum ar fi: descrierea celulelor sau tulpinilor inițiale, construcția vectorului de expresie (nume, origine, funcția replicatului, promotor de creștere și alte elemente de reglare), controlul secvenței de ADN sau ARN inserate efectiv, segmente oligonucleotidice al vectorului plasmidic din celule, plasmidele utilizate pentru translație, gene adăugate sau deletate, proprietăți biologice ale construcției finale și genele exprimate, numărul de copii și stabilitatea genetică.
5.1.4.
Materiile matcă, inclusiv băncile de celule și serul brut pentru producția de antiser, trebuie să fie testate pentru identitate și agenți suplimentari (de poluare).
5.1.5.
Trebuie să fie prezentate informații referitoare la toate substanțele de origine biologică utilizate în fiecare etapă a procedurii de fabricație. Informațiile trebuie să cuprindă:
a)
detalii referitoare la originea materiilor,
b)
detalii referitoare la toate procesele de prelucrare, purificare și inactivare aplicat, cu date despre validarea acestor procese și controalele efectuate în cursul procesului,
c)
detalii referitoare la toate testele pentru contaminare efectuate pentru fiecare lot de substanță.
5.1.6.
Dacă este detectată sau suspectată prezența agenților poluanți, materialul respectiv trebuie să fie îndepărtat sau utilizat în circumstanțe excepționale, numai atunci când prelucrarea ulterioară a produsului asigură eliminarea și/sau inactivarea acestora. Eliminarea și/sau inactivarea unor astfel de agenți poluanți trebuie să fie demonstrată.
5.1.7.
Atunci când se utilizează bănci de celule, trebuie să se demonstreze că însușirile celulare au rămas neschimbate până la cele mai înalt nivel de pasaj utilizat pentru producție.
5.1.8.
Pentru vaccinurile vii atenuate, trebuie prezentată dovada stabilității caracteristicilor de atenuare a tulpinii:
5.1.9.
Atunci când se solicită, trebuie să fie furnizate probe de materii prime biologice sau reactivi utilizați pentru procedurile de testare, pentru a permite autorității veterinare competente să stabilească efectuarea testelor de control.
5.2.
Materii prime care nu au origine biologică
Descrierea trebuie să fie prezentată sub formă de monografie, pentru următoarele
titluri:
a)
denumirea materiei prime care îndeplinește cerințele pct. 2 de la lit. A trebuie să
fie suplimentată de orice sinonim comercial sau științific,
b)
descrierea materiei prime, stabilită într-o formă similară celei utilizate într-un articol descriptiv din Farmacopeea Europeană,
c)
funcția materiei prime,
d)
metodele de identificare,
e)
puritatea trebuie să fie descrisă în legătură cu suma totală a impurităților previzibile, în special cele ce ar putea avea un efect dăunător și dacă este necesar, cele ce, ținând cont de combinația de substanțe ce face obiectul solicitării, pot afecta nefavorabil stabilitatea produsului medicinal sau pot denatura rezultatele analitice. Trebuie să fie prezentată o scurtă descriere a testelor efectuate pentru a se stabili puritatea fiecărui lot de materie primă,
f)
trebuie să fie indicate orice precauții speciale ce pot fi necesare în timpul depozitării materiei prime și dacă este necesar, perioada de depozitare a acesteia .
D.
MĂSURI
SPECIFICE
PRIVIND
PREVENIREA
TRANSMITERII ENCEFALOPATIILOR SPONGIFORME ALE ANIMALELOR
Solicitantul trebuie să demonstreze că produsul medicinal veterinar este fabricat în conformitate cu "Nota de orientare referitoare la minimalizarea riscului de transmitere a encefalopatiei spongiforme a animalelor prin produse medicinale veterinare" și actualizările acesteia, publicată de Comisia Europeană în Volumul 7 al publicației sale "Reguli care guvernează produsele medicinale în Comunitatea Europeană".
E.
TESTE DE CONTROL PE PARCURSUL PRODUCȚIEI
1.
Datele
și documentele
ce
însoțesc
o
solicitare
pentru
autorizația
de comercializare, în conformitate cu prevederile art.12 alin. (3) lit.
i)
și i) și art. 13 alin.(1) ale prezentei norme sanitare veterinare, trebuie să includă date referitoare la testele de control ce sunt efectuate pentru produșii intermediari, în vederea verificării uniformității procesului de producție și a produsului finit.
2.
Pentru vaccinurile inactivate sau detoxificate, inactivarea sau detoxifierea
trebuie să fie testate pe parcursul fiecărei etape de producție, imediat după procesul de inactivare sau detoxifiere.
F.
TESTELE DE CONTROL PENTRU PRODUSUL FINIT
Datele
și
documentele
care
însoțesc
solicitarea
pentru
autorizația
de comercializare în conformitate cu prevederile art.12 alin. (3) lit. i) și j) al prezentei norme sanitare veterinare, trebuie să includă detalii referitoare la testele de control ale produsului
finit. Atunci când există monografii corespunzătoare, dacă sunt utilizate alte proceduri și limite de testare decât cele menționate oe monografiile Farmacopeii Europene sau, în lipsa acesteia, de Farmacopeea Română, trebuie să fie prezentate dovezi conform cărora produsul finit, dacă ar fi testat în conformitate cu acele monografii, ar îndeplini cerințele de calitate ale farmacopeii respective pentru forma farmaceutică în cauză. Trebuie să fie stabilită frecvența testelor care nu sunt efectuate pentru fiecare lot. Trebuie să fie indicate limitele la livrare .
1.
Caracteristici generale ale produsului finit
1.1.
Între testele pentru produsul finit, trebuie să fie incluse anumite teste ale caracteristicilor generale ale unui produs, chiar dacă acestea au fost efectuate în cursul procesului de fabricație.
1.2.
Atunci când este cazul, aceste teste trebuie să se refere la controlul maselor medii și al abaterilor maxime, la testele mecanice, fizice, chimice sau microbiologice, la caracteristicile fizice cum ar fi densitatea, pH-ul, indicele de refracție ,
etc. Pentru fiecare dintre aceste caracteristici și pentru fiecare caz în parte, trebuie să fie stabilite de către solicitant specificații cu limite de precizie corespunzătoare.
2.
Identificarea și determinarea substanței (substanțelor) active
2.1.
Pentru toate testele, descrierea tehnicilor de analiză a produsului finit trebuie să fie stabilită cu detalii suficient de precise, astfel încât să poată fi reproduse prompt.
2.2.
Determinarea activității biologice a substanței (substanțelor) active trebuie să fie efectuată, fie pe o probă reprezentativă din lotul de producție, fie pentru un număr de unități de dozare analizate individual.
2.3.
Atunci când este cazul, trebuie să fie efectuat, de asemenea, un test specific pentru identificare.
2.4.
în anumite cazuri excepționale, în care determinarea substanțelor active ce sunt foarte numeroase sau sunt prezente în cantități foarte mici, ar necesita o investigare complicată pentru fiecare lot de producție, se poate omite determinarea uneia sau a mai multor substanțe active din produsul finit, cu condiția expresă ca aceste determinări să fie efectuate în stadii intermediare ale procesului de producție, cât mai aproape de încheierea acestuia. Această excepție nu poate
fi
extinsă și la caracterizarea substanțelor în cauză. Această tehnică simplificată trebuie să fie suplimentată de o metodă de evaluare cantitativă ce permite autorității veterinare competente să verifice dacă produsul medicinal veterinar imunologic
este în conformitate
cu formula
sa, după
ce acesta a fost comercializat.
3.
Identificarea și determinarea adjuvanților
3.1.
în măsura în care procedurile de testare sunt disponibile, trebuie să fie verificată, pe produsul finit, cantitatea și natura adjuvantului și a componentelor acestuia.
4.
Identificarea și determinarea componentelor excipientului
4.1.
În măsura în care este necesar, excipientul/excipienții trebuie să facă obiectul cel puțin al testelor de identificare.
4.2.
Procedura de testare propusă pentru identificarea coloranților trebuie să permită verificarea faptului că aceste materiale sunt permise în conformitate cu legislația comunitară și legislația națională privind coloranții ce pot fi adăugați în produsele medicinale.
4.3.
În privința agenților de conservare, este obligatorie o limită de testare
inferioară și una superioară. Este obligatorie o limită de testare superioară pentru orice alt component al excipientului ce poate provoca o reacție adversă.
5.
Teste de siguranță
5.1.
Separat de rezultatele testelor prezentate în conformitate cu Partea 7-a prezentei anexe, trebuie să fie prezentate date ale testelor de siguranță. Aceste teste trebuie să fie, de preferință, studii de supradozare efectuate pentru cel puțin una dintre cele mai sensibile specii țintă și utilizând cel puțin calea recomandată de administrare ce prezintă riscul cel mai ridicat.
6.
Testul de sterilitate și puritate
6.1.
Trebuie să fie efectuate teste adecvate pentru a se demonstra absența contaminării cu agenți externi sau cu alte substanțe, în conformitate cu natura produsului medicinal veterinar imunologic, metoda și condițiile de fabricație.
7.
Inactivare
7.1.
Atunci când este cazul, pentru produsul din recipientul final, se efectuează un test pentru a se verifica inactivarea.
8.
Umiditatea reziduală
8.1.
Fiecare lot de produs liofilizat trebuie să fie testat pentru umiditatea reziduală.
9.
Asigurarea omogenității pentru fiecare lot
9.1.
Pentru a se asigura că potența produsului este reproductibilă de la un lot la altul și pentru a se demonstra conformitatea cu specificațiile, trebuie să fie efectuate teste de eficacitate bazate pe metode in vivo și in vitro, pe produsul finit în vrac sau pe fiecare lot de produs finit, cu limite de precizie adecvate, incluzându-se
materii de referință corespunzătoare, ori de câte ori sunt disponibile. în cazuri excepționale, testarea potenței poate fi efectuată într-un stadiu intermediar de producție, cât mai aproape de încheierea acestuia.
G.
TESTE DE STABILITATE
1.
Datele și documentele ce însoțesc cererea de autorizare de comercializare, în conformitate cu prevederile art.12 alin. (3) lit. f) și i) al prezentei norme sanitare veterinare, trebuie să fie prezentate în conformitate cu următoarele cerințe:
2.
Trebuie să fie prezentată
o
descriere a testelor efectuate pentru a justifica
perioada de valabilitate propusă de solicitant. Aceste teste trebuie să fie întotdeauna studii în timp real. Acestea trebuie să fie efectuate pe un număr suficient de loturi, produse în conformitate cu procesul de producție descris și pe produse depozitate în ambalajele finale. Aceste teste includ teste de stabilitate biologică și fizico-chimică.
3.
Concluziile trebuie să conțină rezultatele analizelor, justificându-se perioada de valabilitate propusă în condițiile date de depozitare.
4.
În cazul produselor administrate în furaje, este necesar să se fumizeze, de asemenea, informații asupra perioadei de valabilitate a produsului pentru diferite etape ale amestecului,
atunci când aceasta
se efectuează
în conformitate
cu instrucțiunile recomandate.
5.
Atunci când un produs finit necesită reconstituire înainte de administrare, sunt
solicitate detalii referitoare la perioada de valabilitate propusă pentru produsul reconstituit conform recomandărilor. Trebuie să fie prezentate date pentru susținerea perioadei de valabilitate propuse pentru produsul reconstituit
Partea 7
Testarea siguranței
A.
INTRODUCERE
1.
Testele de siguranță indică riscurile potențiale prezentate de produsul medicinal veterinar imunologic ce pot apare la animale, în condițiile propuse de utilizare. Aceste riscuri trebuie să fie evaluate în legătură cu beneficiile potențiale ale produsului. Atunci când produsele medicinale veterinare imunologice conțin organisme vii, în special cele ce pot fi difuzate de animalele vaccinate, trebuie să fie evaluat riscul potențial la care sunt expuse animalele nevaccinate aparținând aceleiași specii sau oricărei alte specii potențial expusă.
2.
Datele și documentele ce trebuie să însoțească solicitarea de autorizare de comercializare, în conformitate cu prevederile art.12 alin.(3) lit. j) și art. 13 alin.(1) ale prezentei norme sanitare veterinare, trebuie să fie prezentate în conformitate cu cerințele specificate la lit. B.
3.
Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să se asigure că testele de laborator sunt efectuate în conformitate cu principiile bunei practici de laborator, stabilite de legislația comunitară și legislația națională cu privire la aplicarea principiilor de bună practică de laborator și verificarea aplicării lor pentru testele referitoare la substanțele chimice și cu legislația referitoare la inspecția și verificarea bunei practici de laborator.
B.
CERINȚE GENERALE
1.
Testele de siguranță trebuie să fie efectuate pe specii țintă.
2.
Doza ce urmează să fie utilizată trebuie să fie acea cantitate de produs ce urmează a fi recomandată pentru utilizare și ce conține titrul sau potența maximă pentru care este prezentată solicitarea respectivă.
3.
Proba utilizată pentru testarea siguranței trebuie să fie prelevată dintr-un lot sau din loturi fabricate în conformitate cu procesul de fabricație descris la solicitarea de autorizare de comercializare.
C.
TESTE DE LABORATOR
1.
Siguranța administrării unei doze
1.1.
Produsul medicinal veterinar imunologic trebuie să fie administrat în doza recomandată și pe fiecare cale de administrare recomandată la animale din fiecare specie și categorie la care este destinat pentru utilizare, inclusiv la animale ce au vârsta minimă pentru administrare. Animalele trebuie să fie observate și examinate în vederea decelării semnelor reacțiilor sistemice și locale. Atunci când este cazul, aceste studii includ examinări detaliate macroscopice și microscopice post-mortem, la locul injectării. Trebuie să fie înregistrate și alte criterii obiective, ca de exemplu temperatura rectală și măsurători de performanță.
1.2.
Animalele trebuie să fie observate și examinate până când reacțiile nu mai sunt previzibile, dar în toate cazurile perioada de observare și examinare trebuie să fie de cel puțin 14 zile de la administrare.
2.
Siguranța administrării unei supradoze
2.1.
Trebuie să fie administrată o supradoză din produsul medicinal veterinar respectiv pe fiecare cale de utilizare recomandată, la animale din categoria cea mai sensibilă de specii țintă. Animalele trebuie să fie observate și examinate în privința
semnelor reacțiilor sistemice și locale. Trebuie să fie înregistrate și alte criterii obiective, ca de exemplu temperatura rectală și măsurătorile de performanță.
2.2.
Animalele trebuie să fie ținute sub observație și examinate timp de cel puțin 14 zile de la administrare.
3.
Siguranța administrării repetate a unei doze
3.1.
Administrarea repetată a unei doze poate fi solicitată pentru a se evidenția orice efecte adverse induse de o astfel de administrare .
Aceste teste trebuie să fie efectuate pe cele mai sensibile categorii din speciile țintă, utilizând calea recomandată de administrare.
3.2.
Animalele trebuie să fie observate și examinate timp de cel puțin 14 zile de la
ultima administrare, în privința semnelor reacțiilor sistemice și locale. Trebuie să fie înregistrate și alte criterii obiective, ca de exemplu temperatura rectală și măsurătorile performanței.
4.
Examinarea performanței de reproducție
4.1.
Examinarea performanței de reproducție trebuie să fie luată în considerare atunci când datele sugerează că materia primă din care s-a obținut produsul poate constitui un factor potențial de risc. Trebuie să fie investigată performanța de reproducție a masculilor, a femelelor negestante și gestante, la doza recomandată și pentru fiecare dintre căile de administrare recomandate. Suplimentar, trebuie să fie investigate efectele asupra descendenților, precum și cele teratogene și abortigene.
5.
Examinarea funcțiilor imunologice
5.1.
Atunci când produsul medicinal veterinar poate afecta în mod nefavorabil răspunsul imun al animalelor vaccinate sau al descendenților acestora, trebuie să fie efectuate teste corespunzătoare pentru funcțiile imunologice .
6.
Condiții speciale pentru vaccinurile vii
6.1.
Răspândirea tulpinii vaccinale
Răspândirea tulpinii vaccinale de la animalele țintă vaccinate la cele nevaccinate se investighează utilizând calea de administrare recomandată ca cea mai probabilă de a conduce la răspândire. în plus, poate fi necesar să se investigheze răspândirea la alte specii decât speciile țintă ce ar putea fi foarte suscepti6ile la o tulpină de vaccin viu.
6.2.
Răspândirea la animalele vaccinate
Pentru prezența microorganismului, trebuie să fie testate: materiile fecale, urina, laptele, ouăle, secrețiile orale, nazale și alte secreții. În plus, pot fi solicitate studii cu privire la răspândirea tulpinii vaccinale în organism, fiind acordată o atenție deosebită locurilor predilecte pentru replicarea microorganismului. Astfel de studii trebuie întreprinse în cazul vaccinurilor vii pentru zoonoze bine stabilite ,
la animalele utilizate pentru producerea de alimente.
6.3.
Revenirea la virulența inițială a vaccinurilor atenuate
Revenirea la virulență trebuie să fie investigată pe un material provenit de la nivelul de pasaj între tulpina de referință și produsul final ce este cel mai puțin atenuat. Vaccinarea inițială trebuie să fie efectuată utilizând calea de administrare recomandată cea mai probabilă de a conduce la revenirea la virulența inițială. Trebuie să fie efectuate cel puțin cinci pasaje în serie pe animalele din specia țintă. Atunci când acest lucru nu este posibil din punct de vedere tehnic, datorită unei dificultăți a microorganismului de a se replica adecvat, trebuie să fie efectuate cât mai multe pasaje posibile pe speciile țintă. Dacă este necesar, poate fi efectuată propagarea în vitro a microorganismului, între pasajele in vivo. Pasajele trebuie să fie efectuate pe calea de administrare cea mai probabilă de a conduce la revenirea la virulența inițială.
6.4.
Proprietățile biologice ale tulpinii vaccinale
Pentru a se determina cât mai precis posibil proprietățile biologice intrinseci ale tulpinii vaccinale (exemplu: neurotropism), pot fi necesare și alte teste.
6.5.
Recombinarea sau reclasificarea genomică a tulpinilor
Probabilitatea recombinării sau a reclasificării genomice cu tulpini de teren sau cu alte tulpini trebuie examinată.
7.
Studiul reziduurilor
7.1.
în cazul produselor medicinale veterinare imunologice, nu este necesar să se efectueze un studiu al reziduurilor .
Totuși, atunci când se utilizează adjuvanți și/sau conservanți în procesul de fabricație a produselor medicinale veterinare imunologice, trebuie luată în considerare posibilitatea . oricărei remanențe a reziduurilor în alimente. Dacă este necesar, se investighează efectele unor astfel de reziduuri. în plus, în cazul vaccinurilor vii pentru zoonoze, poate fi solicitată determinarea reziduurilor la locul injectării, alături de studiile prevăzute la pct. 6.2 .
7.2.
Trebuie să fie formulată
o propunere de perioadă de așteptare iar corectitudinea acesteia trebuie să fie discutată în relație cu orice studii ale reziduurilor efectuate.
8.
Interacțiuni
8.1.
Trebuie să fie indicată orice interacțiune cunoscută cu alte produse.
D.
STUDII
DE
TEREN
în afară de cazul în care este justificat, rezultatele studiilor de laborator trebuie să fie suplimentate cu date susținătoare provenite din studiile de teren.
E.
ECOTOXICITATE
1.
Scopul studiului referitor la ecotoxicitate, pentru un produs medicinal veterinar imunologic, este de a evalua efectele dăunătoare potențiale pe care utilizarea produsului le poate cauza mediului și de a identifica orice măsuri de precauție ce pot fi necesare pentru a reduce asttel de riscuri.
2.
O evaluare a ecotoxicității trebuie să fie obrigatorie în cazul oricăror solicitări de autorizare de comercializare a unui produs medicinal veterinar imunologic, altele decât cele prezentate în conformitate cu art. 12 alin. (3) lit. j) și art.13 alin . (1) ale prezentei norme sanitare veterinare.
3.
Această evaluare trebuie să fie efectuată în două faze:
3.1.
Prima fază a evaluării trebuie să fie efectuată întotdeauna de investigatorul care evaluează
extinderea
potențială
a expunerii
mediului
la produsul respectiv, substanțele active ale acestuia sau metaboliții relevanți, luând în considerare:
a)
speciile țintă și modul de utilizare propus (de exemplu: tratamentul în masă sau individual),
b)
metoda de administrare, în special gradul probabil de intrare a produsului direct în mediu,
c)
excreția posibilă de către animalele tratate a produsului, a substanțelor sale active sau a metaboliților relevanți în mediu, persistența unor astfel de excreții,
d)
eliminarea produselor neutilizate sau a deșeurilor.
3.2.
Atunci când concluziile primei faze indică o expunere potențială a mediului la acel produs, solicitantul trebuie să treacă la faza a doua și să evalueze ecotoxicitatea potențială a produsului. În acest scop, acesta ia în considerarea gradul și durata expunerii produsului la mediu, precum și informațiile referitoare la proprietățile fizice/chimice, farmacologice și/sau toxicologice ale comp sului, obținute pe parcursul efectuării altor
teste și experimente solicitate de prezenta normă sanitară veterinară. Atunci când este necesar, se efectuează investigații suplimentare privind impactul produsului asupra solului, apei, aerului, sistemului acvatic, altor organisme decât cele țintă.
4.
Aceste investigații suplimentare trebuie să fie efectuate în conformitate cu protocoalele de testare stabilite de legislația comunitară
și națională cu privire la clasificarea, ambalarea și etichetarea substanțelor periculoase, · sau atunci când scopul final nu este vizat în mod corespunzător de aceste protocoale, în conformitate cu alte protocoale recunoscute pe plan internațional cu privire la produsele medicinale veterinare imunologice și/sau substanțele active și/sau metaboliții de excreție, după caz. Numărul și tipurile de teste, precum și criteriile pentru evaluarea
acestora depind de stadiul cunoștințelor științifice la data prezentării solicitării.
Partea 8
Teste de eficacitate
A.PREVEDERI GENERALE
1.
Scopul testelor descrise de această parte este de a demonstra sau confirma
eficacitatea produsului medicinal veterinar imunologic. Toate afirmațiile făcute de către solicitant cu privire la proprietățile, efectele și utilizarea produsului, trebuie să fie susținute în totalitate de rezultatele testelor specifice, conținute de solicitarea de autorizare de comercializare.
2.
Datele și documentele ce trebuie să însoțească cererile de autorizare de comercializare, în conformitate cu prevederile art.12 alin.(3) lit. j) și art.13 alin.(1) ale prezentei norme sanitare
veterinare,
trebuie să fie prezentate
în conformitate
cu prevederile de mai jos.
3.
Toate testele clinice veterinare trebuie să fie efectuate în conformitate cu un protocol de testare detaliat luat pe deplin în considerare ce trebuie să fie înregistrat în scris, înainte de începerea testării. Bunăstarea animalelor supuse testărfi trebuie să fie obiectul unei supravegheri veterinare atente și trebuie să fie luată pe deplin în considerare pe parcursul elaborării oricărui protocol de testare și pe întreaga desfășurarea a testării. Trebuie să fie solicitate proceduri scrise sistematice, prestabilite pentru organizarea, efectuarea, colectarea datelor, documentarea și verificarea testelor clinice.
4.
înainte de începerea oricărui test, trebuie să fie obținută și documentată permisiunea în cunoștință de cauză a proprietarului animalelor ce urmează să fie utilizate pentru testare. În special, proprietarul animalelor trebuie să fie informat în scris în legătură cu consecințele participării la testare, pentru eliminarea ulterioară a animalelor tratate sau recoltarea de produse alimentare de la animalele tratate. O copie a acestei notificări, contrasemnată și datată de către proprietarul de animale, trebuie să fie inclusă în documentatia testării.
5.
•
în afara cazului în care testarea este realizată în absența unui martor, prevederile art. 64,65 și 66 ale prezentei norme sanitare veterinare se aplică prin analogie etichetării preparatelor destinate utllizării la testele clinice veterinare. În toate cazurile, cuv[ntele "numai pentru utilizarea la teste clinice veterinare" trebuie să fie înscrise proeminent și permanent pe etichetă.
Textul este prelucrat automat din sursa indicată; numerotarea și legăturile pot conține erori. Referințele subliniate duc la actele citate, așa cum au fost identificate de noi.