Ghidul din 2 octombrie 2006

1. Introducere

1.1. Context științific

Encefalopatiile spongiforme transmisibile (EST) sunt maladii neurodegenerative cronice caracterizate prin acumularea unei izoforme anormale a unei glicoproteine celulare cunoscute ca PrP (sau proteina prion). Izoforma anormala a Prp (Prp^Sc) se deosebește de Prp normală prin rezistenta sa crescută la tratamentele denaturante prin proteaza sau căldură. Forma anormala Prp^Sc este considerată de către mulți ca fiind agentul infectios răspunzător de transmiterea EST.

EST la animale includ:

- encefalopatia spongiforma bovina (ESB), la bovine;

- scrapie la oi și capre;

- boala casectizanta cronica a cervideelor (cerbi și elani);

- encefalopatia transmisibila a nurcilor de crescatorie;

- encefalopatia spongiforma felina (ESF) la pisicile domestice și la felinele mari ținute în captivitate;

- encefalopatia spongiforma la ungulatele exotice în grădinile zoologice.

La om, encefalopatiile spongiforme includ diferitele forme ale maladiei Creutzfeldt-Jakob (MCJ), Kuru, sindromul Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) și Insomnia Fatala Familială (IFF).

Au fost semnalate cazuri de transmitere iatrogena a encefalopatiilor spongiforme. La oaie, scrapia a fost transmisă accidental, ca urmare a utilizării unui vaccin împotriva virusului Louping I11, preparat dintr-un amestec de creier și splina ovina, tratate cu formaldehida, în care fuseseră încorporate din neatentie materiale provenind de la oi infectate. La om au fost raportate cazuri de transmitere a MCJ care au fost atribuite administrării parenterale a hormonului de creștere și a gonadotropinei, obținute din hipofize provenite de la cadavre umane. Unele cazuri de MCJ au fost atribuite și utilizării instrumentelor contaminate în chirurgia cerebrala și în transplanturile de meninge și de cornee umane.

Cativa factori acționează ca bariere naturale care limitează transmiterea EST între specii. Transmisibilitatea este afectată de specia de origine, de susa și doza de prion, calea de expunere și, la anumite specii, de alela gazda a genei PrP. Barierele între specii pot fi trecute în circumstanțe corespunzătoare.

ESB a fost recunoscută pentru prima data în Marea Britanie în anul 1986. A fost afectat un număr mare de bovine și de turme individuale. Este clar faptul ca ESB este o maladie transmisă prin hrana și ca este asociata unei alimentatii bazate pe carne și făina de oase provenind de la animale afectate de EST. Unele cazuri de ESB au apărut și în alte tari, fie la animale importate din Marea Britanie, fie la animale indigene. Exista dovezi convingatoare ca noua varianta a maladiei Creutzfeldt-Jakob (vMCJ) este cauzată de agentul responsabil de ESB la bovine. De aceea continua să fie justificată o prudenta permanenta în cazul în care materii biologice provenite de la specii afectate în mod natural de aceste maladii, cu deosebire specia bovina, sunt utilizate la fabricarea medicamentelor.

Scrapia este raspandita la nivel mondial și au apărut cazuri în cele mai multe tari europene. Scrapia are cea mai mare incidența în Marea Britanie. Deși oamenii au fost expusi de peste 200 de ani la scrapie aparuta în mod natural la oi, nicio dovada epidemiologica nu permite stabilirea unei legături directe între scrapie și formele umane de encefalopatii spongiforme. Subzistă totuși riscul teoretic și în prezent necuantificabil ca oile sa fi fost hranite cu suplimente alimentare proteice contaminate cu ESB. Dacă o astfel de alimentație cauzează o infectie recidivanta la oi, aceasta poate fi diagnosticata ca scrapie la oi și poate constitui un risc de EST umane. În plus, trebuie admis ca orice agent ESB introdus în populația rumegatoarelor mici prin intermediul unei alimentatii contaminate este susceptibil de a fi reciclat și amplificat.

1.2. Conformitatea cu reglementările

Evaluarea riscului. - Dat fiind ca utilizarea materiilor prime și a materialelor de start derivate din animale este inevitabila pentru fabricarea anumitor medicamente și ca eliminarea completa a riscului la sursa este rareori posibila, măsurile luate pentru a gestiona riscul de transmitere a EST animale pe calea medicamentelor vizează reducerea riscului la minimum mai curând decât eliminarea. În consecința, conformitatea cu reglementările se demonstreaza printr-un rezultat favorabil al evaluării riscului, luându-se în considerare toți factorii pertinenți identificati în prezentul ghid.

Aspecte juridice. - Prezentul ghid a căpătat putere de lege în baza anexei nr. I la

Directiva 2001/83/CE

a Parlamentului European și a Consiliului, modificată prin

Directiva 2003/63/CE

, referitoare la medicamentele de uz uman. Aceasta directiva dispune ca solicitanții autorizației de punere pe piața a medicamentelor de uz uman sa demonstreze ca medicamentele sunt fabricate în conformitate cu versiunea cea mai recenta a prezentului ghid, publicată în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene. Aceasta obligație continua și după acordarea autorizației de punere pe piața.

Prin definiție, principiul materialelor cu risc specificat, definit în Regulamentul (CE) nr. 999/2001 al Parlamentului European și al Consiliului, nu se aplică medicamentelor. Utilizarea substanțelor derivate din tesuturile cu o infectiozitate ridicată trebuie să fie deplin justificată după o evaluare adecvată a raportului risc/beneficiu.

Prezentul ghid trebuie citit în corelatie cu diferite instrumente juridice comunitare, inclusiv cu deciziile Comisiei implementate în mod progresiv după anul 1991. După caz, referințele la aceste decizii sunt prezentate în text. Declarațiile de poziție și notele explicative ale Comitetului pentru Medicamente Brevetate (Committee for Proprietary Medicinal Products = CPMP) *1) și ale Comitetului pentru Medicamente Veterinare (Committee for Veterinary Medicinal Products = CVMP) sunt aplicabile în scopul demonstrării conformitatii cu reglementările, dacă nu se indica altfel în prezentul ghid.

-----------

*1) Între timp, acest comitet a fost înlocuit de Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman (Committee for Human Medicinal Products = CHMP).

O monografie generală intitulata "Produse cu risc de transmitere a agenților encefalopatiei spongiforme animale" figurează în Farmacopeea Europeană (FE). Aceasta monografie face trimitere la un capitol general al FE care este identic cu prezentul ghid. Aceasta monografie constituie baza care permite emiterea de certificate de conformitate, ca o procedură pentru demonstrarea conformitatii cu reglementările privind EST pentru substantele și materialele utilizate în fabricarea medicamentelor de uz uman și veterinar.

Clarificări aduse ghidului. - Cum înțelegerea științifică a EST și, în special, a patogenezei bolii este în curs de dezvoltare, din când în când CHMP și Grupul sau de lucru pentru biotehnologie, în colaborare cu CVMP și Grupul sau de lucru pentru imunologie, pot fi solicitate în viitor sa dezvolte îndrumări suplimentare sub forma unor declarații de poziție sau note explicative în scopul clarificarii prezentului ghid. Aceste îndrumări suplimentare vor fi publicate de Comisie, vor fi postate pe web site-ul Agenției Europene pentru Evaluarea Medicamentelor (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products = EMEA) *) și vor fi luate în considerare în cadrul certificării de către Directoratul European pentru Calitatea Medicamentului (European Directorate for the Quality of Medicines = EDQM).

---------

Directiva 2001/82/CE

(medicamente de uz veterinar) sau în

Directiva 2001/83/CE

, modificată prin

Directiva 2003/63/CE

(medicamente de uz uman). Ghidul revizuit trebuie aplicat prospectiv, adică pentru toate medicamentele care vor fi autorizate sau a căror autorizație de punere pe piața va fi reînnoită după data intrării în vigoare a prezentului ghid revizuit.

2. Domeniu de aplicare a ghidului

Speciile de animale relevante pentru EST. - Bovinele, oile, caprele și animalele care sunt în mod natural susceptibile la infectia cu agenții encefalopatiei spongiforme transmisibile sau susceptibile de a fi infectate pe cale orala, altele decât primatele umane *2) sau neumane, sunt definite ca "specii de animale relevante pentru EST" *3).

-----------

*2) Ghiduri și declarații de poziție au fost publicate de Comitetul pentru Medicamente Brevetate și de Grupul sau de lucru pentru biotehnologie pentru medicamentele derivate din tesuturi umane în privinta MCJ și a vMCJ. Aceste explicații pot fi accesate pe web site-ul http://www.emea.eu.int.

*3) Porcii și păsările, specii animale de un interes deosebit pentru fabricarea medicamentelor, nu sunt sensibile la infectia naturala pe cale orala. De aceea, acestea nu sunt specii relevante în înțelesul prezentului ghid. Tot asa, cainii, iepurii și pestii nu reprezintă nici ei animale relevante pentru EST în sensul prezentului ghid.

Materiale. - Prezentul ghid se referă la materiale provenite de la "speciile animale relevante pentru EST", utilizate la prepararea:

- substanțelor active;

- excipientilor și adjuvantilor;

- materiilor prime și de start, a reactivilor utilizați în procesul de fabricație (de exemplu: albumina serica bovina, enzime, medii de cultura, inclusiv cele pentru prepararea băncilor de celule "de lucru" sau a băncilor noi de celule "master" pentru medicamentele care fac obiectul unei noi autorizații de punere pe piața).

Prezentul ghid se aplică, de asemenea, materialelor care intră în contact direct cu echipamentele utilizate la fabricarea medicamentului sau care intră în contact cu medicamentul și care dispun de un potențial contaminant.

Materialele utilizate la calificarea unităților de producție și a echipamentelor, de exemplu mediile de cultura utilizate în testele de simulare a umplerii pentru validarea procesului de umplere aseptica, sunt considerate conforme cu prezentul ghid, cu condiția ca constituentii sa provină din tesuturi cu infectiozitate nedecelabila (tesuturi de categoria C), pentru care a fost luat în considerare riscul de contaminare incrucisata cu tesuturile potențial infectate (vezi secțiunea 3.3) și care provin din tari din categoria GBR I/II (vezi secțiunea 3.2). Aceste informații trebuie să figureze în dosarul de autorizare de punere pe piața și să fie verificate în timpul inspecțiilor de rutina referitoare la buna practica de fabricație (BPF).

Alte materiale, de exemplu, agenții de curatare, de dedurizare și lubrifianții care vin în contact cu medicamentul în procesul de fabricație, în faza finala sau la ambalarea primara sunt considerate conforme cu prezentul ghid dacă sunt derivate din seu în condițiile descrise la secțiunea a 6-a.

Loturi de samanta, bănci de celule și fermentație/ fabricație de rutina. - În ceea ce privește demonstrarea conformitatii cu reglementările, semințele master sau băncile de celule master care figurează în cererile de autorizare de punere pe piața prezentate după 1 iulie 2000 (pentru medicamentele de uz uman) sunt acoperite de prezentul ghid.

Semințele master și băncile de celule master:

- pentru antigene de vaccin;

- pentru un medicament obținut prin biotehnologie în sensul părții A a anexei la Regulamentul Consiliului (CEE) nr. 2.309/93**);

---------

Pentru băncile de celule master și de semințe master, stabilite înainte de 1 iulie 2000 (pentru medicamentele de uz uman), dar încă neautorizate drept constituent al unui medicament, trebuie să se demonstreze ca îndeplinesc cerințele prezentului ghid. Dacă pentru unele materii prime sau de start ori pentru unii reactivi utilizați pentru stabilirea acestor semințe sau bănci de celule nu sunt disponibile dovezile documentate complete, solicitantul trebuie să prezinte o evaluare a riscului descrisă la secțiunea 4.

Semințele de lucru sau băncile de celule stabilite, utilizate pentru fabricarea medicamentelor autorizate înainte de 1 iulie 2000 (pentru medicamentele de uz uman), care au făcut obiectul unei evaluări a riscului, condusă în mod corespunzător de către autoritatea competentă a statelor membre sau de către EMEA și declarata acceptabilă, trebuie considerate, de asemenea, a fi conforme.

Totuși, dacă materialele provenite din "speciile de animale relevante pentru EST" sunt utilizate în procedee de fermentație/fabricație de rutina sau în stabilirea semințelor de lucru ori a băncilor de celule de lucru, solicitantul trebuie să demonstreze ca acestea îndeplinesc cerințele prezentului ghid.

3. Consideratii de ordin general

3.1. Principii științifice pentru reducerea riscului

Când producătorii au posibilitatea sa aleagă, este preferata utilizarea materialelor care provin din "specii animale nerelevante pentru EST" sau a materialelor de origine neanimala. Justificarea utilizării de materiale derivate din "speciile de animale relevante pentru EST" mai curând decât de materiale care provin din "speciile de animale nerelevante pentru EST" sau de origine neanimala va trebui furnizată. Dacă materiile din "speciile de animale relevante pentru EST" vor trebui utilizate, atunci trebuie luate în considerare toate măsurile pentru a reduce riscul transmiterii EST.

Testele de diagnosticare ușor aplicabile pentru determinarea infectiozitatii EST în vivo nu sunt încă disponibile. Diagnosticul se bazează pe confirmarea post-mortem a leziunilor cerebrale caracteristice, prin histopatologie și/sau prin detectarea PrP^Sc prin tehnica Western Blot sau imunodozaj. Demonstrarea infectiozitatii prin inocularea tesuturilor suspecte la unele specii-ținta sau la animale de laborator poate fi, de asemenea, utilizata pentru confirmare. Totuși, datorită perioadelor lungi de incubație pentru toate EST, rezultatele testelor în vivo nu sunt disponibile decât după mai multe luni sau mai mulți ani.

Utilizarea mai multor teste de diagnosticare în vivo capabile sa detecteze PrP^Sc în probele de creier provenind de la animale infectate a fost aprobată, dar aceste teste sunt în cea mai mare parte mai puțin sensibile decât dozarea infectiozitatii în vivo. Totuși, depistarea animalelor-sursa prin determinări în vitro poate împiedica utilizarea animalelor în stadiile finale de incubație a maladiei și poate furniza informații asupra statutului epidemiologic al unei tari sau regiuni.

Reducerea riscului de transmitere a EST se bazează pe 3 parametri complementari:

- animalele-sursa și originea lor geografică;

- natura materiei animale utilizate la fabricare și toate procedeele adoptate pentru a evita contaminarea incrucisata cu materialele cu risc mai ridicat;

- procedeul/procedeele de fabricație, inclusiv sistemul de asigurare a calității adoptat pentru a garanta reproductibilitatea și trasabilitatea.

3.2. Animale utilizate ca surse de materii prime

Materialele-sursa utilizate pentru producerea materialelor destinate fabricării medicamentelor trebuie să fie derivate din animale apte consumului uman după inspectarea ante- și post-mortem, în conformitate cu condițiile Comunității sau cu condiții echivalente (tari terțe), cu excepția materialelor provenite de la animale vii care au fost găsite sanatoase după examinarea clinica.

3.2.1. Originea geografică

3.2.1.1. Materiale bovine

Doua organizații sunt implicate în prezent în evaluarea statutului ESB al unei tari sau zone specifice. În primul rând, Organizația Internationala a Epizootiilor (Organisation Internaționale des Epizooties = OIE) *4) stabilește criteriile de evaluare a statutului țărilor, în capitolul codului sanitar internațional pentru animale, referitor la ESB. OIE furnizează, de asemenea, o lista a cazurilor de ESB semnalate în lume. În al doilea rând, Comitetul Științific Director al Comisiei Europene (European Commission Scientific Steering Committee = SCC) *5) a stabilit un sistem de clasificare a țărilor în funcție de riscul lor geografic la ESB (Geographical BSE-risk = GBR).

----------

*4) http://www.oie.int

*5) Comitetul Științific Director înființat prin Decizia Comisiei 97/404/CE trebuie să asiste Comisia pentru a obține cea mai buna consiliere științifică posibila cu privire la chestiunile referitoare la sănătatea consumatorilor. Din mai 2003, funcțiile sale au fost preluate de Agenția Europeană pentru Siguranța Alimentelor (European Food Safety Agency = EFSA): http://www.efsa.eu.int.

Regulamentul (CE) nr. 999/2001 al Parlamentului European și al Consiliului, stabilind regulile de prevenire, control și eradicare a anumitor encefalopatii spongiforme transmisibile (regulamentul EST), a intrat în vigoare la 1 iulie 2001. Deși medicamentele, dispozitivele medicale și cosmetice sunt excluse din domeniul de aplicare a acestui regulament, principiile referitoare la determinarea statutului ESB trebuie să fie luate în considerare la repartizarea statutului ESB al unei tari sau regiuni date în diferite categorii.

Pentru scopurile prezentului ghid, clasificarea GBR a SSC trebuie să fie utilizata ca indicator al statutului unei tari date. Totuși, dacă unele tari sunt clasate conform Regulamentului (CE) nr. 999/2001, trebuie să fie utilizata aceasta clasificare.

Clasificarea Comitetului Științific Director al Comisiei Europene

Clasificarea Comitetului Științific Director al Comisiei Europene pentru riscul geografic de ESB (GBR) oferă o indicație a nivelului de probabilitate a prezentei uneia sau a mai multor bovine afectate de o infectie clinica ori preclinica cu ESB într-o țara sau regiune data. O definiție a 4 categorii este furnizată în tabelul următor.

Nivelul GBR

Prezența uneia sau a mai multor bovine clinic ori preclinic infectate cu ESB într-o regiune geografică/o țară

I

Foarte puțin probabil

II

Puțin probabil, dar nu exclus

III

Posibil, dar neconfirmat sau confirmat la un nivel scăzut

IV

Confirmat la un nivel ridicat1)

1) >= 100 cazuri/1 milion de bovine adulte pe an

Raporturile de evaluare a GBR în tari sunt disponibile pe web site-ul SSC *6).

--------

*6) http://europa.eu.int/comm/food/fs/sc/ssc/outcome en.html

Dacă statutul ESB al unei tari nu a fost clasificat de SSC, atunci va fi înaintată o evaluare a riscului care să țină cont de criteriile utilizate de SSC pentru clasificarea GBR.

Dacă exista posibilitatea unei alegeri, animalele trebuie să provină din tari cu cel mai scăzut GBR posibil, cu excepția situațiilor în care este justificată utilizarea materialelor provenite din tari cu un risc GBR mai ridicat. Aprovizionarea cu unele dintre materialele identificate în secțiunea 6, "Consideratii specifice" se poate face din tari cu GBR de nivel III sau, în anumite cazuri, de nivel IV, cu condiția ca controalele și cerințele specificate mai jos în secțiunile corespunzătoare să fie aplicate. Pe lângă aceasta excepție, animalele nu trebuie să provină din tari cu GBR de nivel IV, iar în cazul utilizării animalelor din categoria III, justificările trebuie să fie furnizate întotdeauna.

3.2.1.2. Oi și capre (rumegatoare mici)

Au fost semnalate cazuri clinice de scrapie aparuta în mod natural într-un anumit număr de tari din întreaga lume. Întrucât ESB la oi ar putea fi cu usurinta diagnosticata greșit drept scrapie, ca o măsura de precautie, aprovizionarea cu materiale derivate din rumegatoarele mici trebuie să țină cont de prevalenta celor două maladii - ESB și scrapie - în țara și de tesuturile din care sunt obținute materialele.

Principiile referitoare la "cirezile de bovine cu risc neglijabil de ESB (închise)" (vezi secțiunea 3.2.2) pot fi, de asemenea, aplicate în contextul rumegatoarelor mici, pentru a dezvolta un cadru care să permită definirea statutului ESB al unei turme de rumegatoare mici. În ceea ce privește oile, datorită ingrijorarii referitoare la posibilitatea apariției de ESB la oaie, utilizarea unuia sau mai multor genotipuri, a căror rezistenta la infectarea cu ESB/scrapie a fost stabilită, va trebui luată în considerare la stabilirea turmelor fără EST. Totuși, sensibilitatea specifică a unui genotip nu a fost suficient studiata la capre.

Materialele derivate de la rumegatoare mici trebuie să provină de preferinta din tari care au antecedente lungi de absenta a scrapiei, precum Noua Zeelanda sau Australia, ori din turme dovedite ca sunt fără EST. Dacă materialul este de alta origine se va cere o justificare.

3.2.2. Cirezi de bovine cu risc de ESB neglijabil (închise)

Cea mai sigura aprovizionare se face din tari în care prezenta ESB este foarte puțin probabila, adică tari cu GBR de nivel I. Alte tari pot avea sau au avut cazuri de ESB la un moment dat, iar conceptul practic de "cirezi de bovine cu risc neglijabil de ESB (închise)" a fost dezvoltat de SSC și aprobat de CPMP și CVMP. Criteriile referitoare la stabilirea și menținerea unei "cirezi de bovine cu risc neglijabil de ESB (închise)" sunt specificate în opinia SSC din 22-23 iulie 1999 *7).

---------

*7) Opinia științifică a SSC privind condițiile legate de "cirezile de bovine cu risc neglijabil de ESB (închise), adoptată la ședința din 22-23 iulie 1999, http://europa.eu.int/comm/food/fs/sc/ssc/out56 en.html.

Pentru moment nu este posibila cuantificarea reducerii riscului geografic al ESB la bovinele provenite din cirezi cu risc de ESB neglijabil (închise). Aceasta reducere a riscului este totuși presupusa importanța. De aceea, aprovizionarea din asemenea cirezi închise de bovine va trebui luată în considerare la evaluarea riscului, împreună cu clasificarea GBR a tarii.

3.3. Părți de animale, lichide biologice și secretii utilizate ca materii de start

La un animal infectat cu EST, diferitele organe și secretii au un nivel de infectiozitate variat *8). Tabelele din anexa la prezentul ghid *9) rezuma datele actuale referitoare la repartiția infectiozitatii și a PrP Sc la bovinele afectate de ESB și la oile sau caprele afectate de scrapie.

--------

*8) Dacă trebuie să fie utilizate materiale din "specii animale relevante pentru TSE", trebuie luată în considerare utilizarea de materiale cu cea mai scăzută categorie de risc.

*9) Tabelele de clasificare a tesuturilor se bazează pe cele mai recente "Ghiduri OMS privind encefalopatiile spongiforme transmisibile în legătură cu produsele farmaceutice și biologice" (februarie 2003), WHO/BCT/QSD/03.01.

Informațiile care figurează în tabele se bazează exclusiv pe observațiile asupra maladiilor survenite natural sau prin infectie experimentala primara pe cale orala (la bovine), dar nu includ date legate de modelele care utilizează suse de EST adaptate la animalele experimentale, deoarece fenotipurile de suse care au suportat mai multe pasaje pot diferi într-un mod semnificativ și imprevizibil de fenotipurile maladiei naturale. Deoarece detectarea imunohistochimica și/sau prin western blot a proteinelor gazde prost repliate (PrP^Sc) s-a dovedit a fi un marker surogat al infectiozitatii, rezultatele determinării PrP^Sc au fost prezentate în paralel cu datele biotestelor. Tesuturile sunt grupate în 3 categorii majore de infectiozitate, indiferent de stadiul bolii:

categoria A: tesuturi cu infectiozitate ridicată: tesuturi ale sistemului nervos central (SNC), care ating un titru ridicat de infectiozitate în ultimele stadii pentru toate EST, și anumite tesuturi anatomic asociate cu SNC;

categoria B: tesuturi cu infectiozitate scăzută: tesuturi periferice care s-au dovedit pozitive pentru infectiozitate și/sau PrP^Sc în cel puțin o formă de EST;

categoria C: tesuturi fără infectiozitate detectabila: tesuturi care au fost examinate pentru infectiozitate, fără a se fi detectat vreo infectiozitate, și/sau pentru PrP^Sc, cu rezultate negative.

Tesuturile din categoria A și substantele derivate din ele nu trebuie utilizate pentru fabricarea medicamentelor, decât atunci când se justifica (vezi secțiunea 5).

Deși categoria de tesuturi cu risc scăzut (tesuturi din categoria B) include aproape sigur unele tesuturi (de exemplu sânge) care prezintă un risc mai scăzut decât altele (de exemplu tesuturi limforeticulare), datele referitoare la nivelurile de infectiozitate ale acestor tesuturi sunt prea limitate pentru a subimparti categoria în diferite niveluri de risc. Este evident, de asemenea, ca plasarea unui tesut dat într-o categorie sau în alta poate fi specifică bolii sau speciei și supusă revizuirii pe măsura apariției de noi date.

În ceea ce privește evaluarea riscului (vezi secțiunea 4), fabricantii și/sau deținătorii/solicitanții autorizației de punere pe piața trebuie să țină cont de tabelele de clasificare a tesuturilor prevăzute în anexa la prezentul ghid *10).

----------

*10) Introducerea acestui sistem de clasificare a tesuturilor în 3 categorii nu invalideaza evaluarile riscului bazate pe clasificarea în 4 categorii utilizata anterior, realizată pentru medicamentele autorizate.

Categoriile prezentate în tabel au doar caracter orientativ și este important să fie luate în considerare următoarele aspecte:

- În anumite situații se poate produce o contaminare incrucisata între tesuturi aparținând unor categorii diferite de infectiozitate. Riscul potențial va fi influentat de circumstanțele în care au fost prelevate tesuturile, în special prin contactul dintre unele tesuturi cu infectiozitate scăzută sau nedetectabila (tesuturi din categoriile B și C) cu unele tesuturi cu infectiozitate crescută (tesuturi din categoria A). Astfel, contaminarea incrucisata între anumite tesuturi poate crește, de asemenea, dacă animalele infectate sunt sacrificate cu ajutorul unui pistol cu tija perforanta sau dacă creierul și/sau maduva spinarii sunt secționate cu fierastraul. Riscul de contaminare incrucisata va fi redus dacă fluidele biologice sunt recoltate cu lezarea minima a tesuturilor, dacă elementele celulare sunt indepartate și dacă sangele fetal este colectat evitandu-se orice contaminare cu tesuturi materne sau fetale, cum ar fi placenta ori lichidele amniotic și alantoidian. Pentru anumite tesuturi este foarte dificil sau chiar imposibil de evitat o contaminare incrucisata cu tesuturi din categoria A (de exemplu craniul). Acest aspect trebuie să fie luat în considerare în evaluarea riscului.

- Pentru anumite clase de substanțe, tehnicile utilizate la asomarea/sacrificarea animalului pot fi importante pentru reducerea riscului potențial *11), datorită probabilitatii de răspândire a particulelor cerebrale în organele periferice, mai ales în plamani. Trebuie descrise tehnicile de asomare/ sacrificare, precum și procedurile de eliminare a tesuturilor cu infectiozitate crescută. Procedurile de prelevare a tesuturilor/organelor animale utilizate și măsurile instaurate pentru a se evita contaminarea incrucisata cu un material cu risc ridicat trebuie să facă, de asemenea, obiectul unei descrieri detaliate.

---------

*11) Opinia SSC privind metodele de asomare și riscul de ESB (Riscul de diseminare a anumitor particule din creier în sânge și carcasa la aplicarea anumitor metode de asomare), adoptat la ședința din 10-11 ianuarie 2002, http://europa.eu.int/comm/food/fs/sc/ssc/out245 en.pdf

- Riscul de contaminare a tesuturilor sau organelor de materiale din sistemul nervos central, sedii potențiale ale unei infectiozitati ESB, datorat metodelor utilizate pentru asomarea animalului cu ocazia sacrificarii, depinde de următorii factori:

- gradul de infectiozitate relativă cu ESB în creierul animalelor sacrificate;

- întinderea leziunilor cerebrale;

- diseminarea particulelor cerebrale în corpul animalului.

Acești factori trebuie luati în considerare împreună cu clasificarea GBR a animalelor-sursa, cu vârsta animalelor în cazul bovinelor și cu determinarile post-mortem pe bovine printr-o metoda validată.

Principiile fundamentale indicate mai sus pot fi, de asemenea, aplicate oilor și caprelor.

Riscul datorat contaminarii incrucisate va depinde de mai mulți factori complementari incluzând:

- măsurile adoptate pentru a se evita contaminarea în timpul prelevarii tesuturilor (vezi mai sus);

- nivelul de contaminare (cantitatea de tesut contaminant);

- cantitatea și tipul de materiale prelevate în același timp.

Producătorii sau solicitanții/deținătorii de autorizație de punere pe piața trebuie să țină cont de riscul asociat contaminarii incrucisate.

3.4. Vârsta animalelor

Avându-se în vedere faptul ca infectiozitatea EST se acumuleaza în timpul unei perioade de incubație de mai mulți ani, este mai prudent ca sursa de aprovizionare să fie reprezentată de animale ținere.

3.5. Procedeul de fabricație

Evaluarea reducerii globale a riscului EST al unui medicament trebuie să țină cont de măsurile de control instituite privind:

- sursa de aprovizionare cu materii prime/de start; și

- procesul de fabricație.

Controlul surselor de aprovizionare este un criteriu foarte important pentru a ajunge la o siguranța acceptabilă a medicamentului, avându-se în vedere rezistenta dovedită cu documente a agenților EST față de cele mai multe proceduri de inactivare.

Sistemele de asigurare a calității, cum ar fi certificarea ISO 9000, HACCP *12) sau BPF, trebuie puse în aplicare pentru a monitoriza procesul de producție și producția pe serie (definirea seriei, separarea seriilor, curățenia între serii). Trebuie puse în aplicare proceduri care să asigure trasabilitatea, precum și autoverificarea și auditul furnizorilor de materii prime/de start.

--------

*12) Hazard Analysis Critical Control Point (Analiza riscurilor și controlul punctelor critice).

Anumite proceduri de producție pot contribui considerabil la reducerea riscului de contaminare prin agenții EST, de exemplu procedurile utilizate la fabricarea derivatilor din seu (vezi secțiunea 6). Cum procedee la fel de riguroase nu pot fi aplicate la un număr mare de produse, procedeele care implica o acțiune fizica, cum ar fi precipitarea sau filtrarea pentru a elimina materiile bogate în prioni, sunt probabil mai adecvate decât tratamentele chimice. Va trebui să fie prezentată o descriere a procesului de fabricație, care cuprinde controalele efectuate în cursul procesului de fabricație, iar etapele care ar putea contribui la reducerea sau eliminarea contaminarii prin agenții EST vor trebui să fie discutate. Oricând sunt implicate locatii diferite de fabricație, etapele efectuate în fiecare locatie trebuie să fie clar identificate. Măsurile puse în aplicare pentru a garanta trasabilitatea fiecărui lot de producție de la materia-sursa trebuie să fie descrise.

Procesul de curățenie. - Curatarea echipamentului de procesare poate fi dificil de validat în ceea ce privește eliminarea agenților EST. A fost semnalat faptul ca după expunerea la preparate cu titru ridicat în agenți EST, poate rămâne o infectiozitate decelabila legată la suprafața otelului inoxidabil. Se estimeaza ca eliminarea tuturor proteinelor adsorbite prin utilizarea de dezinfectanti care eliberează hidroxid de sodiu sau clor (de exemplu, clor 20.000 ppm timp de o ora) constituie o abordare acceptabilă în cazul aparatelor care nu pot fi înlocuite și au fost expuse la materiale potențial contaminate. Dacă sunt utilizate materiale din categoria A la fabricarea unui produs, trebuie să fie folosite aparate dedicate, dacă nu se justifica altfel.

Dacă sunt utilizate materiale cu risc la fabricarea unui medicament, procedurile de curatare, inclusiv măsurile de control, trebuie puse în aplicare pentru a reduce riscul de contaminare incrucisata între seriile de producție. Asemenea proceduri sunt cu atât mai importante dacă materiale care aparțin unor categorii diferite de risc sunt manipulate în aceeași fabrica și cu același echipament.

Validarea eliminării/inactivarii. - Studiile de validare a procedurilor de eliminare/inactivare pentru EST sunt dificil de interpretat, pentru ca este necesar să se ia în considerare natura materialului contaminat intentionat și relevanta lui pentru situația reală, protocolul studiului (care include reducerea de scala a procedeelor) și metoda de detectare a agentului (dozare în vitro sau în vivo). Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a se ajunge la un acord privind "preparatul contaminat intentionat" cel mai adecvat pentru studiile de validare. De aceea, studiile de validare nu sunt în general solicitate în prezent. Totuși, dacă se pretinde ca medicamentul este sigur în privinta EST pe baza capacității proceselor de fabricație de a elimina sau inactiva agenții EST, asemenea afirmații vor trebui justificate prin studii de validare adecvate.

Pe lângă o aprovizionare corespunzătoare, fabricantii sunt incurajati să-și continue investigațiile privind metodele de eliminare și inactivare pentru a identifica etapele/procesele care ar fi utile în asigurarea eliminării sau inactivarii agenților infectiosi ai EST. În orice caz, un proces de producție trebuie elaborat, ori de câte ori este posibil, ținându-se cont de informațiile disponibile privind metodele presupuse a fi eficiente în inactivarea sau eliminarea agenților infectiosi ai EST.

4. Evaluarea riscului asociat materialelor sau substanțelor utilizate în fabricarea și prepararea unui medicament, în contextul conformitatii cu reglementările Evaluarea riscului asociat EST trebuie să ia în considerare cu atenție toți parametrii prezentați în secțiunea 3.1 (Principii științifice pentru reducerea riscului).

După cum se indica în introducerea la prezentul ghid, conformitatea cu reglementările se demonstreaza printr-un rezultat favorabil al evaluării riscului. Evaluarile riscului, conduse de către fabricantii și/sau deținătorii sau solicitanții autorizației de punere pe piața, pentru diferite materiale sau substanțe provenite din "speciile animale relevante pentru EST", utilizate la fabricarea unui medicament, trebuie să arate ca țin cont de toți factorii de risc asociați cu EST și, dacă este posibil, ca riscul a fost redus la minimum prin aplicarea principiilor descrise în prezentul ghid. Certificatele de conformitate EST, eliberate de EDQM, pot fi utilizate de către deținătorii sau solicitanții de autorizație de punere pe piața ca baza a evaluărilor riscului.

O evaluare globală a riscului pentru un medicament, condusă de către deținătorii sau solicitanții de autorizație de punere pe piața, trebuie să țină cont de evaluarile riscului pentru fiecare dintre diferitele materiale care provin din "speciile de animale relevante pentru EST" și, după caz, de reducerea sau eliminarea agenților EST, prin etapele de fabricație a substanței active și/sau a medicamentului finit.

Determinarea finala a conformitatii cu reglementările rămâne la latitudinea autorității competente.

Revine fabricantilor și/sau deținătorilor ori solicitanților autorizației de punere pe piața a medicamentelor de uz uman de a selecta și justifica măsurile de control utilizate pentru un anumit derivat din "specii de animale relevante pentru EST", ținând cont de stadiul științei și tehnologiei.

5. Evaluarea raportului risc/beneficiu

Pe lângă parametrii menționați în secțiunile 3 și 4, pentru acceptarea unui medicament particular care conține materiale derivate din "speciile de animale relevante pentru EST" sau care ar putea să le conțină ca rezultat al procedeului de fabricație, se va tine cont de următorii factori:

- calea de administrare a medicamentului;

- cantitatea de material de origine animala utilizata în medicament;

- doza terapeutică maxima (doza zilnica și durata tratamentului);

- utilizarea prevăzută a medicamentului și beneficiul sau clinic.

Dacă nu se justifica altfel, tesuturile cu infectiozitate ridicată (tesuturi din categoria A) și substantele care deriva din ele nu trebuie să fie utilizate la fabricarea medicamentelor, a materialelor de start sau a produselor intermediare (inclusiv substantele active, excipientii și reactivii). Va trebui să fie furnizată o justificare ca niciun alt material nu poate fi utilizat. În aceste circumstanțe excepționale și justificate, utilizarea de tesuturi cu infectiozitate ridicată va putea fi luată în considerare pentru fabricarea substanțelor active, dacă după efectuarea unei evaluări a riscului, asa cum se descrie în secțiunea 4, și ținând cont de utilizarea clinica prevăzută, poate fi prezentată o analiza pozitiva a raportului risc/beneficiu de către solicitanții autorizației de punere pe piața. Substantele provenite din materiale din categoria A, dacă utilizarea lor este justificată, trebuie să fie produse din animale care provin din tari GBR I.

6. Consideratii specifice

Următoarele materiale preparate din "speciile de animale relevante pentru EST" sunt considerate în conformitate cu prezentul ghid, cu condiția sa corespundă cel puțin condițiilor specificate mai jos. Informațiile relevante sau un certificat de conformitate acordat de EDQM trebuie să fie furnizate de către solicitantul/deținătorul autorizației de punere pe piața.

6.1. Colagen

Colagenul este un component proteic fibros al tesutului conjunctiv al mamiferelor.

În ceea ce privește colagenul, documentele care demonstreaza conformitatea cu prezentul ghid trebuie să fie furnizate ținându-se cont de dispozițiile indicate în secțiunile 3-5. În plus, trebuie să fie luate în considerare următoarele aspecte:

- pentru colagenul produs din oase, sunt aplicabile condițiile specificate pentru gelatina (vezi mai jos);

- colagenul produs din tesuturi de tipul pieilor nu prezintă, în general, risc masurabil de EST, cu condiția ca contaminarea prin materii potențial infectate, de exemplu scurgerea sângelui și/sau a tesuturilor sistemului nervos central, să fie evitata în timpul prelevarii.

6.2. Gelatina

Gelatina este o proteina naturala, solubila, gelifianta sau nu, obținută prin hidrolizarea parțială a colagenului produs din oase, piele, tendoane ori muschi de animale.

În ceea ce privește gelatina, documentele care demonstreaza conformitatea cu acest capitol trebuie să fie furnizate ținându-se cont de dispozițiile indicate în secțiunile 3-5. În plus, trebuie să fie luate în considerare următoarele aspecte:

(i) Materialul-sursa utilizat

Gelatina utilizata în medicamente poate fi fabricata din oase sau piele.

- Pielea ca material de start. - Pe baza cunoștințelor actuale, pielea utilizata pentru producerea de gelatina reprezintă un material-sursa mai sigur decât osul. Totuși este foarte recomandabil să fie puse în aplicare măsuri care să permită evitarea contaminarii incrucisate cu materiale potențial infectate cu ocazia prelevarii.

- Oasele ca material de start. - Dacă sunt utilizate oasele la fabricarea gelatinei, trebuie aplicate condiții de producție mai stricte (vezi mai jos). În orice caz, eliminarea craniului și a maduvei spinarii din materialul de start este considerată ca o primă măsura de precautie care afectează în mare măsura siguranța produsului. Pe cat posibil, oasele trebuie să provină din tari cu nivel GBR I sau II. Oasele provenite din tari din categoria GBR III pot fi utilizate dacă gelatina este fabricata în condițiile definite mai jos și dacă vertebrele bovinelor cu vârsta peste 12 luni sunt eliminate din materialele prime/de start *13).

--------

*13) Regulamentul CE nr. 1774/2002 al Parlamentului European și al Consiliului stabilind norme sanitare privind subprodusele animale nedestinate consumului uman se va aplica, dacă nu se justifica altfel. În ceea ce privește fabricarea gelatinei și a colagenului sau importul materiei prime pentru o asemenea fabricare pentru utilizarea în produsele farmaceutice, se vor utiliza numai materii din animale apte pentru consumul uman. Utilizarea vertebrelor provenite de la asemenea animale din țările de categoria II, care, conform evaluării riscului, este sigura, va continua să fie permisă.

(îi) Metode de fabricație

În ceea ce privește gelatina obținută din piele, nu este prevăzută nicio măsura specifică referitoare la condițiile de procesare, cu condiția să fie puse în aplicare măsuri de control pentru a evita o contaminare incrucisata, atât în timpul prelevarii pielii, cat și în timpul procesului de fabricație.

Totuși, va trebui să se țină cont de modul de fabricare când sunt utilizate oasele ca material de start.

- Oasele (inclusiv vertebrele) destinate producției de gelatina, care utilizează tratament acid, trebuie să provină numai din tari care aparțin categoriei GBR I sau II. Un tratament alcalin suplimentar (pH 13,1 ora) al oaselor/oseinei poate crește suplimentar siguranța relativă la EST a gelatinei de os obținute prin tratament acid.

Pentru oasele care provin dintr-o țara de categorie GBR III se va aplica procedeul alcalin. Totuși, aceasta metoda de fabricație este opțională pentru oasele provenite din tari de categorie GBR I și II.

- Pentru un procedeu tipic de fabricație alcalina, oasele sunt fin macinate, degresate cu apa fierbinte și demineralizate cu acid clorhidric diluat (la o concentrație minima de 4% și pH < 1,5), cel puțin două zile, pentru a produce oseina. Urmează apoi un tratament alcalin cu o soluție saturata de var (hidroxid de calciu) (pH minim 12,5) pentru o perioadă de cel puțin 20 de zile. Gelatina este extrasa, spalata, filtrata și concentrata. O etapa de încălzire instantanee (sterilizare) se aplică la 138-140°C, timp de 4 secunde. Gelatina din piele de bovine poate fi și ea produsă prin procedeul alcalin. Oasele de bovine pot fi tratate și printr-un procedeu acid. Etapa tratamentului cu hidroxid de calciu este în acest caz înlocuită cu un pretratament acid, timp în care oseina este imbibata peste noapte la pH < 4.

6.3. Derivati din sânge bovin

Serul fetal bovin este în mod curent utilizat pentru culturile de celule. Serul fetal bovin va trebui să fie obținut din fetusi prelevati în abatoare de la vaci sanatoase și apte pentru consum uman; va fi prelevata totalitatea uterului și sangele fetal se va recolta într-un spațiu sau o zona dedicata, prin punctie cardiaca, într-un sistem de colectare închis, utilizându-se tehnici aseptice.

Serul de vitel nou-născut este obținut din viței cu vârsta de până la 20 de zile, iar serul de vitel, din animale cu vârsta de până la 12 luni. În cazul serului bovin provenit dintr-un donator, cu condiția ca acesta sa provină de la animale cu vârsta mai mica de 36 de luni, statutul EST al cirezii donatoare va trebui să fie bine definit și dovedit prin documente. În toate cazurile, serul va fi prelevat, potrivit protocoalelor specificate, de către personal calificat în aceste proceduri, pentru a preveni contaminarea incrucisata cu tesuturi cu risc ridicat.

În ceea ce privește derivatele din sânge bovin, documentele care demonstreaza conformitatea cu prezentul ghid trebuie să fie furnizate ținându-se cont de dispozițiile specificate în secțiunile 3-5. În plus, următoarele aspecte trebuie luate în considerare:

(i) Trasabilitatea

Trasabilitatea până la abatorul de origine trebuie să fie asigurată pentru fiecare serie de ser sau plasma. Abatoarele trebuie să dețină liste disponibile de ferme din care provin animalele. Dacă serul este produs din animale vii, documentele de trasabilitate care garantează determinarea fermelor de origine trebuie să fie disponibile pentru fiecare serie de ser.

(îi) Originea geografică

Deși infectiozitatea tesuturilor asociata cu ESB la bovine este mai limitată față de scrapie la oi și capre, ca o măsura de precautie, sangele bovin trebuie să provină din tari clasificate GBR I sau II, dacă nu se justifica altfel.

(iii) Metode de asomare

Dacă materialul este prelevat de la animale sacrificate în abator, metoda de sacrificare este importanța pentru a garanta siguranța materialului. S-a demonstrat ca asomarea cu un pistol cu bolt captiv, cu sau fără spinalizare, ori cu ajutorul unui pistol pneumatic, mai ales dacă injecteaza aer, poate distruge creierul și disemina materie cerebrala în fluxul sanguin. Riscul poate fi considerat neglijabil în cazul utilizării unui pistol nepenetrabil sau în cazul asomarii prin electronarcoza *14). De aceea, metodele de asomare trebuie să fie descrise pentru procedeul de prelevare a sângelui bovin.

----------

*14) Opinia SSC privind metodele de asomare și riscul ESB (Riscul de diseminare de particule cerebrale în sânge și carcasa la aplicarea anumitor metode de asomare), adoptat la ședința din 10-11 ianuarie 2002, http://europa.eu.int/comm/food/fs/sc/ssc/out245_en.pdf.

Dacă este autorizata sursa de aprovizionare din tari unde au fost detectate cazuri de ESB (GBR III), va trebui utilizat pentru asomare un asomator nepenetrabil.

6.4. Derivati din seu

Seul este grasimea obținută din tesuturi, inclusiv zonele subcutanate, abdominale și intermusculare și oasele. Seul utilizat ca material de start pentru fabricarea derivatilor din seu trebuie să provină din materiale de categoria 3 sau echivalent, asa cum este definit în Regulamentul (CE) nr. 1.774/2002 *15) al Parlamentului European și al Consiliului la 3 octombrie 2002, care stabilește regulile aplicabile subproduselor animale nedestinate consumului uman.

----------

*15) OJ L 273, 10.10.2002, p. 1.

Derivatii din seu, precum glicerolul și acizii grasi, fabricati din seu prin procedee riguroase, au făcut obiectul unor consideratii specifice ale CPMP și CVMP și este puțin probabil să fie infectiosi. Din acest motiv, asemenea materiale fabricate în condiții cel puțin la fel de riguroase ca acelea menționate mai jos vor fi considerate ca fiind în conformitate cu prezentul ghid, oricare ar fi originea lor geografică sau natura tesuturilor din care provin derivatii de seu. Exemple de proceduri riguroase sunt:

- transesterificarea sau hidroliza sub presiune, la o temperatura de cel puțin 200°C, timp de cel puțin 20 de minute (pentru producția glicerolului, a acizilor grasi și a esterilor acizilor grasi);

- saponificarea cu o soluție de NaOH 12 M (pentru producția glicerolului și a sapunului):

- producția pe serii: la o temperatura de cel puțin 95°C, timp de cel puțin 3 ore;

- producția continua: la o temperatura de cel puțin 140°C, sub presiune timp de cel puțin 8 minute sau echivalent;

- distilare la o temperatura de 200°C.

Este puțin probabil ca derivatii din seu fabricati în aceste condiții să prezinte vreun risc EST și vor fi de aceea considerați ca fiind în conformitate cu prezentul ghid.

În cazul derivatilor din seu produși în alte condiții, trebuie demonstrata conformitatea cu prezentul ghid.

6.5. Cărbune animal

Carbunele animal este preparat prin carbonizarea tesuturilor animale, precum oasele, la temperaturi mai mari de 800°C. Dacă nu se justifica altfel, materialul de start pentru fabricarea carbunelui animal trebuie să fie din categoria 3 sau echivalenta, în conformitate cu definitia din Regulamentul (CE) nr. 1.774/2002 al Parlamentului European și al Consiliului din 3 octombrie 2002, care stabilește regulile aplicabile subproduselor animale nedestinate consumului uman. Oricare ar fi originea lor geografică sau natura tesuturilor din care provin, în scopul conformitatii cu reglementările, carbunele animal va trebui considerat în conformitate cu prezentul ghid.

Este puțin probabil ca, fiind fabricat în aceste condiții, carbunele animal să prezinte un oarecare risc EST și va fi de aceea considerat ca fiind în conformitate cu prezentul ghid. Pentru carbunele animal produs în alte condiții, trebuie demonstrata conformitatea cu prezentul ghid.

6.6. Lapte și derivate din lapte

În baza cunoștințelor științifice actuale și oricare ar fi originea lui geografică, este puțin probabil ca laptele să prezinte vreun risc de contaminare prin agenții EST.

Anumite materiale, printre care lactoza, sunt extrase din zer, lichidul provenit din coagularea laptelui în producția de branza. Coagularea poate implica utilizarea cheagului de vitel, un extract din abomasum sau cheag obținut de la alte rumegatoare. CPMP și CVMP au efectuat o evaluare a riscului asociat lactozei și altor derivati ai zerului produși utilizând cheagul de vitel și au concluzionat ca riscul de EST este neglijabil dacă cheagul de vitel este produs în conformitate cu procedura descrisă în raportul de evaluare a riscului *16). Concluzia a fost girata de SSC *17), care a efectuat, de asemenea, o evaluare a riscului de EST asociat cheagului în general *18).

---------

*16) Comitetul pentru Medicamente Brevetate și Grupul sau de lucru pentru biotehnologie au realizat o evaluare a riscului lactozei preparate utilizând cheag de vitel. Evaluarea riscului a inclus sursa de animale, excizia abomasumurilor și existenta unor proceduri bine definite de asigurare a calității. Calitatea oricăror substituenti de lapte utilizați ca furaj pentru animalele de la care sunt obținute abomasumurile este deosebit de importanța. Raportul poate fi accesat la http://www.emea.eu.int.

*17) Declarație provizorie privind siguranța cheagului de vitel pentru fabricarea lactozei, adoptată de SSC la ședința sa din 4-5 aprilie 2002 (http://europa.eu.int/comm/food/fs/sc/ssc/out255_en.pdf).

*18) SSC a emis o opinie privind siguranța cheagului animal în privinta riscurilor de EST animale, și în special ESB, adoptată la ședința sa din 16 mai 2002 (http://europa.eu.int/comm/food/fs/sc/ssc/out265_en.pdf).

Este puțin probabil ca derivatele din lapte, fabricate în condițiile de mai jos, să prezinte un oarecare risc EST și vor fi de aceea considerate ca fiind în conformitate cu prezentul ghid:

- laptele provine de la animale sanatoase, în aceleași condiții ca și laptele colectat pentru consumul uman; și

- niciun alt produs provenit de la rumegatoare, cu excepția cheagului de vitel, nu este utilizat în prepararea acestor derivate (de exemplu, cazeina hidrolizata de enzime pancreatice).

În cazul derivatelor din lapte obținute prin alte procedee sau utilizându-se cheaguri provenind de la alte specii de rumegatoare, trebuie demonstrata conformitatea cu prezentul ghid.

6.7. Derivate din lana

Derivatele din lana și din par de rumegatoare, cum ar fi lanolina și alcoolii de lana derivati din par, trebuie să fie considerate ca fiind în conformitate cu prezentul ghid, cu condiția ca lana și parul să fie prelevate de la animale vii.

Este puțin probabil ca derivatele din lana obținute din lana prelevata de la animale sacrificate, declarate apte pentru consumul uman, și al căror proces de fabricație (pH, temperatura și durata tratamentului) satisface cel puțin una dintre condițiile de tratament stipulate mai jos să prezinte vreun risc EST și vor fi de aceea considerate ca fiind în conformitate cu prezentul ghid:

- tratament la pH ≥ 13 (inițial; corespunzător unei concentratii a NaOH de cel puțin 0,1 M), la o temperatura ≥ 60°C, timp de cel puțin o ora, efectuat în mod normal în timpul fazei de reflux a tratamentului alcalin organic;

- distilare moleculara la o temperatura ≥ 220°C, sub presiune scăzută.

În cazul derivatelor din lana produse în alte condiții, trebuie demonstrata conformitatea cu prezentul ghid.

6.8. Aminoacizi

Aminoacizii pot fi obținuți prin hidroliza materialelor provenite din diverse surse.

Dacă nu se justifica altfel, materialul de start pentru fabricarea aminoacizilor trebuie să fie din categoria 3 sau echivalenta, în conformitate cu definitia Regulamentului (CE) nr. 1.774/2002 al Parlamentului European și al Consiliului din 3 octombrie 2002, care stabilește regulile aplicabile subproduselor animale nedestinate consumului uman.

Este puțin probabil ca aminoacizii preparati în condițiile de tratament următoare, în conformitate cu Decizia Comisiei 98/256/CE *19) și cu Decizia Comisiei 2001/376/CE *20), să prezinte un oarecare risc EST și vor fi de aceea considerați ca fiind în conformitate cu prezentul ghid:

---------

*19) OJ L 113, 15.4.1998, p. 32.

*20) OJ L 132, 15.5.2001, p. 17.

- aminoacizii produși din piele sunt obținuți printr-un procedeu care implica o expunere a materialului la un pH de 1-2, apoi la un pH mai mare de 11, urmată de un tratament termic la o temperatura de 140°C timp de 30 de minute, la o presiune de 3 bari;

- aminoacizii sau peptidele rezultate trebuie să fie filtrati după producere; și

- este efectuată o analiza utilizându-se o metoda sensibila și validată pentru a controla absenta oricărei macromolecule intacte reziduale, cu o limita fixată corespunzătoare.

Conformitatea cu prezentul ghid a aminoacizilor preparati în alte condiții trebuie să fie demonstrata.