Normele din 23 decembrie 2003
privind codul referitor la produsele medicinale veterinare
prezumat în vigoare
----------
ANEXĂ")
*)
Anexa
este
reprodusă
în
facsimil.
produse medicinale veterinare și furaj sau furaje care sunt gata preparate pentru comercializare și destinate furajării animalelor, fără prelucrare ulterioară, datorită proprietăților lor curative sau preventive sau altor proprietăți ale produsului medicinal la care se referă art.1 pct.1.
5.
Produs medicinal veterinar imunologic:
un produs
medicinal veterinar administrat la animale, cu scopul de a produce imunitate activă sau pasivă sau pentru testarea stării imunitare.
6.
Produs medicinal
veterinar homeopat:
orice produs med1cinal veterinar preparat din produse, substanțe sau compoziții denumite depozite homeopate, în conformitate cu o procedură de fabricație homeopată descrisă de Farmacopeea Europeană sau, în absența acesteia, de farmacopeile utilizate în mod curent și oficial în România și în statele membre ale Uniunii Europene. Un produs medicinal veterinar homeopat poate cuprinde mai multe principii active.
7.
Perioada de așteptare:
perioada
care trebuie respectată între ultima administrare a produsului medicinal veterinar unui animal, în condiții normale de utilizare și conform bunelor uzanțe veterinare și momentul obținerii de alimente provenite de la acest animal, în scopul protejării sănătății publice și garantării faptului că
aceste alimente nu contin reziduuri în
cantităti mai mari decât limitele maxime de rezid ' uuri ale substanțelor ac ' tive prevăzute de
norma sanitară veterinară ce stabilește procedura națională pentru
determinarea
limitelor
maxime
de
reziduuri
ale
produselor medicinale veterinare în alimentele de origine animală.
8.
Reacție adversă: o
reacție nocivă și nedorită față de un produs medicinal
veterinar, care apare la doze utilizate în mod normal la un animal, pentru profilaxia, diagnosticul sau tratamentul unei boli sau pentru reluarea, corectarea sau modificarea unei funcții fiziologice.
9.
Reacție adversă umană: o
reacție toxică și nedorită care apare la o persoană, în urma expunerii la un produs medicinal veterinar.
1O.
Reacție adversă gravă: o
reacție adversă ce apare la animalele tratate și care are ca rezultat moartea, pune în pericol viața, determină un handicap sau o incapacitate semnificativă, induce
o
anomalie
congenitală/defect
din
naștere
sau
care conduce la efecte negative permanente ori prelungite la aceste animale.
11.
Reacție adversă neașteptată:
o reacție adversă a cărei natură,
severitate
sau
rezultat
nu
sunt
în
conformitate
cu rezumatul caracteristicilor produsului.
12.
Rapoarte periodice de actualizare privind siguranța:
rapoartele periodice conținând evidențele prevăzute la art. 74 al prezentei norme sanitare veterinare.
13.
Studiu de supraveghere
după comercializare:
un
studiu farmaco - epidemiologic sau un experiment clinic efectuat în conformitate
cu termenii autorizatiei de comercializare, condus
în scopul identificării și investigării
' riscului privind
siguranța cu
referire la un produs medicinal veterinar autorizat.
14.
. Utilizare in afara indicațiilor de pe etichetă:
utilizarea unui produs medicinal veterinar care nu este în conformitate c u rezumatul
caracteristicilor produsului,
inclusiv
abuzul
grav
și utilizarea eronată a produsului.
15.
Comerțul
en gros
cu produse medicinale veterinare:
orice activitate care include achiziționarea, vânzarea, importul, exportul
sau
orice
altă
tranzacție
comercială
cu
un
produs medicinal veterinar, cu sau fără profit, cu excepția:
a)
furnizării de către un producator de produse medicinale veterinare fabricate de el însuși,
b)
furnizării cu amănuntul de produse medicinale
veterinare de către persoane împuternicite să efectueze astfel de livrări, în conformitate cu prevederile
art. 65 al prezentei norme sanitare veterinare.
16.
Agenție:
Agenția Europeană pentru Evaluarea Produselor Medicinale
17.
.
Risc pentru sănătatea
oamenilor,
animalelor sau pentru mediu:
orice risc legat de calitatea, siguranța și eficacitatea produsului medicinal veterinar.
18.
Produs medicinal patentat (brevetat)
:orice produs medicinal gata preparat, plasat pe piață sub o denumire specială, într-un ambalaj special.
19.
Produs medicinal veterinar gata preparat:
orice produs medicinal veterinar preparat în avans care nu corespunde definitiei produsului medicinal patentat (brevetat) și care este comerciali at într-o formă farmaceutică care poate fi comercializată fără nici o prelucrare ulterioară.
*) Normă aprobată de
Ordinul nr. 1.111 din 23 decembrie 2003 , publicată în Monitorul Oficial, Partea I nr. 278 bis din 30 martie 2004
Articolul 4
Autoritatea veterinară centrală a României poate decide ca prezenta normă sanitară veterinară să nu se aplice produselor medicinale
veterinare imunologice neinactivate care sunt preparate din germeni patogeni și antigene obținute de la un animal sau de la animale dintr-o exploatație și care sunt utilizate pentru tratamentul acelui animal sau acelor animale din
acea exploatație din aceeași localitate.
Autoritatea veterinară centrală a României poate acorda derogări de la prevederile art. 5, 7 și 8, în cazul produselor medicinale veterinare care sunt destinate exclusiv utilizării pentru pești de acvariu, păsări de apartament, porumbei călători, animale din grădini zoologice, rozătoare mici, cu condiția ca aceste produse
medicinale să nu contină substante a căror utilizare necesită un control veterinar și să
' fi fost asigur ' ate toate măsurile pentru a se
evita o utilizare neautorizată a acestora la alte animale.
Titlul III
Comercializare
Capitolul 1 Autorizatia de comercializare
'
Articolul 5
Nici un produs medicinal veterinar nu poate fi plasat pe piață în România fără o autorizație de comercializare eliberată de
către
autoritatea
veterinară
centrală,
în
conformitate
cu prevederile
prezentei
norme sanitare veterinare, sau fără o
autorizatie
de
comercializare
eliberată
în
conformitate
cu preveder '
ile
normei sanitare
veterinare ce stabilește proceduri
naționale
pentru
autorizarea
și
supravegherea
produselor medicinale de uz veterinar.
Articolul 6
Pentru ca un produs medicinal veterinar să facă obiectul unei autorizații de comercializare, în scopul administrării
acestuia
la
animalele
de
interes
economic,
substantele farmacologic active pe care acesta le conține trebuie să fie c ' ele
prevăzute la anexele nr.1, 2 sau 3 ale Normei sanitare veterinare ce stabilește
procedura națională pentru determinarea limitelor maxime
de reziduuri
ale produselor
medicinale
veterinare
în alimentele de origine animală.
Articolul 7
Atunci când starea de sănătate o impune, autoritatea
veterinară centrală a României poate autoriza comercializarea sau administrarea la animale a unui produs medicinal veterinar care a fost autorizat de un stat membru al Uniunii Europene.
Articolul 8
În cazul bolilor epizootice grave, autoritatea veterinară centrală a României poate permite, provizoriu, utilizarea produselor medicinale
imunologice veterinare, fără autorizație de punere pe piață, în absența produselor medicinale adecvate situației și după ce a informat
Comisia Europeana asupra condițiilor detaliate de utilizare.
Articolul 9
Nici un produs medicinal
veterinar nu poate fi
administrat la animale dacă nu a fost emisă o autorizatie de comercializare,
cu
excepția
testării
produselor
medi ' cinale
veterinare la care se referă art. 12, alin (3) lit. k), care au fost acceptate de autoritatea veterinară centrală a României, în urma notificării sau autorizării, în conformitate cu legislația națională în vigoare.
Articolul 1
O -
Atunci când nu există nici un produs medicinal autorizat în România, autoritatea veterinară centrală poate, în mod excepțional, să permită administrarea de către medicul veterinar sau sub directa lui responsabilitate, pentru o afecțiune a unui animal sau a unui numar mic de animale (animale de companie, specii minore sau exotice), tratamentul animalului/lor în cauză, în special în vederea evitării suferințelor:
a)
cu
un
produs
medicinal
veterinar
autorizat
în România,
în conformitate
cu prevederile
prezentei norme sanitare veterinare sau a prevederilor normei sanitare veterinare ce stabilește procedura națională pentru determinarea limitelor maxime de reziduuri ale produselor
medicinale
veterinare
în
alimentele
de origine animală, pentru animale dintr-o altă specie sau pentru
animale
din aceeași
specie,
dar
pentru
o afecțiune diferită, sau:
b)
dacă produsul medicinal la care se referă
lit. a) nu există, tratamentul ce se poate efectua cu un produs medicinal
de
uz
uman
autorizat
în
România,
în conformitate cu prevederile legislația națională, sau :
c)
dacă produsul medicinal la care se referă
lit. b) nu există, în limita în care prevederile naționale o permit, tratamentul
se poate efectua cu un produs medicinal veterinar preparat extemporaneu de către o persoană
autorizată conform legislației naționale, pe baza unei retete veterinare.
Prevederile
a '
lin. (1) se aplică cu condiția ca substanțele farmacologic active ale produsului medicinal sa fie regasite intr-un produs medicinal veterinar autorizat in Romania pentru astfel de animale, iar medicul veterinar responsabil va specifica o perioada de asteptare corespunzatoare. Dacă produsul medicinal utilizat nu prevede o perioada de așteptare pentru speciile în cauză, perioada de așteptare specificata nu trebuie să fie mai mica de:
a)
7 zile pentru ouă;
b)
7 zile pentru lapte;
c)
28 de zile pentru carnea de pasăre și de mamifere, inclusiv grăsimi și organe,
d)
500 de grade zile pentru carnea de pește. Referitor la produsele
medicinale
veterinare
hemeopate,
la care concentratia principiilor active este egala sau mai mica decat 1 ppm, perioada de asteptare mentionata la alin.
(2) se reduce la zero.
Articolul 11
în momentul aplicării de către un medic veterinar a prevederilor
art. 1O, acesta trebuie să țină un registru cu toate informațiile corespunzătoare, și anume: data examinării animalelor, identificarea proprietarului, numărul animalelor tratate, diagnosticul, produsele
medicinale
prescrise,
dozele
administrate,
durata tratamentului
precum
și perioada
de
așteptare
recomandata. Această
documentație
trebuie
pastrata
si
pusa
la
dispoziția
autorităților veterinare competente, in scopul inspectiei, timp de cel putin trei ani.
J
A
Articolul 12
ln vederea obținerii autorizației de comercializare
pentru un produs medicinal veterinar, altul decât cele prevăzut de Norma sanitară veterinară ce stabilește proceduri naționale pentru autorizarea
și
supravegherea
produselor
medicinale-
de
uz veterinar,
trebuie
trimisă,
în
acest
sens,
o
cerere
autoritătii
veterinare centrale a României.
'
Până la data la care România va deveni stat membru al Uniunii Europene,
autorizația de comercializare poate fi acordată numai unui solicitant stabilit în România.
Dosarul care însoțește cererea de autorizare trebuie să conțină
ansamblul
informațiilor
administrative și documentația științifică și tehnică în scopul demonstrării calității, sigurantei și eficienței produsului medicinal veterinar. Acest dosar trebuie să fie
prezentat în conformitate cu prevederile anexei nr.1, și trebuie să conțină, următoarele informații:
a)
numele
persoanei
sau
numele
firmei
și
adresa permanentă
sau
sediul
social
al
persoanei responsabile pentru plasarea pe piață a produsului și, după
caz,
al
producătorului
sau
producătorilor
în cauză, precum și indicarea locului de fabricație;
b)
denumirea produsului medicinal veterinar;
c)
compoziția
calitativă
și
cantitativă
a
tuturor constituenților produsului medicinal veterinar, utilizând terminologia uzuală, dar nu formula chimică empirică, denumirea recomandată de Organizația Mondială a
Sănătătii;
d)
descrier '
ea metodei de fabricație;
e)
indicații terapeutice, contra-indicații și reacții adverse;
f)
doza pentru diferite specii de animale cărora le este destinat
produsul
medicinal
veterinar,
forma farmaceutică,
modul
și
calea
de
administrare
și perioada de valabilitate propusă;
g)
dacă este cazul, explicații cu privire la măsurile de precauție și siguranță care trebuie să fie luate pentru depozitarea
produsului
medicinal,
pentru administrarea acestuia la animale și pentru eliminarea deșeurilor, precum și indicarea riscurilor potențiale pe care produsul medicinal le-ar putea prezenta pentru mediu, sănătatea publică și a animalelor, precum și pentru plante;
h)
indicarea
perioadei
de
așteptare.
După
caz, solicitantul va propune și justifica un nivel de toleranță pentru reziduurile care pot fi acceptate în alimente, fără a prezenta un risc pentru consumator, împreună cu metodele de analiză uzuale care pot fi utilizate de autoritatea competentă pentru controlul reziduurilor;
i)
descrierea metodelor de control utilizate de producător
- analize calitative și cantitative ale constituenților și produsului
finit,
teste
specifice
de
ex:
teste
de sterilitate, teste pentru prezența impurităților pirogene, metalelor grele, teste de stabilitate, de toxicitate și biologice, teste privind produsele intermediare -;
j)
rezultate ale testelor:
(i)
fizico - chimice, biologice sau microbiologice;
(ii)
toxicologice și farmacologice;
(iii)
clinice;
k)
un
rezumat
al
caracteristicilor
produsului,
în conformitate cu prevederile art.14, una sau mai multe mostre ale ambalajului exterior al produsului medicinal veterinar;
I) un document care să ateste faptul că producătorul
este autorizat în propria sa țară să fabrice produse medicinale veterinare;
m)
copii
ale
oricărei
autorizații
de
comercializare obținută pentru produsul medicinal veterinar respectiv într-un stat membru al Uniunii Europene sau într-o țară terță,
împreună
cu lista statelor
membre
ale Uniunii Europene în care se află spre
examinare cererea
de
autorizare
trimisă
în
conformitate
cu prevederile
prezentei norme sanitare veterinare. O copie a rezumatului caracteristicilor produsului propus de solicitant, în conformitate
cu prevederile art. 14 al prezentei norme sanitare veterinare sau aprobat de autoritatea
veterinară
centrală
a
României
în conformitate cu prevederile
art.25, precum și o copie a prospectului
propus,
detaliile
oricărei
decizii
de refuzare
a
autorizării,
indiferent
dacă
este
în Comunitatea
Europeana
sau
într-o
țară
terță
și
motivele acestei decizii, ansamblul acestor informatii
fiind actualizat în mod permanent.
'
n)
în cazul produselor
medicinale
veterinare
utilizate care
contin
substante
active
noi,
care
nu
sunt
menționate '
în anex ' ele nr.1, 2 sau 3 la „Norma
sanitară veterinară ce stabilește procedura națională pentru determinarea limitelor maxime de reziduuri ale produselor
medicinale
veterinare
în
alimentele
de origine animală" aprobata prin Ordibul nr. 356/2001 publicat
in
Monitorul
Oficial
Partea
I
nr. 812/18.12.2001,
o
copie
unei
cereri
valabile
de stabilire a limitelor maxime de reziduuri depusă la autoritatea veterinară centrală a României.
Articolul 13
( 1) Prin derogare de I a prevederile art. 1 2, a lin. ( 3) lit.j) și fără a se aduce atingere prevederilor referitoare la protecția
proprietății industriale și comerciale:
a)
unui solicitant de autorizație de comercializare nu trebuie să i se solicite
să furnizeze rezultatele testelor toxicologice, farmacologice și clinice dacă acesta poate să demonstreze că:
(i)
produsul medicinal veterinar este esențial similar cu un produs medicinal veterinar autorizat în România, și că deținătorul autorizatiei
de comercializare al acestuia a fost de acord că
referințel ' e toxicologice, farmacologice și/sau clinice conținute în
dosarul produsului medicinal veterinar original, pot fi
utilizate în scopul examinării solicitării respective.
(ii)
constituentul/constituenții produsului medicinal veterinar au o utilizare bine-stabilită, cu un nivel de siguranță acceptabil și eficacitate recunoscută, demonstrată prin referințe detaliate din literatura științifică.
I
(iii)
produsul
medicinal
veterinar
este
esențial
similar
cu produsul medicinai veterinar care a fost autorizat în România, în conformitate cu prevederile naționale în vigoare, pentru nu mai puțin de 6 ani și care este comercializat
în România.Această perioadă va fi extinsă la 1O ani, în cazul produselor medicinale veterinare
de
înaltă
tehnologie
care
au
fost
autorizate
prin procedura
stabilită
în
legislația
națională.
Mai
mult,
această perioadă poate fi extinsă la 1O ani printr-o decizie unică valabilă pentru toate produsele medicinale comercializate pe teritoriul țării, atunci când se consideră că aceasta este în interesul sănătătii publice. Autoritatea veterinară centrală poate decide să nu acorde perioada de 6 ani după data expirării brevetului care protejează produsul medicinal veterinar original.
b)
în cazul unui produs medicinal veterinar nou, care conține
constituenti cunoscuti dar care nu au fost utilizati în combinatie
pentru sco '
puri terap ' eutice, trebuie furnizate rezu '
ltatele testel ' or
toxicologice,
farmacologice
și
clinice
referitoare
la
această combinatie, dar nu i se va solicita să furnizeze documentatia
relevantă '
pentru fiecare constituent.
'
(2) Anexa nr.1 la prezenta normă sanitară veterinară se va aplica astfel încât, în conformitate cu prevederile alin.1, lit.a), pct.(ii), sa prezinte referințe la datele publicate.
Articolul 14
Rezumatul caracteristicilor produsului trebuie să cantină următoarele informatii:
'
a)denumirea produsului '
medicinal veterinar;
b)
compoziția calitativă și cantitativă în substanțe active șI
constituenți ai excipientului, a căror cunoaștere este necesară pentru o administrare corectă a produsului medicinal; vor fi utilizate denumirile nebrevetate internaționale recomandate de Organizația
Mondială a Sănătătii, denumirile uzuale sau denumirile chimice;
c)
forma farma ' ceutică;
d)
proprietățile farmacologice și în măsura în care aceste informații sunt utile pentru utilizarea terapeutică, elementele de farmacocinetică:
e)
informații clinice;
(i)
speciile țintă,
(ii)
indicații de utilizare, menționând speciile țintă,
(iii)
contraindicații,
(iv)
reacții adverse (frecvență și gravitate),
(v)
precauții speciale de utilizare,
(vi)
utilizarea în cazul gestației, lactației,
(vii)
interacțiuni
cu
alte
medicamente
ș,
alte
forme
de
interactiune,
(viii)
posolog '
ie și mod de administrare,
(ix)
supradoză (simptome, proceduri de urgență, antidoturi, după caz),
(x)
precauții speciale, pentru fiecare specie țintă,
(xi)
perioada de așteptare,
(xii)
precauții speciale care vor fi luate de persoana care administrează produsul medicinal veterinar.
f)
informații farmaceutice:
(i)
incompatibilități majore,
(ii)
perioada de valabilitate a produsului, dacă este necesar după
reconstituirea
produsului
medicinal
sau
după deschiderea flaconului pentru prima dată,
(iii)
precauții speciale de depozitare,
(iv)
natura și conținutul flaconului,
(v)
precauții
speciale
care
trebuie
luate,
inclusiv
cele referitoare
la mediu,
în momentul eliminării produselor medicinale
neutilizate
sau
a
deșeurilor
derivate
din utilizarea acestor produse medicinale, după caz.
g)
numele sau denumirea
firmei și domiciliul sau sediul social al detinătorului autorizatiei de comercializare.
Articolul 15
So '
licitantul trebuie s ' ă asigure că documentele și
informațiile
prezentate la art.12 alin. (3) lit.h), i) și j), și art. 13 alin.(1) sunt elaborate și semnate de experți
ce dețin calificările
tehnice sau profesionale necesare, înainte ca acestea să fie prezentate autorității veterinare centrale.
în conformitate cu calificările specifice, experții vor avea
următoarele atributii:
a)
să desfăș ' oare activitatea specifică disciplinei respective
(analiză, farmacologie și alte specializări experimentale similare, teste clinice) și să descrie obiectiv rezultatele obținute, atât în termeni calitativi,cât și cantitativi;
b)
să
descrie
rezultatele
obținute
în
conformitate
cu prevederile anexei nr.1 și să specifice, în principal:
(i)
în cazul analiștilor, dacă produsul medicinal corespunde cu compoziția
prezentată,
să
prezinte
motivele
pentru
care producătorul trebuie să folosească metodele de testare respective,
(ii)
în cazul specialiștilor în farmacologie și a celor calificați corespunzător:
toxicitatea
produsului
medicinal
veterinar
și proprietățile farmacologice
observate;
dacă după administrarea produsului medicinal veterinar în condiții normale de utilizare și respectarea
perioadei
de
așteptare
recomandate,
alimentele obținute
din
animalele
tratate
conțin
reziduuri
care
ar
putea prezenta un risc pentru sănătatea consumatorului;
(iii)
în cazul
specialiștilor în
teste
clinice,
dacă
au fost descoperite la animalele tratate cu produsul medicinal respectiv efectele
așteptate,
corespunzător
informațiilor
furnizate
de producător, în conformitate cu art.12 și alin.(1) al art. 13, dacă produsul medicinal este bine tolerat, ce doză recomandă aceștia și, după caz, care sunt contraindicațiile și reacțiile adverse;
c)
să prezinte motivele pentru utilizarea referințelor la datele publicate, menționate la art.13 alin.(1) lit.a) pct (ii).
Rapoartele
detaliate ale experților
vor face parte din documentația
pe
care
solicitantul
o
va
prezenta
autorității veterinare centrale. La fiecare raport trebuie anexat un scurt curriculum vitae al experților.
Capitolul 2
Prevederi speciale aplicabile produselor medicinale homeopate veterinare
Articolul 16
Autoritatea
veterinară
centrală a României trebuie
să
se
asigure
că
produsele
medicinale
veterinare homeopate fabricate și comercializate în România sunt înregistrate
sau autorizate în conformitate cu prevederile cu art. 17, alin.(1) și (2), și ale art. 18 și 19.
Autoritatea veterinară centrală a României poate să nu
aplice
procedura
de
înregistrare
simplificată
specială
pentru produsele medicinale
homeopate veterinare, în conformitate cu prevederile
art. 17 alin. (1) și (2). în acest caz, autoritatea veterinară centrală a României, va informa Comisia Europeană despre aceasta.
Articolul 17
Procedura de înregistrare simplificată specială se
aplică numai pentru produsele medicinale homeopate veterinare care îndeplinesc cumulativ următoarele condiții:
a)
sunt destinate administrării la animalele care nu sunt
de interes economic ( animale de companie sau specii exotice),
b)
calea de administrare este descrisă în Farmacopeea Europeană sau, în absența acesteia, în farmacopeile utilizate în mod oficial sau în Farmacopeea Română,
c)
absența indicației terapeutice specifice pe eticheta produsului
medicinal
veterinar
sau a oricărei alte informatii referitoare la aceasta,
d)
există u '
n grad de diluție suficient care garantează
siguranța produsului medicinal veterinar; în special, produsul
medicinal nu poate conține mai mult de 1/10000 din tinctura mamă sau mai mult de 1/100 din doza cea mai mică utilizată în medicina alopată pentru principiile active a căror prezență în produsul medicinal alopat impune obligativitatea prezentării unei prescripții veterinare pentru acest produs. La data înregistrării, autoritatea veterinară centrală va stabili clasificarea pentru
prescrierea
produsului
medicinal
veterinar respectiv.
_
Criteriile și regulile de procedură prevăzute la cap. 3, cu excepția
art.25,
se
aplică
prin
analogie
cu
procedura
de înregistrare
simplificată
specială
pentru
produsele
medicinale homeopate veterinare menționate la alin.(1), cu excepția
cazului efectului terapeutic demonstrat.
Demonstrarea efectului terapeutic nu va fi solicitată pentru produsele medicinale homeopate veterinare
înregistrate conform prevederilor alin. (1)
Articolul 18
O cerere de înregistrare simplificată specială, se
poate referi la o serie de produse medicinale
derivate de la același/aceleași
stoc/stocuri
homeopatie.
Pentru
a
demonstra calitatea farmaceutică și omogenitatea fiecărui lot a produselor în cauză, cererea trebuie însoțită de următoarele documente:
a)
denumirea științifică sau altă denumire prevăzută în farmacopee pentru stocul sau stocurilor homeopate, împreună
cu o declarație
privind
diferitele
căi de administrare, formele farmaceutice și gradul de diluție care urmează a fi înregistrat;
b)
dosarul în care se descrie modul de obținere și control al stocului sau stocurilor
homeopate
și justificarea naturii homeopate a acestuia/acestora, pe baza unor date
bibliografice
adecvate;
în
cazul
produselor medicinale
homeopate
veterinare
care
conțin substanțe biologice, trebuie să se prezinte o descriere a măsurilor luate pentru asigurarea absenței agenților patogeni,
c)
dosarul de fabricație și control pentru fiecare formă farmaceutică și o descriere a metodei de diluție și potențare,
d)
autorizația de fabricație pentru produsele medicinale în cauză,
e)
copii ale tuturor înregistrărilor sau autorizațiilor obținute pentru aceleași produse medicinale în statele membre ale Uniunii Europene.
f)
una sau mai m uite m astre a le ambalajului exterior și ale
celui
primar
al
produselor
medicinale
care urmează a fi înregistrate,
g)
date privind stabilitatea produsului medicinal
Articolul 19
Produsele medicinale
veterinare homeopate, altele decât cele la care se referă art.17, alin.(1) sunt supuse autorizării, în conformitate cu prevederile art.12 -15 și ale Cap.3- Procedura pentru autorizația de comercializare.
Autoritatea veterinară centrală a României poate introduce sau menține pe teritoriul României reguli specifice pentru testele farmacologice, toxicologice și clinice ale produselor medicinale homeopate veterinare destinate animalelor care nu sunt de interes economic (animale
de companie și specii exotice), altele decât cele la care se referă art.17, alin. (1) în conformitate
cu principiile și caracteristicile medicinei homeopate practicate în România. în
acest caz, autoritatea veterinară centrală a României
trebuie să notifice Comisia Europeana cu privire la
normele specifice în vigoare.
Articolul 20
Prezentul capitol nu se aplică produselor medicinale veterinare homeopate imunologice. Prevederile titlurilor VI și VII se aplică produselor medicinale homeopate veterinare.
Capitolul 3
Procedura pentru autorizația de comercializare
Articolul 21
Autoritatea
veterinară
centrală a României trebuie să ia toate măsurile necesare pentru ca durata procedurii de acordare a autorizației de punere pe piață a unui produs medicinal veterinar să nu depășească 21O de zile de la depunerea unei cereri valabile.
în cazul în care o cerere de autorizare de punere pe piață
pentru
același
produs
medicinal
veterinar
este
în
curs
de examinare într-un stat membru al Uniunii Europene, autoritatea veterinară
centrală
a României
poate
suspenda
examinarea detaliată a cererii, si va ține cont de raportul pregătit de statul membru
al
Uniunii
Europene
care
a
analizat
cererea,
în conformitate cu prevederile art. 25 alin. (4). Autoritatea veterinară centrală
a
României
va
informa
statul
membru
implicat
și solicitantul cu privire la decizia sa de a suspenda examinarea detaliată a cererii respective. După finalizarea examinării cererii și luarea unei decizii, statul membru implicat
va trimite o copie a raportului
de
evaluare
la
autoritatea
veterinară
centrală
a României.
Articolul 22
În cazul în care autoritatea veterinară centrală a României este informată, în conformitate cu prevederile art.12, alin. (3), lit.m), că un stat membru al Uniunii Europene a autorizat un produs medicinal
veterinar care face obiectul unei cereri de
autorizare de punere pe piață în România, aceasta va solicita imediat autoritătii din statul membru care a acordat autorizatia să
trimită raeortul d ' e evaluare menționat la art.25. alin.(4)
'
ln interval de 90 de zile de la primirea raportului de evaluare autoritatea veterinară centrală a României, va recunoaște decizia
luată
de
statul
membru
și
rezumatul
caracteristicilor produsului așa cum a fost aprobat de către acesta, sau dacă consideră că autorizarea produsului medicinal
respectiv poate
prezenta un risc pentru sănătatea oamenilor,
a animalelor sau pentru mediu, va aplica procedurile prevăzute la art.33-38.
Articolul 23
în scopul examinării cererii înaintate în conformitate cu prevederile
art.12
și art.13,
alin.(1)
autoritatea
veterinară centrală:
a)
trebuie
să verifice
dacă dosarul
prezentat
în sprijinul solicitării este conform cu prevederile art.12 și art.13 alin. (1) și să stabilească
pe
baza
rapoartelor
întocmite
de
experți
în conformitate
cu
prevederile
art.15
alin.(2)
și
(3),
dacă
sunt îndeplinite condițiile pentru emiterea autorizației de comercializare.
b)
poate să supună produsul medicinal veterinar, materiile sale prime și, dacă este cazul, produsele sale intermediare sau alți constituenti ai săi, unui control efectuat într-un laborator de stat sau
într-un labo '
rator desemnat în acest scop, și trebuie să se asigure
că metodele de control utilizate de fabricant și descrise în dosarul cererii, în conformitate cu prevederile
art.12 alin.(3) lit.i), sunt corespunzătoare;
c)
poate să ceară solicitantului,după caz, să completeze dosarul
în
ceea
ce
privește
elementele
la
care
se
referă prevederile art.12 și art.13 alin. (1). În cazul în care autoritatea veterinară centrală ia această măsură, termenele prevăzute la art.
21 vor fi suspendate până la
furnizarea datelor suplimentare solicitate. De asemenea, aceste termene vor fi suspendate pentru perioada
acordată
solicitantului, după caz, pentru a prezenta explicații verbal sau în scris.
d)
poate să ceară solicitantului să pună la dispoziție, cantități necesare de substanțe pentru verificarea metodei analitice de detecție propusă de acesta, în conformitate cu prevederile art.12 alin.(3) lit.h) și să aplice această metodă pentru a demonstra prezența reziduurilor produsului medicinal respectiv.
Articolul 24
Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să ia toate măsurile necesare pentru a se asigura că:
a)
autoritățile
veterinare
competente
verifică
dacă fabricanții
și
importatorii
de
produse
medicinale veterinare
din
țările
terțe
sunt
capabili
să fabrice aceste produse în conformitate cu datele prevăzute la art.12 alin.(3) lit.d) și/sau să efectueze teste de control
în conformitate cu metodele descrise în documentatia care însoțește cererea, conform cu prevederile art.1 ' .2 alin. (3) lit. i);
b)
autoritatea
veterinară
centrală
poate
autoriza fabricanții
și
importatorii
de
produse
medicinale veterinare din țări terțe,
să aibă anumite etape ale procesului de fabricație și/sau unele teste de control la care se referă lit.a) efectuate de terți, în cazul în care circumstanțele justifică acest lucru; în astfel de cazuri, autoritatea veterinară centrală trebuie, de asemenea, să efectueze controale la întreprinderile în cauză.
Articolul 25
În cazul în care este emisă o autorizație de comercializare,
detinătorul
trebuie
să
fie
informat
de
către
autoritatea
veterina ' ră
centrală a României despre rezumatul
caracteristicilor produsului,
așa cum a fost aprobat
de către aceasta.
Autoritatea veterinară centrală trebuie să ia toate măsurile
necesare pentru a se asigura că informațiile referitoare la produsul medicinal veterinar, sunt conforme cu cele aprobate în rezumatul caracteristicilor
produsului
la
acordarea
autorizației
de comercializare sau ulterior.
Autoritatea veterinară centrală a României
va trimite Agenției
o copie a autorizației
de comercializare, însoțită de rezumatul caracteristicilor produsului.
Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să elaboreze un raport de evaluare și comentarii privind dosarul produsului,
în ceea ce privește rezultatele
testelor
analitice, farmaco-toxicologice și clinice ale produsului medicinal veterinar în cauză. Raportul de evaluare trebuie actualizat pe măsură ce devin disponibile
noi
informații
ce
se
dovedesc
importante
pentru evaluarea calității, siguranței și eficacității produsului medicinal veterinar în cauză.
Articolul 26
Prin autorizația de comercializare
se poate impune
deținătorului acesteia, să indice pe flacon §i/sau pe ambalajul exterior și pe prospect -
după caz, alte informații esențiale
pentru
siguranța
sau
protecția
sănătății,
inclusiv precauțiile speciale de utilizare și alte avertismente care rezultă din testele clinice și farmacologice la care se referă art.12 alin.(3) lit. j) și art. 13 alin.(1), sau care rezultă din experiența privind utilizărea produsului medicinal veterinar, după comercializarea acestuia.
Prin autorizația
de comercializare se poate solicita, de asemenea, includerea unei substanțe-trasor în produsul medicinal veterinar.
în cazuri excepționale și în urma consultării solicitantului, autorizația poate fi acordată sub rezerva
unor obligații specifice, cu conditia revizuirii anuale, care să includă:
a}
'
efectuarea
unor
studii
ulterioare,
după
acordarea
autorizatiei,
b) n '
otificarea reacțiilor adverse la produsul medicinal veterinar respectiv. Aceste decizii excepționale pot fi acordate numai pentru
motive obiective care pot fi verificate.
Articolul 27
După
emiterea unei autorizații de comercializare, deținătorul acesteia trebuie să aplice metodele de fabricație și control prevăzute de art.12 alin. (3) lit. d) și i),
ținând cont de progresul științific și tehnic și să introducă toate modificările care se impun pentru a permite ca produsul medicinal
veterinar să fie fabricat și controlat prin intermediul unor metode științifice general acceptate. Aceste modificări trebuie să facă obiectul unei aprobări din partea autorității veterinare centale din România.
La cererea autorităților competente, deținătorul autorizației de comercializare trebuie, de asemenea, să revizuiască metodele analitice de detecție prevăzute la art.12 alin.(3) lit.h) și să propună modificările necesare pentru a se ține cont de progresul tehnic și științific.
Deținătorul
autorizației
de
comercializare trebuie
să
informeze imediat autoritatea veterinară centrala cu privire la orice informații
noi care
ar putea
determina
modificarea
datelor
și documentelor
prevăzute
la
art.12
și
art.13
alin.(1)
sau
al rezumatului
aprobat
referitor
la
caracteristicile
produsului.
în special, acesta trebuie să informeze fără întârziere autoritatea veterinară centrală despre orice interdicție sau restricție impusă de autoritatea veterinară centrală a țării în care produsul medicinal veterinar
este comercializat
sau despre
orice reacție
adversă
neașteptată gravă apărută la animalele în cauză sau om.
Deținătorului autorizației de comercializare i se
va
solicita
să păstreze evidența tuturor reacțiilor adverse observate la animale sau la om. Această evidență va fi păstrată pentru o perioadă de cel puțin 5 ani și va fi pusă la dispoziția autorităților competente, la cerere.
Deținătorul
autorizației
de
comercializare va
informa imediat autoritățile competente, referitor la autorizație, despre orice modificare
pe care intenționează
să o facă la informațiile
și documentele menționate la art.12 și art.13 alin.(1).
Articolul 28
Autorizatia
de comercializare este valabilă 5 ani.
Reînnoirea autorizatiei s '
e face la interval de 5 ani, la solicitarea
deținătorului, cu cel p '
uțin 3 luni înainte de data expirării acesteia și
după evaluarea dosarului actualizat.
Articolul 29
Acordarea autorizației nu exonerează fabricantul și după
caz,
deținătorul
autorizației
de
răspunderea
juridică generală.
Articolul 30
Autorizația nu se acordă, în cazul în care, după
verificarea informațiilor și documentelor enumerate la art. 12 și la art. 13 alin. (1), se constată că:
a)
produsul medicinal veterinar este nociv, în condițiile de utilizare declarate, la data solicitării autorizatiei;
b)
produsul medicinal
veterinar nu are nici u ' n efect
terapeutic sau solicitantul nu a furnizat date suficiente referitoare la efectul terapeutic al produsului medicinal veterinar pentru specia țintă;
c)
produsul
medicinal
veterinar
nu
are
compoziția calitativă și cantitativă declarată; sau
d)
perioada de așteptare recomandată de solicitant este insuficientă pentru a asigura că alimentele obținute de la animalul tratat nu conțin reziduuri care ar putea prezenta riscuri pentru sănătatea consumatorului sau este insuficient justificată; sau
e)
produsul medicinal veterinar este prezentat pentru o utilizare interzisă în baza altor reglementări naționale și/sau comunitare.
Atunci când o reglementare comunitară este încă în curs de adoptare și urmează a fi transpusă în legislația națională, autoritatea
veterinară
centrală
poate
refuza
autorizarea
unui produs medicinal veterinar, dacă această măsură este necesară pentru asigurarea protecției sănătății publice, a consumatorilor sau
a sănătătii animalelor.
A '
utorizația nu se acordă dacă dosarul prezentat autorității
veterinare centrale nu este în conformitate cu prevederile art.12, art.13 alin. (1) și art.15.
Capitolul 4
Recunoașterea mutuală a autorizatiilor
'
Articolul 31
În scopul facilitării adoptării unei decizii comune a
statelor membre ale Uniunii Europene cu privire la autorizarea produselor medicinale veterinare, pe baza criteriilor științifice de calitate, siguranță și eficacitate și pentru a realiza prin aceasta libera circulație a produselor medicinale veterinare în Comunitatea Europeana, a fost înființat un Comitet pentru Produse Medicinale Veterinare, denumit în continuare „Comitetul".Comitetul face parte din Agenția Europeana pentru Evaluarea Produselor Medicinale (EMEA).
Suplimentar față de celelalte responsabilități conferite de legislația
comunitară,
Comitetul
examinează
orice
problemă referitoare la cererea pentru acordarea, variația, suspendarea sau retragerea
unei
autorizații,
prezentată
în
conformitate
cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare.
Comitetul adoptă propriile reguli de procedură.
Articolul 32
-
înainte
de prezentarea
unei cereri pentru recunoașterea
mutuală
a
unei
autorizații
de
comercializare,
detinătorul acesteia trebuie să informeze statul membru al Uniunii Eur '
opene
care
a
acordat
autorizația
în
cauză
(denumit
în
continuare stat membru de referință), că va face o solicitare în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare și va notifica orice completare a dosarului original. Statul membru de referință poate cere solicitantului, să prezinte toate informațiile și documentele
necesare
care
sa-i permită
verificarea
identității dosarelor.
Deținătorul autorizației
va
solicita de asemenea, statului
membru
de
referintă
care
a
acordat
autorizatia
initială
să întocmească un rapo ' rt de
evaluare
pentru produsu '
l med ' icinal în
cauză sau, după caz, să actualizeze raportul inițial. Statul membru
de referință trebuie să întocmească raportul în termen de 90 de zile de la primirea solicitării.
În același timp cu prezentarea cererii în conformitate cu prevederile alin. (4), statul membru de referință care a acordat autorizația
inițială
trebuie
să
trimită
raportul
de
evaluare statului/statelor membre ale Uniunii Europene implicate.
În scopul obținerii recunoașterii mutuale în unul sau mai multe
state
membre
ale
Uniunii
Europene
a
autorizației
de comercializare emisă
de un stat membru,
în conformitate
cu procedura stabilită în acest capitol, deținătorul autorizației trebuie să
prezinte
o
cerere
autorității
competente
a statului/statelor membre ale Uniunii Europene implicate, împreună cu informațiile și
documentele prevăzute la art.12, art.13 alin. (1), art.14 și art.25. Detinătorul autorizatiei trebuie să certifice că dosarul este identic
cu
'
cel acceptat de '
statul membru de referi ță sau va preciza
completările/modificările cuprinse în
dosar. ln acest ultim caz, detinătorul
autorizatiei
va
certifica
faptul
că
rezumatul
car ' acteristicilor
prod ' usului
propus
de
acesta,
conform
cu
prevederile art.14, este identic cu cel acceptat de statul membru de
referintă,
în conformitate cu prevederile art.25. De asemenea, detinăt ' orul autorizatiei va certifica faptul că, toate dosarele trimise în s '
copul obținerii re '
cunoașterii mutuale a acesteia în unul sau mai
multe state membre ale Uniunii Europene, conform cu această
procedură, sunt identice.
Deținătorul
autorizației
de
comercializare
trebuie
să transmită Agenției cererea de obținere a recunoașterii mutuale a autorizației, să o informeze despre statele membre implicate, data la care cererea a fost prezentată în statele respectiv și o copie a
autorizatiei acordate de statul membru de referintă. Detinătorul
autorizat ' iei de comercializare trebuie să transmită d '
e ase ' menea,
Agenției
'
(EMEA), copii ale oricărei autorizații obținute în acest fel care a fost acordată de alt/alte stat/state membre pentru produsul medicinal veterinar în cauză și să specifice dacă o astfel de cerere se află în curs
de evaluare
într-un
stat
membru
al Uniunii Europene.
Fiecare stat membru al Uniunii Europene trebuie să
recunoască
autorizatia
de
comercializare
acordată
de
statul membru de referință,
' în termen de 90 de zile de la primirea cererii
și a raportului de evaluare, cu excepția cazului prevăzut la art.33 alin. (1). Fiecare stat membru al Uniunii Europene implicat trebuie
să comunice decizia adoptată,
statului membru de referintă, celorlalte state membre implicate, Agenției (EMEA) și deținătorul ' ui
I
I
autorizatiei de punere pe piată a produsului medicinal veterinar.
A
Articolul 33
ln cazul în care unul dintre statele membre ale
Uniunii Europene implicate consideră că există motive pentru care autorizarea
produsului medicinal veterinar poate prezenta un risc pentru sănătatea oamenilor, animalelor sau a mediului, va informa imediat solicitantul, statul membru de referință, celelalte state membre implicate și Agenția despre aceasta.
Toate statele membre ale Uniunii Europene implicate trebuie să depună toate eforturile pentru a se ajunge la un consens cu privire la soluționarea cererii. Statele membre Uniunii Europene
J
A
trebuie să asigure solicitantului posibilitatea de a prezenta , în scris sau verbal, punctul său de vedere privind aspectele menționate la alin.(1). În cazul în care, statele membre nu au ajuns la un consens, în termenul specificat la art.32 alin.(6), se vor adresa Agentiei, pentru aplicarea procedurii stabilite la art.36.
ln termenul menționat la art.32 alin.(6), statele membre implicate vor trimite Comitetului o declarație care va cuprinde o expunere detaliată privind aspectele asupra cărora acestea nu au reușit să ajungă la un acord, precum și motivele
dezacordului. SoliGitantul trebuie să primească o copie a declarației.
După ce a fost informat, solicitantul trebuie să trimită Comitetului o copie a informațiilor și documentelor menționate la art. 32 alin.(4).
Articolul 34
În cazul în care pentru o parte din cererile pentru obținerea recunoașterii mutuale a unei autorizații de comercializare pentru un produs medicinal veterinar, prezentate în conformitate cu prevederile art.12, art.13 alin.(1) și art.14, statele membre ale Uniunii Europene implicate au adoptat decizii divergente privind autorizarea produsului medicinal veterinar în cauză, suspendarea sau retragerea
autorizației,
unul dintre
aceste state membre, Comisia Europeană sau deținătorul autorizației de comercializare se pot adresa Comitetului pentru aplicarea procedurii stabilite la art.36.
Statul
membru
implicat,
deținătorul
autorizației
de
comercializare sau Comisia
Europeană
vor preciza
aspectele divergente care au fost trimise Comitetului pentru analiză. În cazul în care opinia Comitetului a fost solicitată numai de statul membru implicat sau de Comisia Europeană, deținătorul autorizației va fi informat despre aceasta.
Statele
membre
ale Uniunii
Europene
și deținătorul autorizației de comercializare trebuie să prezinte Comitetului toate informatiile disponibile referitoare situatiei în cauză.
I
A
Articolul 35
-
ln
cazul
în care,
sunt
implicate
interesele
Comunității,
statele
membre
ale
Uniunii
Europene,
Comisia Europeană, solicitantul recunoașterii mutuale a unei autorizații sau deținătorul autorizației, se adresează Comitetului pentru aplicarea procedurii stabilite la art.36, înainte de luarea unei decizii cu privire la
obținerea, suspendarea, retragerea sau orice altă variație în termenii
unei
autorizații
de
comercializare,
ținând
cont
de informațiile colectate în conformitate cu titlul VII a prezentei norme
sanitare veterinare.
Statul membru implicat sau Comisia Europeană va preciza
aspectele divergente care au fost trimise Comitetului pentru analiză iar detinătorul autorizatiei va fi informat despre aceasta.
( ' 3)
Statele
m ' embre
și
deținătorul
autorizației
de
comercializare trebuie să prezinte Comitetului toate informațiile disponibile referitoare problema în cauză.
Articolul 36
În
cazul în care se face referire la procedura
descrisă în acest articol, Comitetul va evalua aspectele divergente aflate în discuție și va formula o opinie motivată, în termen de 90 zile de la data solicitării.
Cu toate acestea, pentru cazurile adresate Comitetului, în
conformitate cu prevederile art.34 și art.35, acest termen poate fi extins
cu
încă
90
zile.
În
caz
de
urgență,
la
propunerea Președintelui Comitetului, acesta poate decide reducerea acestui termen.
În scopul evaluării solicitate, Comitetul poate desemna ca
raportor
unul din membrii săi. De asemenea Comitetul poate desemna
experți
individuali
pentru
consiliere
pe
probleme specifice. La numirea experților, Comitetul trebuie să definească sarcinile acestora precum și termenul limită pentru realizarea lor.
În cazurile prevăzute la art.33 și art.34, înainte de formularea opiniei sale, Comitetul trebuie să asigure deținătorului autorizației de comercializare posibilitatea de a prezenta explicații, în scris sau verbal.
În cazul prevăzut la art.35, deținătorului autorizației de comercializare i se poate cere să prezinte, personal
explicații, în scris sau verbal. Comitetul poate invita orice altă persoană să prezinte informații referitoare la situatia în cauză, atunci când consideră că este necesar.
Comitetul poate suspenda termenul prevăzut _la alin.(1) pentru a permite deținătorului autorizației de comercializare să-și pregătească explicațiile.
Agenția va informa imediat deținătorul autorizației de comercializare, în cazul în care Comitetului formulează una dintre următoarele opinii:
a)
cererea nu îndeplinește criteriile pentru autorizare,
b)
rezumatul caracteristicilor produsului propus de solicitant în conformitate cu prevederile art.14 trebuie modificat,
c)
autorizația va fi acordată, în anumite condiții, considerate
esențiale
pentru
siguranța
și utilizarea
efectivă
produsului medicinal veterinar, inclusiv farmacovigilența, sau
d)
autorizația de comercializare va fi suspendată, retrasă sau se acceptă o variație
În termen de 15 zile de la primirea opiniei, deținătorul
autorizației de comercializare poate no fica în scris Agenția cu privire la intenția sa de a face apel. ln acest caz, acesta va prezenta Agenției în termen
e
60 zile de la primirea opiniei, motivele detaliate pentru apel. ln termen de 60 zile de la primirea motivelor pentru apel, Comitetul trebuie să evalueze dacă opinia sa trebuie revizuită, iar concluziile formulate în urma apelului
trebuie anexate la raportul de evaluare menționat la alin.(9).
În termen de 30 zile de la adoptarea acesteia, Agenția trebuie să trimită decizia finală a Comitetului: statelor membre ale Uniunii Europene, Comisiei Europene și deținătorului autorizației de comercializare, precum și un raport de evaluare al produsului medicinal veterinar și concluziile.
(1O) În cazul unei decizii favorabile pentru acordarea sau menținerea autorizației de punere pe piață a unui produs medicinal veterinar, vor fi anexate următoarele documente:
a)
o
schiță
a rezumatului
caracteristicilor
produsului,
în conformitate cu prevederile art.14; după caz, aceasta va reflecta diferențele
privind
condițiile
veterinare
caracteristice
statelor membre;
b)
orice condiții
care
afectează
autorizația,
în înțelesul prevederilor alin.(4).
Articolul 37
În termen de 30 zile de la primirea opiniei, Comisia Europeană trebuie să pregătească un proiect de decizie care urmează să fie luată în privința cererii respective, ținând cont de legislatia comunitară.
" ln '
cazul unui proiect de decizie care se referă la acordarea
unei
autorizații
de
comercializare,
trebuie
să
fie
anexate docume'!tele menționate la art.36 alin. (1O), lit.a) și b).
ln cazul în care, în mod excepțional, proiectul de decizie nu este
în conformitate
cu opinia
Agenției
(EMEA),
Comisia Europeană
trebuie
să
anexeze,
de
asemenea,
o
explicație detaliată a motivelor pentru diferențele existente.
Proiectul de decizie va fi prezentat statelor membre și solicitantului.
Articolul 38
Decizia finală cu privire la cerere, trebuie adoptată
în conformitate cu procedura menționată în art.89.
Regulile de procedură ale Comitetului Permanent, stabilite la art.89 alin.(1) trebuie să fie adoptate astfel încât să se țină cont de sarcinile obligatorii ale acestuia, în conformitate cu prevederile acestui Capitol. Aceste reguli trebuie să cuprindă următoarele:
a)
opinia Comitetului Permanent,
exprimată
în scris, cu excepția cazurilor menționate la art.37 alin. (3),
b)
fiecare stat membru are la dispoziție cel puțin .28 zile pentru
a prezenta în scris, observații cu privire la proiectul de decizie al Comisiei Europene,
c)
fiecare stat membru poate solicita în scris, ca proiectul de
decizie care urmează
să fie discutat
în ședința
Comitetului Permanent, să prezinte detaliat motivele acestuia.
În cazul în care, în opinia Comisiei Europene, observațiile prezentate
în scris
de un stat membru
ridică noi probleme importante, de natură științifică sau tehnică, ce nu au fost adresate Agenției, Președintele Comitetului trebuie să suspende procedura și să retrimită cererea Agenției, pentru o evaluare suplimentară.
Prevederile necesare pentru implementarea
alin.(2)-(4) trebuie să fie adoptate de Comisia Europeană, în conformitate cu procedura menționată la art.89.
O decizie, în înțelesul alin.(1) trebuie să fie adresată statului membru implicat și comunicată deținătorului autorizației de comercializare. Statele membre vor acorda, retrage sau m edifica termenii
autorizației
de
comercializare,
după
caz,
pentru conformitate cu decizia luată, în termen de 30 zile de la notificarea acestora.
Statele
membre
trebuie
să
informeze
Comisia Europeană și Agenția (EMEA) despre aceasta.
Articolul 39
O solicitare a deținătorului unei autorizații de comercializare de obtinere a unei variatii
în termenii
acestei
autorizații, care a fos ' t acordată în confo ' rmitate cu prevederile
acestui capitol, trebuie să fie prezentată tuturor statelor membre care au autorizat anterior produsul medicinal veterinar în cauză.
În consultare cu Agenția (EMEA), Comisia Europeană
trebuie să adopte măsurile adecvate pentru examinarea variatiilor
în termenii unei autorizatii de comercializare.
'
Aceste măsuri t ' rebuie să cuprindă un sistem de notificare sau proceduri administrative referitoare la variațiile minore și să definească exact conceptul de „variație minoră".
Aceste
măsuri
trebuie
să
fie adoptate
de Comisia
Europeană
sub
forma
unui regulament
de implementare,
în conformitate cu procedura menționată la art.89.
În cazul arbitrării prezentate Comisiei Europene, trebuie să
se aplice procedura stabilită la art.36, art.37 și art.38, prin analogie cu variatiile în termenii unei autorizatii de comercializare.
,
Articolul 4
'
0-(1) În cazul în care un sta ' t membru consideră că, pentru
protecția sănătății omului, animalelor sau mediului este necesară o variatie în termenii unei autorizatii de comercializare care a fost
acord ' ată
în
conformitate
cu
'
prevederile
acestui
capitol,
suspendarea sau retragerea acesteia, statul membru respectiv va înainta imediat situatia Agenției (EMEA) pentru evaluare, pentru aplicarea procedurilor stabilite la art. 36, art.37 și art.38.
(2) Fără a prejudicia prevederile art.35, în cazuri excepționale în care este necesară protecția sănătății omului, animalelor sau mediului, până la adoptarea unei decizii definitive, un stat membru poate suspenda, comercializarea și utilizarea produsului medicinal veterinar în cauză pe teritoriul său. Statul membru respectiv trebuie să informeze Comisia Europeană și celelalte state membre despre decizia sa,
nu mai târziu decât în următoarea zi lucrătoare după luarea deciziei respective.
Articolul 41
Prevederile art.39 și art.40 ale prezentei norme sanitare veterinare se aplică, prin analogie, produselor medicinale veterinare autorizate statele membre în urma opiniei Comitetului formulată
în
conformitate
cu
prevederile
„Normei
sanitare veterinare
privind
procedurile
naționale
pentru
autorizarea
și supravegherea produselor medicinale de uz veterinar''
Articolul 42
Agenția va publica un raport anual cu privire la aplicarea procedurilor stabilite în acest capitol și îl va prezenta pentru informare, Parlamentului European și Consiliului.
Comisia Europeană va publica
o trecere detaliată
în revistă a aplicării procedurilor
stabilite
în acest
capitol
și va propune
modificările
necesare
pentru
îmbunătățirea
acestor proceduri.
În conformitate cu condițiile stabilite în Tratat, Consiliul Europei va decide asupra propunerii Comisiei, în termen de 1 an de la prezentarea acestei propuneri.
Articolul 43
Prevederile art. 31-38 nu se aplică produselor medicinale veterinare homeopate menționate la art.19, alin.(2).
conformitate cu prevederile art.24;
c)
să aibă la dispoziția sa cel puțin o persoană calificată, conform prevederilor art.52.
(2) În cererea sa, solicitantul trebuie să furnizeze informații
corespunzătoare, pentru a se stabili conformitatea cu prevederile prezentului articol.
Articolul 46
Autoritatea veterinară centrală a României nu
trebuie să emită autorizația de fabricație până când nu stabilește exactitatea datelor furnizate în conformitate cu prevederile art. 45, prin _ intermediul unui control efectuat de reprezentanții acesteia.
Pentru a se asigura că sunt îndeplinite prevederile art. 45, autorizația
poate
fi
acordată
cu condiția
îndeplinirii
anumitor obligații impuse, în momentul acordării autorizației sau la o dată ulterioară.
Autorizația
se
acorda
numai
clădirilor,
produselor medicinale veterinare și formulelor farmaceutice specificate de solicitarea respectivă.
Articolul 47
Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să
ia toate măsurile necesare pentru a se asigura că durata necesară pentru procedura
de acordare a autorizației
de fabricație
nu depășește 90 zile, începând cu data la care autoritatea veterinară centrală a primit solicitarea.
Articolul 48
În cazul în care detinătorul autorizatiei de fabricatie solicită o modificare a oricărei da ' te la care se ref '
eră prevederi ' le
art. 45, alin.(1), lit. a) și b), durata necesară pentru procedura referitoare la această solicitare nu trebuie să depășească 30 zile;în cazuri excepționale, această perioadă poate fi extinsă la 90 zile.
Articolul 49
Autoritatea veterinară centrală a României poate cere solicitantului informații suplimentare,
atât cu privire la datele prezentate în conformitate cu prevederile art. 45, cât și privind persoana
calificată,
în conformitate
cu prevederile
art.
50 al prezentei
norme
sanitare
veterinare.
Atunci
când
autoritatea veterinară centrală își exercită acest drept, aplicarea termenului prevăzut la art. 47 și 48 trebuie suspendată până la prezentarea datelor suplimentare solicitate.
Articolul 50
Deținătorul autorizației de fabricație este obligat, cel puțin:
a)
să
aibă
la
dispoziție
serviciile
unui
personal,
în conformitate cu cerințele legale existente în România, atât în ceea ce privește procesul de fabricație,
cât și
controalele efectuate;
b)
să utilizeze produsele medicinale veterinare autorizate numai în conformitate cu prevederile legislative în vigoare;
c)
să
informeze
în
prealabil
autoritatea
veterinară
centrală despre orice fel de modificări pe care ar dori să le efectueze pentru oricare din datele furnizate în conformitate
cu prevederile
art.
45;
in orice
caz, autoritatea veterinară centrală trebuie să fie informată imediat dacă persoana calificată, menționată la art.54 este înlocuită din motive neprevazute;
d)
să
permită
accesul
reprezentanților
autorității
veterinare centrale în clădirile sale, în orice moment,
e)
să permită persoanei calificate, menționată la art.54 să-și îndeplinească atribuțiile de serviciu, prin punerea la dispoziția acesteia a tuturor facilităților necesare;
f)
să se conformeze principiilor și liniilor directoare de bună
practică
de
fabricație
pentru
produsele medicinale veterinare stabilite de legislația națională ;
g)
să păstreze evidențe detaliate ale tuturor produselor medicinale
veterinare
furnizate
de acesta,
inclusiv probe, în conformitate cu prevederile legislative ale tărilor de destinatie. Fiecare tranzactie, fie că aceasta
f ' ace sau nu ob '
iectul plății, trebui ' e înregistrată și
însotită de următoarele informatii:
(i)
'
data;
'
(ii)
denumirea produsului medicinal veterinar;
(iii)
cantitatea furnizată;
(iv)
numele și adresa destinatarului;
(v)
numărul lotului.
Aceste evidențe trebuie să fie disponibile inspecțiilor efectuate de autoritățile competente, pentru cel puțin 3 ani.
Articolul 51
Principiile și liniile directoare de bună practică de fabricație pentru produsele medicinale veterinare, menționate la art.50 trebuie adoptate în conformitate cu procedura națională elaborată și revizuită de autoritatea veterinară centrală
Autoritatea veterinară centrală va publica I inii directoare detaliate pe care le va revizui corespunzător, ținând cont de progresul tehnic și științific.
Articolul 52
Autoritatea veterinară centrală trebuie să ia toate
măsurile
corespunzătoare pentru
a se
asigura
că deținătorul autorizației de fabricație are în permanență și în mod continuu la dispoziția sa cel puțin o persoană calificată, care îndeplinește condițiile prevăzute la art.53 și care este responsabilă, cel puțin, pentru îndeplinirea sarcinilor specificate la art.55.
în cazul în care deținătorul autorizației îndeplinește personal condițiile prevăzute la art.53, acesta poate el însuși, să-și asume responsabilitatea prevăzută la alin.(1).
Articolul 53
Autoritatea
veterinară centrală a României
treb _ uie să se asigure că persoana calificată menționată la art. 52 îndeplinește condițiile minime de calificare, prevăzute la alin.(2) - (3).
Persoana calificată trebuie să dețină o diplomă,
un
certificat
sau
alt
document
de
calificare
oficial,
acordat
la încheierea unui curs universitar sau a unui curs recunoscut ca echivalent de către autoritatea veterinară centrală din România, cu o durată de cel puțin 4 ani de studiu teoretic și practic, în una din următoarele discipline: farmacie, medicină, medicină veterinară, chimie, chimie și tehnologie farmaceutică, biologie.
Durata minimă a cursului universitar poate fi de 3-5 ani, atunci când cursul este urmat de o perioadă de instruire teoretică și practică de cel puțin 1 an și include o perioadă de instruire de cel puțin 6 luni într-o farmacie deschisă publicului, perioadă finalizată cu o examinare la nivel universitar.
În cazul în care în România funcționează două universități sau cursuri echivalente recunoscute și atunci când unul dintre acestea are durata de 4 ani și celălalt de 3 ani, diploma, certificatul sau alt document de calificare oficial acordat la încheierea cursului universitar
de 3 ani sau a echivalentului său recunoscut,
se consideră că îndeplinește condiția de durată prevăzută la alin. (3), în măsura în care diplomele, certificatele sau alte documente de calificare
oficială
acordate
la încheierea
ambelor
cursuri sunt recunoscute ca echivalente de către autoritatea veterinară centrală a României.
Cursul trebuie să includă o instruire teoretică și practică care are la bază cel puțin următoarele discipline de bază:
a)
fizică experimentală,
b)
chimie generală și anorganică,
c)
chimie organică,
d)
chimie analitică,
e)
chimie farmaceutică, inclusiv analiza produselor medicinale,
f)
biochimie generală și aplicată (medicală),
g)
fiziologie,
h)
microbiologie,
i)
farmacologie,
j)
tehnologie farmaceutică,
k)
toxicologie,
I)
farmacognozie
(studiul
compoziției
și efectelor
principiilor active ale substanțelor naturale din plante și produse de origine animală).
Instruirea în aceste domenii trebuie să fie echilibrată, astfel încât să permită persoanei în cauză îndeplinirea prevederilor art. 55.
în măsura în care unele diplome, certificate sau alte
documente de calificare oficială menționate la prezentul alineat nu îndeplinesc
criteriile
stabilite
mai
sus,
autoritatea
veterinară centrală trebuie să se asigure că persoana în cauză prezintă dovada
că,
în
ceea
ce
privește
subiectele
în
cauză,
are cunoștințele
necesare
pentru fabricația
și controlul
produselor medicinale veterinare.
Persoana calificată trebuie să aibă experiență practică dobândită pe parcursul a cel puțin 2 ani, în una sau mai multe întreprinderi
producătoare
autorizate
în
activitățile
de
analiză calitativă
a
produselor
medicinale,
de
analiză
cantitativă
a substanțelor
active
și de testare
și control,
necesare
pentru asigurarea calității produselor medicinale veterinare.
Durata experienței practice solicitate poate fi redusă cu un an, în cazul în care un curs universitar durează cel puțin 5 ani și cu un an și jumătate, în cazul în care cursul durează cel puțin 6 ani.
Articolul 54
O persoană care exercită în România activitățile persoanei menționate la art. 52, la data punerii în
plicare a prezentei norme sanitare veterinare,
fără a îndeplini condițiile de calificare în conformitate cu prevederile
art. 52, trebuie să se califice pentru a-și putea exercita în continuare aceste activități în România.
Deținătorul unei diplome, certificat sau a altui document de calificare oficială acordate la încheierea unui curs universitar - sau a unui curs recunoscut ca echivalent de către România - într-o disciplină științifică ce îi permite să se angajeze în activitățile persoanei la care se referă art. 52, în conformitate cu legislația în
vigoare, poate fi considerat drept calificat pentru a îndeplini în România atribuțiile persoanei la care se referă art. 52,
Articolul 55
Autoritatea veterinară centrală a României
trebuie să ia toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că persoana calificată la care se referă art. 52 este responsabilă, în contextul
procedurilor
la care se referă
art. 56 și fără a se prejudicia relațiile sale cu deținătorul autorizației
de fabricație, pentru a se asigura că:
a)
în cazul produselor medicinale veterinare fabricate în
România, fiecare lot de produse medicinale veterinare a fost fabricat și controlat în conformitate cu legislația în vigoare în țara noastră și cu cerințele autorizației de comercializare;
b)
în cazul produselor medicinale veterinare care provin din țări terțe, fiecare lot de producție importat a făcut obiectul
în România, unei analize calitative complete, unei
analize
cantitative
cel
puțin
pentru
toate substanțele active și toate celelalte teste sau verificări necesare
pentru
asigurarea
calității
produselor
medicinale veterinare, în conformitate cu cerintele
l
autorizatiei de comercializare.
'
Loturile de produse medicinale veterinare care au fost supuse
unor
astfel
de controale
în
România,
trebuie
să
fie exceptate de la efectuarea controalelor menționate la alin. (1), lit. b), dacă acestea au autorizație de punere pe piață într-un stat membru al Uniunii Europene și sunt însoțite de rapoartele de control semnate de persoana calificată.
În cazul produselor medicinale veterinare importate dintr-o țară terță, în cazul în care au fost încheiate acorduri între România și țara exportatoare, pentru a se asigura că fabricantul produsului medicinal veterinar aplică standarde de bună practică de fabricație cel puțin echivalente cu cele stabilite de România și pentru a se asigura că controalele la care se referă alin. (1), lit.b) au fost efectuate în țara exportatoare, persoana calificată poate fi eliberată de responsabilitatea de a efectua acele controale .
În toate cazurile, și în special atunci când produsele medicinale
veterinare sunt eliberate pentru vânzare, persoana calificată trebuie să certifice, într-un registru sau un document echivalent prevăzut în acest scop, că fiecare lot de producție satisface prevederile prezentului articol, registrul menționat sau
documentul
echivalent
trebuie
actualizat
pe
măsură
ce
sunt efectuate
operațiunile
și
trebuie
să
rămână
la
dispoziția reprezentanților autorității veterinare centrale pentru o perioadă specificată de prevederile legale din România, în toate situațiile pentru cel puțin 5 ani.
Articolul 56
(1)Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să
se asigure că persoanele calificate îndeplinesc condițiile prevăzute la
art.52,
fie
prin
intermediul
unor
măsuri
administrative corespunzătoare, fie prin respectarea de către aceste persoane a unui cod deontologic profesional.
(2)
Autoritatea veterinară centrală a României poate hotărî
suspendarea
temporară
a
persoanei
calificate,
în
cazul neîndeplinirii
obligațiilor
sale,
la
data
începerii
procedurilor administrative sau disciplinare împotriva acesteia.
Articolul 57
Prevederile Titlului IV se aplică produselor medicinale homeopate veterinare.
Titlul V
Etichetarea și prospectul
Articolul 58
Pe flacoane/ambalajele primare și exterioare ale produsului
medicinal
veterinar,
trebuie
să
apară
următoarele informații, scrise cu caractere lizibile, în conformitate cu prevederile art.12 și art.13 alin. (1):
a)
denumirea produsului medicinal veterinar, care poate fi o marcă a produsului, sau o denumire nebrevetată
însotită
de
o
marcă
comercială
sau
denumirea
produ '
cătorului, sau o denumire ori formulă științifică,
cu sau fără marca înregistrată a producătorului; în
cazul
în
care
denumirea
specială
a
produsului medicinal veterinar continând numai o substantă activă
este o marcă a produs ' ului, această denumire '
trebuie
să fie însoțită,
în caractere
lizibile,
de denumirea internațională
nebrevetată,
recomandată
de Organizația Mondială a Sănătății,
în cazul în care astfel
de denumiri
există,
sau
în caz contrar,
de denumirea nebrevetată uzuală;
b)
o declarație privind compoziția calitativă și cantitativă
în
substanțe
active
pe
unitate
de
doză
sau,
în conformitate
cu
forma
de
administrare,
exprimată pentru un anumit volum sau masă, folosind denumirile internationale
nebrevetate,
recomandate
de
Organiz '
ația Mondială a Sănătății, în cazul în care astfel de denumiri
există,
sau în caz contrar,
de
denumirile nebrevetate uzuale;
c)
numărul lotului de fabricație;
d)
numărul autorizației de comercializare;
e)
numele sau numele firmei și domiciliul
sau sediul social al deținătorului autorizației de comercializare și după caz, al producătorului, dacă este diferit;
f)
specia de animale pentru care este destinat produsul medicinal veterinar, modul și calea de administrare;
g)
perioada de așteptare pentru produsele medicinale veterinare
administrate
animalelor
de
interes economic, inclusiv cele pentru care timpul de așteptare este egal cu zero;
h)
data expirării;
i)
precauții speciale de depozitare, după caz;
j)
precauții
speciale
pentru
colectarea
și distrugerea produselor
medicinale
neutilizate
sau
a deșeurilor provenite de la aceste produse, după caz;
k)
datele
necesare
a
fi
indicate
în
conformitate
cu prevederile art. 26 alin. (1), după caz;
I) mențiunea „numai pentru tratamentul animalelor'';
Forma farmaceutică și conținutul exprimat în greutate,
volum sau număr de unităti de doză sunt necesar a fi indicate numai pe ambalajul exterior. '
Prevederile Părții 1A din anexa nr. 1 se aplică datelor menționate la alin.(1) lit.b), în măsura în care acestea se referă la compoziția
calitativă
și
cantitativă
a
produselor
medicinale veterinare, cu privire la substanțele active.
Datele menționate la alin.(1), lit. f) - I) trebuie să fie menționate
pe
ambalajul
exterior
și
pe
flaconul
produselor
medicinale,
în limba sau limbile tărilor în care acestea sunt
comercializate.
'
Articolul 59
în ceea ce privește fiolele, pe ambalajul exterior trebuie menționate informațiile menționate la art. 58, alin. (1). Cu toate
acestea,
pe
flacoane
este
necesară
menționarea
următoarelor informatii:
a)
denumirea pro '
dusului medicinal veterinar,
b)
cantitatea de substanțe active,
c)
calea de administrare,
d)
numărul lotului de fabricație,
e)
data expirării,
f)
precizarea: ,,numai pentru tratamentul animalelor".
În ceea ce privește ambalajele primare (flacoane) de dimensiune mică pentru doză unică, altele decât fiolele și pe care este imposibil să se menționeze informațiile prevăzute la alin.(1), prevederile art. 58, alin. (1), (2) și (3) trebuie menționate numai pe ambalajul exterior.
Informațiile prevăzute la alin. (1), lit. c) și f) trebuie
menționate pe ambalajul exterior și pe ambalajul primar (flacon), în limba sau limbile tării în care acestea sunt comercializate.
Articolul 60
în '
lipsa ambalajului exterior, în conformitate cu
prevederile art. 58 și 59, toate informațiile care trebuie menționate pe acest ambalaj, trebuie să fie indicate pe ambalajul primar (flacon).
Articolul 61
Includerea unui prospect în ambalajul produsului medicinal veterinar este obligatorie, în afară de cazul în care toate informațiile
solicitate
în
conformitate
cu
prevederile
prezentul articol,
sunt
menționate
pe
ambalajul
primar
(flacon)
și
pe ambalajul exterior; autoritatea veterinară centrală trebuie să ia toate măsurile necesare pentru a
se asigura că prospectul se referă la un singur produs medicinal veterinar, și anume la cel pe care îl însoțește. Prospectul trebuie prezentat în limba română, limba engleză și/limba oficială a statului în care este comercializat produsul respectiv.
Prospectul
trebuie
să
fie
aprobat
de
autoritățile competente
și să conțină cel puțin, următoarele informații,
în conformitate
cu datele și documentele prezentate conform art.12 și art.13 alin.(1):
a)
numele sau numele firmei și domiciliul sau sediul social al deținătorului autorizației de comercializare și după caz, al producătorului, dacă este diferit;
b)
denumirea
produsului
medicinal
veterinar
și
o declarație referitoare la substanțele active pe care le conține acesta, exprimate calitativ și cantitativ; în cazul în
care
acestea
există,
vor
fi
folosite
denumirile
internationale
nebrevetate,
recomandate
de Organiz '
ația Mondială a Sănătății;
c)
indicațiile terapeutice;
d)
contra - indicațiile și reacțiile adverse, în măsura în care
aceste
date
sunt
necesare
pentru
utilizarea produsului medicinal veterinar;
e)
speciile de animale pentru care este destinat produsul medicinal
veterinar,
doza
pentru
fiecare
specie, metoda și calea de administrare și
recomandarea pentru o administrare corectă, după caz;
f)
perioada de așteptare, chiar dacă aceasta este egală cu zero, în cazul produselor medicinale veterinare administrate animalelor de interes economic;
g)
precauții speciale pentru depozitare, după caz;
h)
date
solicitate
a
fi
indicate
în
conformitate
cu prevederile art. 26 alin. (1), după caz;
i)
precauții
speciale
pentru colectarea
și distrugerea produselor
medicinale
neutilizate
sau
a deșeurilor provenind de la aceste produse medicinale, după caz.
Datele menționate la alin.(2) trebuie inscriptionate în
limba/limbile oficiale ale tărilor în care este comercializat produsul respectiv. Celela '
lte informații trebuie să fie clar
separate de astfel de informatii.
A
I
Articolul 62
ln caz de nerespectare a prevederilor titlului V, și
după ce persoanei interesate i-a fost remisă o notificare ce nu a fost respectată, autoritățile veterinare competente pot suspenda sau retrage autorizația de comercializare.
Art.
63
-
Cerințele
autorității
competente
cu
privire
la condițiile de distribuție către public, stabilirea
prețurilor
pentru produsele medicinale de uz veterinar și drepturile de proprietate industrială nu sunt afectate de prevederile prezentului titlu.
Articolul 64
Fără a se aduce atingere prevederilor alin.(2), produsele
medicinale
veterinare
homeopate
trebuie
să
fie etichetate
în
conformitate
cu
prevederile
prezentului
titlu
și identificate prin includerea pe etichetele acestora, într-o formă clar lizibilă, a cuvintelor: ,,produs medicinal veterinar homeopat ".
Eticheta și, atunci când este cazul, prospectul produselor medicinale, prevăzute la art.17 alin.(1), trebuie să prezinte în mod obligatoriu și exclusiv următoarele date, pe lângă mențiunea clară
,,produs medicinal homeopat pentru uz veterinar":
a)
denumirea științifică a stocului/stocurilor, urmată de gradul de diluție, utilizând simbolurile din farmacopeea utilizată în conformitate cu prevederile art.1 pct. 6
b)
numele
și
adresa
deținătorului
autorizației
de comercializare
și
atunci
când
este
cazul,
al fabricantului,
c)
metoda
de
administrare
și,
după
caz,
calea
de
administrare,
d)
data expirării {luna, anul);
e)
forma farmaceutică,
f)
conținutul per ambalaj,
g)
precauții speciale de depozitare, după caz,
h)
speciile țintă,
i)
o avertizare specială pentru produsul medicinal, după caz,
j)
numărul lotului de fabricație,
k)
numărul de înregistrare.
Titlul VI
Deținerea, distribuția en-gros și livrarea produselor medicinale veterinare
Articolul 65
Autoritatea
veterinară
centrală
a României trebuie să ia toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că distribuția
en-gros a produselor
medicinale veterinare face obiectul deținerii unei autorizații și că durata necesară desfășurării procedurii de acordare a acestei autorizații nu depășește 90 zile de la data la care autoritatea veterinară centrală a primit cererea. Autoritatea veterinară centrală a României poate acorda derogări cu privire la distribuția en-gros,
în cazul furnizării de cantități mici de produse medicinale veterinare de la un vânzător cu amănuntul la altul.
Pentru a obține autorizația
de distribuție,
solicitantul trebuie să aibă la dispoziția sa personal competent din punct de vedere tehnic și spații suficiente, care să fie în conformitate cu prevederile legislației naționale privind depozitarea și manipularea produselor medicinale veterinare.
Deținătorului autorizației pentru distribuție trebuie să i se solicite păstrarea
unor evidențe detaliate.
Referito.r
la fiecare tranzacție
de
intrare
și
ieșire
pentru
produsele
medicinale
veterinare trebuie înregistrate următoarele informații minime:
a)
data,
b)
identitatea precisă a produsului medicinal veterinar,
c)
numărul lotului de fabricație,
d)
cantitatea recepționată sau livrată,
e)
numele
și
adresa
furnizorului
sau
a
persoanei
care efectuează recepția (destinatarului).
Cel puțin o dată pe an trebuie să se efectueze un audit
detaliat, pentru a se compara cantitățile de produse medicinale achi_ziționate
și
livrate
cu
cantitățile
aflate
în
stoc
și neconformitățile care au fost înregistrate. Aceste evidențe trebuie să
fie
disponibile
pentru
inspecția
autorităților
veterinare competente pentru o perioadă de cel puțin 3 ani.
Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să ia
toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că distribuitorii en-gros
furnizează
produse
medicinale
veterinare
numai persoanelor cărora le este permis să presteze activități de vânzare cu amănuntul, în conformitate cu prevederile art. 65, sau altor persoane cărora le este permis prin lege să primească produse medicinale veterinare de la comercianții en-gros.
Articolul 66
Autoritatea veterinară centrală trebuie să ia toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că furnizarea cu amănuntul a produselor medicinale veterinare este realizată numai de persoane
autorizate
să efectueze
astfel de operațiuni,
în conformitate cu legislația națională.
Oricărei
persoane
împuternicite
să
vândă
produse medicinale
veterinare,
în
conformitate
cu
prevederile
alin.(1), trebuie să i se solicite să păstreze evidențe detaliate. Pentru
fiecare tranzacție de intrare sau ieșire, trebuie să fie înregistrate ă următoarele informatii:
a}data,
'
b)
identitatea precisă a produsului medicinal veterinar,
c)
numărul lotului de fabricație, d)cantitatea recepționată sau livrată,
e)
numele și adresa furnizorului sau primitorului
f)
,numele și adresa medicului veterinar care prescrie rețeta și o copie a rețete, atunci când este relevant.
Cel puțin o dată pe an trebuie efectuat un audit iar produsele medicinale veterinare care sunt achiziționate și care se livrează trebuie comparate cu produsele ținute în mod curent. în
stoc, înregistrându-se orice fel de discrepanțe. Aceste înregistrări trebuie ținute la dispoziția autorităților veterinare competente, în scopul inspecției, pentru o perioadă de 5 ani.
Statele membre pot limita numărul de cerințe detaliate, menționate la alin.(2); totuși, aceste cerințe trebuie aplicate în cazul produselor medicinale veterinare destinate administrării la
animalele de interes economic și care sunt disponibile numai pe baza retetei eliberate de un medic veterinar sau fată de care
trebuie re '
spectată o perioadă de așteptare.
'
Autoritatea
veterinară
centrală va comunica
Comisiei Europene, o listă a produselor medicinale veterinare care sunt disponibile fără prescripție. După luarea la cunoștință , Comisia Europeană va hotărî dacă trebuie propuse măsuri adecvate pentru întocmirea unei liste, valabilă pe teritoriul comunității pentru astfel de produse.
Articolul 67
Fără a se aduce atingere prevederilor naționale
sau
comunitare
referitoare
la
livrarea
produselor
medicinale veterinare și pentru a se proteja sănătatea omului și a animalelor, trebuie
solicitată
o rețetă
veterinară
pentru
eliberarea
către public/populație a următoarelor produse medicinale veterinare:
a)
acele produse supuse restricțiilor oficiale cu privire la distribuire sau utilizare, cum ar fi:
(i)
restricțiile
rezultate
din
implementarea
convențiilor relevante ale Națiunilor Unite cu privire la substanțele narcotice și psihotrope,
(ii)
restricțiile referitoare la utilizarea produselor medicinale
veterinare
care
rezultă
din
legislația comunitară transpusă în legislația națională,
b)
acele
produse
medicinale
veterinare
pentru
care medicul veterinar trebuie să ia precauții speciale în scopul de a evita orice risc inutil față de:
(i)
speciile țintă,
(ii)
persoana care administrează produsul medicinal veterinar,
(iii)
consumatorii de alimente provenite de la animalele tratate,
(iv)
mediul înconjurător;
c)
acele produse destinate tratamentelor sau proceselor patologice care necesită un diagnostic prealabil precis sau pentru o utilizare care poate provoca efecte care
împiedică sau interferă cu măsuri terapeutice sau de tratament ulterioare;
d)
formule magistrale destinate animalelor.
Suplimentar, trebuie solicitată o rețetă pentru produsele
medicinale veterinare noi care contin o substantă activă a cărei utilizare în produsele medicinale vet ' erinare este a '
utorizată de mai
puțin de 7 ani, în afara cazului în care, ținând cont de informațiile și datele furnizate de solicitant sau de experiența practică dobândită în
timpul
utilizării
produsului
medicinal
respectiv,
autoritățile competente sunt convinse că nu se aplică nici unul dintre criteriile menționate la alin.(1}, lit. a) -d).
Articolul 68
Autoritatea veterinară centrală a României
trebuie să ia toate măsurile necesare pentru a se asigura că numai persoanele autorizate în conformitate
cu prevederile
legislației naționale în vigoare dețin sau au sub controlul acestora produse medicinale veterinare sau substanțe care pot fi utilizate ca produse medicinale
veterinare
ce
au
proprietăți
anabolizante, antiinfecțioase,
antiparazitare,
antiinflamatoare,
hormonale
sau psihotrope.
Autoritatea veterinară
centrală
a României
trebuie
să păstreze o evidență a fabricanților și comercianților cărora le este permis să dețină substanțe active care pot fi utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare ce au proprietățile menționate la art. 67, alin.(1). Astfel de persoane trebuie să păstreze evidențe detailate ale tuturor tranzacțiilor cu substanțe ce pot fi utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare și să păstreze aceste evidențe
disponibile
pentru
inspecția
autorităților
veterinare competente, pentru o perioadă de cel puțin 3 ani.
Orice
modificări
care
trebuie
efectuate
pentru
lista substanțelor
menționată
la alin.(1), trebuie să fie adoptate în conformitate cu procedura menționată la art.89, alin.(2).
Articolul 69
Autoritatea
veterinară
centrală
a României trebuie să se asigure că proprietarii sau deținătorii de animale de interes
economic
pot
justifica
achiziționarea,
deținerea
și
administrarea
produselor
medicinale
veterinare
ce
contin substanțelor menționate la art.68; autoritatea veterinară centrală '
a
României poate solicita extinderea scopului acestei obligații pentru alte produse medicinale veterinare.
În special, autoritatea veterinară centrală a României poate solicita păstrarea unei evidențe care să furnizeze cel puțin
următoarele informatii:
a)
data;
'
b)
denumirea produsului medicinal veterinar; c)cantitatea;
d)
numele și adresa furnizorului produsului medicinal
veterinar;
e)
identificarea animalelor tratate.
Articolul 70
Fără a aduce atingere prevederilor art.9 și art.67, autoritatea veterinară centrală a României trebuie să se asigure că medicii veterinari care prestează servicii în Romania si dupa ce Romania devine stat membru al Uniunii Europene, intr-un stat membru, pot deține cantități mici de produse medicinale veterinare, care să nu depășească cerințele zilnice, pentru a le administra la animale, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice care nu sunt autorizate pentru utilizare în Romania sau statul membru
în
care
sunt
furnizate
aceste
servicii
(denumit
în continuare
„statul
membru
gazdă"),
cu
condiția
îndeplinirii
următoarelor conditii:
a)
autoriza '
ția
de punere pe piață a produsului,
în
conformitate cu prevederile art. 5, art.? și art.8, a fost emisă de autoritatea veterinara centrala a României, ca tară în care este stabilit medicul veterinar, sau de
auto '
ritatile competente ale statelor membre dupa ce
Remania devine stat membru al Uniunii Europene; b)produsele medicinale veterinare sunt transportate de
medicul veterinar în ambalajul original al fabricantului; c) produsele medicinale veterinare destinate administrării
la animale de interes economic au aceeași compoziție calitativă și cantitativă în ceea ce privește substanțele active ca și produsele medicinale veterinare autorizate în conformitate cu prevederile
art. 5, art.7 și art. 8, în statul membru gazdă;
d)
medicul veterinar care prestează servicii in Remania si dupa
ce
aceasta
devine
stat
membru
al
Uniunii Europene, într-un stat membru, trebuie să cunoască buna practică veterinară aplicată în Remania si statul membru respectiv și să se asigure că este respectată perioada
de
așteptare
specificată
pe
eticheta produsului
medicinal
veterinar
în
cauză,
în
afara cazului, în care
trebuie specificată o perioadă de
așteptare mai lungă, pentru a fi în conformitate cu buna practică veterinară;
e)
medicul
veterinar
nu trebuie
să furnizeze
nici un
produs
medicinal
veterinar
proprietarului
sau detinătorului de animale tratate în Romania sau statul
me ' mbru gazdă, în afară cazului în care acest lucru
este permis, în baza regulilor statului membru gazdă; în acest caz, el trebuie, totuși, să furnizeze aceste produse numai pentru animalele aflate sub îngrijirea sa și
numai
cantitățile
minime
de
produs
medicinal veterinar
necesare
pentru
a
finaliza
tratamentul animalelor în cauză;
f)
medicului veterinar trebuie să i se ceară să păstreze
evidențe detaliate ale animalelor tratate, diagnosticului, produselor medicinale veterinare administrate, dozei administrate,
duratei
tratamentului
și
perioadei
de așteptare
aplicate.
Aceste
evidențe
trebuie
să
fie disponibile
pentru
inspecția
autorităților
veterinare centrale si dupa ce Romania devine stat membru al Uniunii Europene, autoritatilor competente ale statului membru gazdă, pentru o perioadă de cel puțin 3 ani;
g)
întreaga gamă și cantitate de produse medicinale veterinare transportate de medicul veterinar nu trebuie
să le depășească
pe cele impuse în general de necesitătile zilnice ale bunei practici veterinare.
,.!
Articolul 71
-
ln
absența
legislației
comunitare
specifice
transpusă
în
legislația
românească
cu
privire
la
utilizarea produselor medicinale veterinare imunologice pentru eradicarea sau controlul bolilor animalelor, autoritatea veterinară centrală a României, în conformitate cu legislația națională, poate interzice fabricarea,
importul,
deținerea,
vânzarea,
furnizarea
și/sau utilizarea produselor medicinale veterinare imunologice, parțial sau pe întreg teritoriul său, dacă s-a stabilit că:
a)
administrarea produsului medicinal la animale interferă
cu
implementarea
unui
program
național
pentru diagnosticul, controlul sau eradicarea bolilor la animale
sau
determină
dificultăti
în
certificarea
absentei contaminării
animalelor v '
ii, a alimentelor sau alt ' or
produse obținute de la animalele tratate;
b)
boala pentru care produsul este recomandat pentru a
conferi imunitate, este în mare măsură absentă pe teritoriul în cauză.
Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să
informeze Comisia Europeană despre toate situațiile în care se aplică prevederile alin.(1).
Titlul VII
Farmacovigilența
Articolul 72
Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să ia toate măsurile corespunzătoare pentru a facilita raportarea către
autoritățile
veterinare
competente
a
reacțiilor
adverse suspecte la produsele medicinale veterinare.
Autoritatea veterinară centrală a României poate impune cerințe specifice medicilor veterinari practicieni și altor profesioniști din domeniul sănătății, cu privire la raportarea reacțiilor adverse suspecte grave sau neașteptate sau a reacțiilor adverse suspecte la om, în principal în cazul în care o astfel de raportare reprezintă o conditie pentru acordarea autorizatiei de comercializare.
'
A
'
Articolul 73
ln scopul asigurării adoptării unor decizii de
reglementare
adecvate
cu
privire
la
produsele
medicinale
veterinare autorizate în România, având în vedere informatiile obținute în legătură cu reacțiile adverse suspecte ale produse '
lor
medicinale veterinare în condiții normale de utilizare, autoritatea veterinară centrală a României trebuie să stabilească un sistem de farmacovigilență veterinară. Acest sistem trebuie utilizat pentru a colecta informații utile pentru supravegherea produselor medicinale
veterinare, cu referire specială la reacțiile adverse la animale și la om și pentru a evalua astfel de informații din punct de vedere științific.
Astfel de informații trebuie corelate cu datele disponibile cu
privire
la
vânzarea
și
prescrierea
produselor
medicinale veterinare.
Acest sistem trebuie să ia în considerare, de asemenea, orice informație disponibilă referitoare la lipsa eficacității așteptate, utilizarea în afara prescriptiilor de pe eticheta, investigațiile cu privire
la validitatea perioadei de așteptare și a problemelor
potențiale privind mediul,
care apar în urma utilizării produsului, interpretate
în conformitate
cu liniile directoare
ale autoritătii
'
veterinare centrale a României, în conformitate cu prevederile art.77
alin. (1) și care pot influența
evaluarea
beneficiilor
și riscurilor acestora.
Articolul 74
Deținătorul autorizației de comercializare trebuie
să aibă în permanență și în mod continuu la dispoziția sa o persoană
calificată
corespunzător,
responsabilă
pentru farmacovigilență.
Această persoană calificată trebuie să fie responsabilă
pentru:
a)
stabilirea
și menținerea
unui
sistem
prin
care
se asigură
că informațiile
cu privire
la
toate
reacțiile adverse
suspecte
care
sunt
raportate
personalului unitatii
producatoare,
inclusiv
reprezentanților acesteia,
sunt
colectate
și
corelate,
pentru
a
fi accesibile cel puțin într-un punct din România;
b)
pregătirea pentru autoritățile veterinare competente a
rapoartelor menționate la art. 76, într-o formă ce poate fi stabilită de aceste autorităti,
în conformitate
cu
prevederile ghidului menționat l ' a art. 77 alin.(1);
c)
asigurarea faptului că, la orice solicitare a autorităților veterinare competente pentru furnizarea de informații suplimentare necesare pentru evaluarea beneficiilor și riscurilor induse de un produs medicinal veterinar, se răspunde pe deplin și cu promptitudine, incluzându-se furnizarea de informații cu privire la volumul vânzărilor sau
prescripțiilor
produsului
medicinal
veterinar
în cauză;
d)
furnizarea pentru autoritățile veterinare competente a oricăror
alte
informații
relevante
pentru
evaluarea beneficiilor și riscurilor induse de un produs medicinal veterinar,
incluzând
informații
corespunzătoare
cu privire
la
studiile
de
supraveghere
după comercializare.
Art.
75 -
(1)
Deținătorului
autorizației
de
comercializare trebuie să i se solicite să păstreze evidențe detaliate ale tuturor reacțiilor adverse suspecte ce apar fie în România, fie într-o țară
tertă.
'
(2) Deținătorului autorizației de comercializare trebuie să i se
solicite să înregistreze și să raporteze toate reacțiile adverse grave suspecte și reacțiile adverse pentru om, legate de utUizarea
produselor medicinale veterinare, despre care se poate aștepta, să aibă cunoștință sau care i-au fost aduse la cunoștință, imediat autoritătii veterinare centrale a statului pe teritoriul căruia s-a
produs
'
incidentul
și
în
nici
un
caz
mai
târziu
de
15
zile
calendaristice de la primirea informației.
Deținătorul autorizației de comercializare trebuie să se asigure de faptul că reacțiile grave suspecte și neașteptate și reacțiile adverse la om, care au apărut pe teritoriul unei țări terțe, sunt raportate imediat, în conformitate cu ghidul menționat la art. 77, alin.(1), astfel încât acestea să fie disponibile Agenției și autorităților competente din statul membru al Uniunii Europene în care este autorizat produsul medicinal veterinar și nu mai târziu de 15 zile calendaristice de la primirea informației.
În cazul produselor medicinale veterinare care au fost luate în considerare în conformitate cu prevederile art.3 al „Normei sanitare veterinare privind procedurile naționale pentru autorizarea și supravegherea produselor medicinale de uz veterinar" sau care au
fost
supuse
procedurilor
de
recunoaștere
mutuală,
în conformitate cu prevederile art.21, art.22 și art.32 alin.(4) și în cazul produselor medicinale veterinare pentru care s-a făcut o referire
la
procedurile
menționate
la
art.36,
art.37
și
art.38, deținătorul
autorizației
de
comercializare
trebuie
să
asigure suplimentar, că toate reacțiile adverse suspecte grave și reacțiile adverse apărute la om, pe teritoriul României, sunt raportate în formatul și la intervalele asupra cărora se vor pune de acord statul
membru de referință sau autoritatea competentă desemnată ca stat membru de referintă, astfel încât să fie accesibilă statului
membru de referintă.
'
A
7
ln afara cazului în care au fost stabilite alte cerințe drept condiții pentru acordarea autorizației de comercializare, evidențele
tuturor react ' iilor adverse trebuie trimise autorităt ' ii
veterinare
•
centrale, sub forma unui raport periodic actualizat, referitor la siguranță, fie imediat la cerere, sau periodic, după cum urmează: la intervale de 6 luni pentru primii doi ani după autorizare, anual pentru următorii doi ani și în același timp cu prima reînnoire a autorizației.
Prin
urmare,
rapoartele
periodice
actualizate referitoare la siguranță, trebuie să fie prezentate la intervale de 5 ani, împreună cu solicitarea de reînnoire a autorizației. Raportul periodic
actualizat
referitor
la siguranță,
trebuie să
conțină
o evaluare științifică a beneficiilor și riscurilor pe care le prezintă
produsul medicinal veterinar.
După
acordarea
unei
autorizații
de
comercializare, deținătorul acesteia poate solicita modificarea perioadelor la care se referă acest articol, în conformitate cu procedura stabilită de legislația națională specifică, referitoare la examinarea variației termenilor
unei
autorizatii
de
comercializare
acordată
de
autoritatea veterinară centra '
lă a României.
Articolul 76
Autoritatea veterinară centrală a României în colaborare cu
Agenția (EMEA), statele membre și cu Comisia Europeană trebuie să
organizeze o rețea informatică, pentru a facilita schimbul de informații referitoare la farmacovigilență, privind produsele medicinale veterinare comercializate.
Prin utilizarea rețelei menționate la alin. (1), autoritatea veterinară centrală a României trebuie să se asigure că raportarea reacțiilor adverse grave suspecte și a reacțiilor adverse la om care au apărut pe teritoriul țării noastre, in conformitate
cu ghidul menționat la art.77, alin.(1), sunt făcute imediat cunoscute Agenției și celorlalte state membre, și în orice caz cel târziu în 15 zile calendaristice de la notificarea acestora.
Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să se asigure că reacțiile adverse grave suspecte și reacțiile adverse la om care au apărut pe teritoriul României, sunt aduse imediat la cunoștința deținătorului autorizației de comercializare, cel târziu în 15 zile calendaristice de la notificare acestora.
Articolul 77
Pentru a facilita schimbul de informații cu privire la farmacovigilența în România, autoritatea veterinară centrală a României trebuie să întocmească un ghid cu privire la colectarea, verificarea
și prezentarea
rapoartelor privind reacțiile adverse, incluzând cerințele tehnice pentru schimbul electronic de informații privind farmacovigilența veterinară, în conformitate cu terminologia agreată internațional.
Pentru interpretarea
definițiilor
menționate
la care se referă art.1, pct. 8.- 14, și a principiilor enunțate în prezentul titlu, deținătorul autorizației de comercializare și autoritatea veterinară centrală a României trebuie să facă referire la ghidul detaliat prevăzut la alin.( 1)
Articolul 78
În cazul în care, ca urmare a evaluării datelor de farmacovigilență
veterinară,
autoritatea
veterinară
centrală consideră că o autorizație de comercializare trebuie suspendată, retrasă sau supusă unei variații în termenii acesteia pentru a limita
indicațiile sau disponibilitatea acesteia, a corecta posologia, a adăuga
o contraindicație sau
a adăuga
o nouă
măsură
de precauție,
aceasta
trebuie
să
informeze
de
îndată
Agenția, autoritățile veterinare centrale ale statelor membre și deținătorul
autorizatiei de comercializare.
'
în caz de urgență, autoritatea veterinară centrală poate suspenda autorizația de comercializare a unui produs medicinal
veterinar,
și
să
informeze
Agenția,
Comisia
Europeană
și autoritătile veterinare centrale ale statelor membre, cel târziu în
următoa ' rea zi lucrătoare.
Articolul 79
Orice amendamente
necesare pentru a actualiza prevederile art. 72 - 78, ținând cont de progresul științific și tehnic, trebuie adoptate în conformitate cu procedura națională elaborată de autoritatea veterinară centrală a României.
Titlul VIII
Supraveghere și sancțiuni
Articolul 80
Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să se asigure, prin inspecții repetate, că sunt respectate cerințele legale referitoare la produsele medicinale veterinare. Astfel de inspecții trebuie să fie efectuate de reprezentanți autorizați , care sunt împuterniciți pentru:
a)
inspectarea unităților de producție sau comercializare
și
a
laboratoarelor
împuternicite
de
deținătorul autorizatiei de comercializare, cu efectuarea
testelor
de contro '
l,în conformitate cu prevederile art.2;
b)
prelevarea de probe;
c)
examinarea tuturor documentelor
care fac obiectul inspecțiilor, sub rezerva dispozițiilor
legale în vigoare în România, care limitează aplicarea acestor prevederi în ceea ce privește descrierea modului de fabricație;
Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să ia toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că procesele de fabricație utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare imunologice sunt pe deplin validate și este asigurată conformitatea fiecărui lot.
analizelor, autoritatea veterinară centrală trebuie să asigure că orice astfel de examinare se finalizează în termen de 60 de zile de la primirea probelor.
Deținătorul autorizației
de comercializare trebuie să fie notificat în privința rezultatelor examinării în același termen.
(4)
Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să
notifice Comisia Europeană cu privire la produsele medicinale imunologice care fac obiectul unui control oficial obligatoriu înainte de punerea pe piață a acestora.
Articolul 83
Autoritatea veterinară centrală a României trebuie
să suspende sau să retragă autorizația de comercializare, atunci când:
a)
se demonstrează că produsul medicinal veterinar este
nociv
în
conditiile
de
utilizare
declarate
la
data solicitării pentru a '
utorizare sau ulterior;
b)
produsul
medicinal
veterinar
nu are nici un efect terapeutic la speciile de animale pentru care este destinat tratamentul;
c)
compoziția sa calitativă și cantitativă nu este cea declarată;
d)
perioada de așteptare recomandată este inadecvată pentru a se asigura faptul că alimentele obținute de la animalele tratate nu conțin reziduuri care ar putea constitui
un
risc
în
ceea
ce
privește
sănătatea consumatorului;
e)
produsul medicinal veterinar este oferit spre vânzare pentru o utilizare care este interzisă de alte prevederi comunitare transpuse în legislația națională;
f)
informațiile cuprinse în dosarul care însoțește cererea pentru autorizare, în conformitate cu prevederile
art. 12, art.13 alin. (1), și art. 27 sunt incorecte;
_
g)
testele de control menționate la art.81 alin.(1) nu au fost efectuate;
h)
prevederile
menționate la art.26 alin.(2) nu sunt respectate.
Autorizația poate fi suspendată sau retrasă, atunci când se stabilește că:
a)
informațiile cuprinse în dosarul care însoțește cererea pentru autorizare, în conformitate cu prevederile
art. 12, art.13 alin. (1), nu au fost modificate conform
prevederilor art. 27 alin.(1) și alin. (5);
b)orice informație nouă la care se referă art. 27 alin. (3) nu a fost comunicată autoritătii veterinare centrale a
României.
'
Articolul 84
Fără a se aduce atingere prevederilor art. 83, autoritatea
veterinară centrală a României trebuie să ia toate măsurile necesare pentru a se asigura că furnizarea unui produs medicinal veterinar este interzisă și că produsul medicinal în cauză este retras de pe piață atunci când:
a)
se demonstrează că produsul medicinal veterinar este nociv
în
conditiile
de
utilizare
declarate
la
data
solicitării pentru a '
utorizare sau ulterior, în conformitate
cu prevederile art.27 alin.(5)
b)
produsul medicinal veterinar nu are efect terapeutic pentru speciile de animale pentru care este destinat tratamentul;
c)
compoziția
calitativă
și
cantitativă
a
produsului medicinal veterinar nu este cea declarată;
d)
perioada de așteptare recomandată este inadecvată pentru a se asigura faptul că alimentele obținute de la animalele tratate nu conțin reziduuri care ar putea constitui un risc pentru sănătatea consumatorului;
e)
testele de control la care se referă art. 81 alin. (1) nu au fost efectuate, sau orice altă cerere sau obligație privind acordarea autorizației de fabricație la care se referă art. 44 alin. (1) nu a fost respectată.
Autoritatea veterinară centrală a României poate limita interdicția cu privire la furnizare și retragerea de pe piață numai pentru loturile de producție contestate.
Articolul 85
Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să suspende sau să retragă autorizația de fabricație pentru o categorie de preparate sau pentru toate preparatele dacă una din cerințele stabilite la art.45 nu mai este îndeplinită.
Autoritatea veterinară centrală a României poate, pe lângă măsurile prevăzute de art.84, fie să suspende
fabricarea sau importul de produse medicinale veterinare din țări terțe, fie să suspende
sau
să
retragă
autorizația
de
fabricație
pentru
o categorie de preparate sau pentru toate preparatele în cazul unei
neconformități cu prevederile referitoare la fabricarea sau i ' mportul din tări terte.
'
'
Articolul 86
Prevederile prezentului titlu se aplică produselor medicinale veterinare homeopate.
Articolul 87
Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să
ia măsurile necesare pentru încurajarea medicilor veterinari și a altor profesioniști din domeniu, să raporteze autorității veterinare competente
orice
reacție
adversă
a
produselor
medicinale veterinare.
Titlul IX
Comitetul Permanent
Articolul 88
Orice modificare necesară pentru a adapta prevederile anexei nr.1, ținând cont de progresul tehnic, trebuie să fie adoptată în conformitate cu procedura prevăzută la art.89 alin.(2)
Articolul 89
Comisia Europeană trebuie să fie asistată de un Comitet
Permanent
pentru
Produsele
Medicinale
Veterinare
pentru
Adaptarea
Progresului
Tehnic
al
Directivelor
privind Înlăturarea Barierelor Tehnice în Calea Comertului în Sectorul
Produselor
Medicinale
Veterinare
(denumit
'
în
continuare
,,Comitetul Permanent")
Comitetul
Permanent
adoptă propriile
reguli de procedură.
Titlul X
Prevederi generale
Articolul 90
Autoritatea veterinară centrală a României și statelor membre ale Uniunii Europene, trebuie să ia toate măsurile necesare pentru
a asigura că,
autoritățile veterinare competente implicate își comunică reciproc informațiile corespunzătoare, în special cele privind conformitatea
cu cerințele adoptate
pentru autorizațiile de fabricație și autorizațiile de punere pe piață.
La o solicitare motivată, autoritatea veterinară centrală a
României trebuie să comunice imediat rapoartele la care se referă art.80 alin.(3) autoritătii veterinare centrale a unui stat membru al
A
I
Uniunii Europene. ln cazul în care după evaluarea rapoartelor,
statul membru care a primit rapoartele respective consideră că nu poate accepta concluziile la care a ajuns autoritatea competentă a statului membru care a întocmit raportul, va informa autoritățile competente implicate despre motivele deciziei sale și poate saUcita
informatii suplimentare. Statele membre ale Uniunii Europene
I
A
implicate
trebuie
să
ajungă
la
un
consens.
ln
cazul
unor
divergențe de opinie, unul dintre statele membre implicate trebuie să informeze Comisia Europeană.
Articolul 91
Autoritatea veterinară centrală a României trebuie
să ia toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că Agenția este informată imediat cu privire la deciziile de acordare a autorizației de comercializare și la toate deciziile de refuz sau de retragere a autorizației de comercializare, de anulare a unei decizii, de
efuzare sau de retragere a autorizației de comercializare, de interzicere a furnizării sau a retragerii unui produs de pe piață, împreună cu motivele pe care s-au bazat astfel de decizii.
Deținătorul autorizației de comercializare este obligat să notifice
imediat
la autoritatea
veterinară
centrală
a României despre
orice
acțiune
întreprinsă
de
acesta
de
a
suspenda comercializarea produsului medicinal veterinar sau de a retrage produsul de pe piață, împreună cu motivele unei astfel de acțiuni, dacă aceasta se referă la eficiența produsului medicinal veterinar sau la protecția sănătății publice. Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să se asigure că aceste informații sunt aduse în atenția Agenției .
Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să se asigure că informațiile
corespunzătoare referitoare
la măsurile luate în conformitate cu prevederile alin.(1) și (2)
care pot afecta protecția sănătății în țările terțe sunt imediat aduse în atenția organizațiilor internaționale relevante, alături de o copie trimisă către Agenție.
Articolul 92
Autoritatea veterinară centrală a României și cele
similare ale statelor membre ale Uniunii Europene trebuie să comunice reciproc toate informațiile necesare pentru a se garanta calitatea și siguranța produselor medicinale veterinare homeopate fabricate și comercializate pe teritoriul lor, și în special informațiile la care se referă art.90 și 91.
Articolul 93
La cererea producătorului, sau exportatorului de produse medicinale veterinare sau a autorităților veterinare ale unei
țări
terțe
importatoare,
autoritatea
veterinară
centrală
a României trebuie să certifice că producătorul deține autorizație de fabricație.
Atunci
când
emite
astfel
de
certificate,
autoritatea veterinară centrală a României
trebuie să respecte următoarele
conditii:
'
Anexa 1
la norma sanitară veterinară
CERINȚE ȘI PROTOCOL ANALITIC, TESTE DE SIGURANȚĂ, PRECLINICE ȘI CLINICE PENTRU PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE
PREVEDERI GENERALE
1.
Caracteristicile și documentele care însoțesc cererea de autorizare pentru
comercializare, în conformitate cu prevederile art.12 și 13 alin.(1), ale prezentei norme sanitare veterinare trebuie prezentate în conformitate cu
prevederile
prezentei
anexe și ținând
cont
de ghidul
cuprins
în „Avizul
către
solicitanții
de autorizații
de
comercializare
pentru
produsele
medicinale veterinare în statele membre ale Comunității Europene", publicat de Comisia Europeană în „Regulile care guvernează produsele medicinale
în
Comunitatea
Europeană",
volumul
V: ,,Produse Medicinale Veterinare".
2.
La constituirea dosarului pentru cererea de autorizație de
comercializare, solicitantii trebuie să tină cont de liniile directoare
existente în Comunitatea '
Europeana p '
rivind calitatea, siguranța și
eficacitatea produselor medicinale veterinare, publicate de Comisia Europeană în „Regulile care guvernează produsele medicinale în Comunitatea Europeană".
3.
Toate informațiile
relevante pentru evaluarea produsului medicinal în cauză trebuie incluse în cerere, fie că sunt sau nu favorabile produsului. în special, trebuie furnizate toate detaliile relevante
despre
orice
test
sau
experiment
incomplet
sau abandonat referitor la produsul medicinal veterinar. În plus, după autorizarea comercializării, orice informație care nu a fost furnizată în
cererea
inițială,
necesara
pentru
evaluarea
raportului
beneficiu/risc,
trebuie
trimisă
imediat
autoritătii
veterinare
competente.
'
4.
Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să se asigure că toate experimentele
pe animale sunt efectuate în conformitate cu prevederile
legislației naționale privind
protecția animalelor
utilizate
în scopuri experimentale
sau alte scopuri științifice.
5.
Prevederile titlului I al prezentei anexe se aplică produselor medicinale veterinare, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice.
6.
Prevederile titlului li al prezentei anexe se aplică produselor
medicinale veterinare imunologice.
Titlul I
Cerințe pentru produsele medicinale veterinare, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice
Partea 1
Cuprinsul dosarului
A.
DATE ADMINISTRATIVE
1.
P redusul medicinal veterinar care face obiectul cererii trebuie identificat
după
denumire
și
după
denumirea substanței/substanțelor active, împreună cu concentrația și forma farmaceutică, metoda și calea de administrare și descrierea formei finale de prezentare a produsului pentru vânzare.
2.
Numele și adresa solicitantului trebuie furnizate împreună cu numele și adresa producătorilor și locațiile implicate în diferite stadii
de
fabricație
(incluzând
producătorul
produsului
finit
și producătorul/producătorii substanței/substanțelor active) și, atunci când este necesar, numele și adresa importatorului.
3.
Solicitantul
trebuie
să indice numărul
și titlurile
volumelor documentației trimise în sprijinul cererii și să indice, dacă este cazul, ce probe sunt furnizate.
4.
La datele administrative trebuie să existe anexat un document care să indice că producătorul este autorizat să fabrice produsele medicinale
veterinare
în
cauză,
conform
prevederilor
art.44, împreună cu o listă a țărilor în care a fost acordată autorizația, copii ale tuturor rezumatelor caracteristicilor produsului, autorizate de statele
membre
ale
Uniunii
Europene,
în
conformitate
cu prevederile art.14 și o listă a țărilor în care a fost trimisă o cerere pentru autorizare.
B.
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1.
Solicitantul
trebuie
să
propună
un
rezumat
al caracteristicilor produsului, în conformitate cu prevederile art.14.
2.
În plus, solicitantul trebuie să furnizeze una
sau
mai multe
mostre sau eșantioane ale formei de prezentare a produsului medicinal veterinar spre vânzare, împreună cu prospectul, atunci când este solicitat.
I
C. RAPOARTELE EXPERTILOR
1.
în conformitate
cu prevederile art.15 alin.(2) și alin.(3), trebuie
furnizate
rapoarte
ale experților
privind
documentația analitică,
documentația
farmacotoxicologică,
documentația referitoare la reziduuri și documentația clinică.
2.
Fiecare raport a I expertului trebuie să conțină o evaluare
critică a diferitelor teste și/sau experimente ce au fost efectuate în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare și să prezinte toate datele relevante pentru evaluare. Expertul trebuie să își exprime opinia dacă au fost furnizate suficiente garanții în ceea ce privește calitatea, siguranța și eficacitatea produsului în cauza, nefiind suficient doar un sumar faptic.
3.
Toate datele importante trebuie rezumate într-o anexă la raportul expertului, sub formă de grafic sau tabel, ori de câte ori este posibil. Raportul expertului și rezumatele trebuie să conțină referințe precise cu privire la informațiile conținute în documentația principală.
4.
Fiecare raport al expertului trebuie să fie întocmit de către o persoană
calificată
și cu experiență
corespunzătoare. Acesta trebuie semnat și datat de către expert, iar atașat la acest raport trebuie să existe informații sumare despre pregătirea universitară, instruirea
și
experiența
expertului.
Trebuie
declarate
relațiile profesionale ale expertului cu solicitantul.
PARTEA2
Teste analitice(fizico-chimice, biologice sau microbiologice} ale produselor medicinale veterinare, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice
1.
Toate procedurile de testare trebuie să fie in conformitate cu stadiul progresului științific la momentul respectiv și să fie validate; trebuie sa se prezinte rezultatele studiilor de validare.
2.
Toate procedurile de testare trebuie descrise în detanu-; astfel încât să fie reproductibile prin teste de control efectuate la · cererea
I
autorității veterinare centrale. Orice aparat sau echipament special ce poate fi utilizat trebuie descris în detaliu, însoțit, eventual, de o diagramă. Formula reactivilor de laborator trebuie să fie însotită,
A
dacă este necesar, de metoda de preparare. ln cazul procedurilor
de testare incluse în Farmacopeea Europeană sau Farmacopeea Română,
această
descriere
poate
fi înlocuită
de o referință detaliată la farmacopeea în cauză.
3.
Testarea calitativa si cantitativa a constituentilor :
A.
DATE
CALITATIVE CONSTITUENTILOR
'
ȘI
CANTITATIVE
ALE
Datele și documentele care trebuie să însoțească cererile de autorizație pentru comercializare, conform prevederilor art.12 alin.
(3) lit. c), trebuie prezentate în conformitate cu următoarele cerințe:
1.
Date calitative
„Datele
calitative"
ale
tuturor
constituenților
produsului medicinal reprezintă desemnarea sau descrierea:
a)
substanței/substanțelor active b)constituentul/constituenții excipienților, indiferent
de
natura
lor
sau
de
cantitatea
utilizată,
incluzând coloranții, conservanții, adjuvanții, stabilizatorii,agenți
de creștere a vâscozității, emulsifianții, aromele și substantele aromatice, etc.
c)constitue '
nții învelișului exterior al produsului medicinal
-
capsule, capsule gelatinoase,
etc., destinați a fi ingerați sau cu alt mod de administrare la animale,
Aceste date trebuie să fie însotite cu orice fel de date relevante cu privire la flacon și, după ca ' z, la modul de închidere a
sa,
împreună
cu
detalii
ale
dispozitivelor
cu
care
produsul medicinal urmează să fie utilizat sau administrat și care trebuie livrate odată cu produsul medicinal.
2.
,,Terminologie uzuală"
„Terminologia uzuală", reprezintă, fără a se aduce atingere celorlalte prevederi ale art.12 alin. (3) lit. c), terminologia care trebuie utilizată la descrierea constituenților produselor medicinale:
a)
în
ceea
ce
privește
substanțele
menționate
în Farmacopeea
Europeană sau în lipsa acesteia, în Farmacopeea Română, titlul principal al mono , grafiei în
cauză, cu referire la farmacopeea menționată,
b)
în
ceea
ce
privește
alte
substanțe,
denumirea internationala
nebrevetata
recomandata
de
Organiz '
ația Mondială a Sănătății (OMS), ce poate fi
însoțită de o altă denumire nebrevetată sau, în lipsa acestora, denumirea
științifică exactă. Substanțele
care nu au o altă denumire internatională nebrevetata sau o denumire
științifică exactă '
, trebuie descrise
printr-o declarație privind
modul și sursa din care au fost preparate și însoțită, după caz, de orice
alte detalii relevante;
c)
în ceea ce privește coloranții, desemnarea lor prin codul „E" atribuit acestora de legislația comunitară specifică transpusă în legislația națională.
3.
Date cantitative
3.1
Pentru a oferi „datele cantitative" ale tuturor substantelor active ale produselor medicinale, este necesar să se spec ' ifice
masa sau numărul de unități de activitate biologică a fiecărei
substanțe active, fie pe unitate de dozare, fie pe unitate de masă sau de volum, în functie de forma farmaceutică în cauză. Unitătile
de activitate biologică
'
trebuie utilizate pentru substanțele care
' nu
pot fi definite chimic. Atunci când o Unitate Internațională de activitate
biologică
a fost definită
de Organizația
Mondială a
Sănătătii, aceasta trebuie să fie cea utilizată. Atunci când Unitatea Internaț ' ională nu a fost definită, unitățile de activitate biologică
trebuie exprimate astfel încât să furnizeze informații clare cu privire la activitatea substanțelor. Atunci când este posibil, activitatea biologică se indică pe unități de masă sau de volum. Aceste informații trebuie suplimentate pentru diferite forme farmaceutice, după cum urmează :
a)
în ceea ce privește preparatele injectabile: cu masa
sau
cu
unitățile
de
activitate
biologică
a
fiecărei substante active din flacon, tinând cont de volumul
utilizabil '
de produs, în urma
' reconstituirii produsului,
după caz;
b)
în ceea ce privește produsele medicinale ce trebuie administrate sub formă de picături: masa sau unitățile
de
activitate
biologică
a
fiecărei
substanțe
active conținute în numărul de picături corespunzător la
t
ml
sau la 1g de preparat;
c)
în ceea ce privește siropurile, emulsiile, preparatele sub formă de granule sau alte forme farmaceutice care
trebuie administrate în cantităti măsurate: masa sau
unitățile de activitate biologică '
a fiecărei substanțe active pe cantitate măsurată.
'
-
3.2.
Substanțele active prezente sub formă de compuși sau derivați trebuie să fie descrise, din punct de vedere cantitativ, prin masa lor totală și dacă este necesar, prin masa entității sau entitătilor active ale moleculei.
3.3.
Pentru produsele medicinale care conțin o substanță activă
care
face
pentru
prima
dată
obiectul
unei
cereri
de autorizare de comercializare în România, exprimarea cantitativă a
unei substante active care este o sare sau un hidrat trebuie să fie
specificată în '
mod sistematic în termeni de masă a entității sau a
entităților
active
din
moleculă.
Toate
produsele
medicinale autorizate ulterior în România trebuie să aibă compoziția lor cantitativă exprimată în același mod pentru aceeași substanță activă.
4.
Perfecționarea produselor farmaceutice
In ceea ce privește alegerea compoziției, a constituenților și a flaconului, precum și rolul excipienților din produsul finit trebuie prezentată o explicație. Această explicație trebuie susținută de date științifice cu privire la perfecționarea produselor farmaceutice, fiind necesară stabilirea supradozei și justificarea acesteia.
B.
DESCRIEREA METODEI DE FABRICATIE
'
Descrierea metodei de fabricație care însoțește cererea de autorizație de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin.(3) lit. d), trebuie efectuată astfel încât să se ofere un tabel sinoptic adecvat al naturii operațiunilor realizate. În acest scop, acesta trebuie să includă cel puțin:
a)
menționarea diferitelor etape de fabricație, astfel încât să
se
poată
evalua
daca
procesele
utilizate
la
producerea
formei
farmaceutice
pot
produce
o schimbare nefavorabilă a constituentilor;
b)
în cazul
unui proces de fabricație '
continuu, detalii
complete cu privire la precauțiile luate pentru a se
asigura omogenitatea produsului finit;
c)
formula efectivă de fabricație, cu datele cantitative ale tuturor
substanțelor
utilizate,
cantitățile
excipienților fiind prezentate,
totuși, în termeni aproximativi,
în măsura în care forma farmaceutică necesită acest lucru. Trebuie făcută o mentiune referitoare la orice
substanță care se poate pie ' rde în cursul fabricației.
Orice supradoză trebuie indicată și justificată.
d)
o specificare a etapelor de fabricație pentru care se efectuează
prelevarea de probe pentru testele de control pe flux, atunci când alte date din documentele
care sustin cererea indică astfel de teste ca fiind necesare
' pentru controlul calității produsului finit,
e)
studii
experimentale
care
validează
procesul
de
fabricatie,
atunci când este utilizată o metodă de fabricat ' ie
ne-standardizată sau când aceasta este critică p '
entru produs,
f)
pentru produsele sterile, detalii ale proceselor de
sterilizare și/sau ale procedurilor aseptice utilizate.
C.
CONTROLUL MATERIILOR PRIME
1.
În sensul definițiilor prezentate în această secțiune, ,,materii prime" reprezintă toți constituenții produsului medicinal și, după caz, ai flaconului acestuia, la care se referă
pct.1 de la lit.A , Partea 2
În cazul unei:
a)
substanțe active care nu este descrisă în Farmacopeea Europeană sau în Farmacopeea Română
b)
substanțe active descrise în Farmacopeea Europeană sau în Farmacopeea Română, atunci când aceasta este
. preparată printr-o
metodă
care
poate
produce
impurități
ce
nu
sunt menționate
în
monografia
din
farmacopee
și
pentru
care monografia
este
inadecvată
pentru
a
controla
în
mod corespunzător calitatea acesteia,
care este fabricată de o altă persoană decât solicitantul, acesta din urmă poate stabili ca descrierea detaliată a metodei de fabricație, a controlului calității în timpul fabricației și a validării
procesului, să fie trimisă direct autoritătii veterinare centrare de
către producătorul substanței active.
" ln '
acest caz, producătorul
trebuie, totuși, să furnizeze solicitantului toate datele care îi pot fi necesare acestuia din urmă pentru a-și asuma responsabilitatea pentru produsul medicinal. Producătorul trebuie să confirme în scris solicitantului că va asigura omogenitatea fiecărui lot și că nu va modifica procesul de fabricație sau specificațiile fără să îl informeze.
Documentele și particularitățile care susțin cererea pentru o astfel de modificare trebuie să fie furnizate autoritătii veterinare
centrale.
Datele
și
documentele
care
însoțesc
' cererea
de
aut9rizație de comercializare în conformitate cu prevederile art. 12 alin.(3) lit. i) și art.13 alin.(1), trebuie să includă rezultatele testelor, inclusiv analizele lotului, în special pentru substanțele active, cu privire la controlul calității tuturor constituenților utilizați. Acestea trebuie prezentate în conformitate cu următoarele prevederi:
1.1
Materii prime specificate
in
farmacopee
a)
Monografiile din Farmacopeea Europeană trebuie să fie aplicabile tuturor substantelor care sunt prevăzute în aceasta.
A
I
b)
ln ceea ce privește alte substanțe, autoritatea veterinară
centrală a României poate solicita respectarea propriei farmacopei naționale cu privire la produsele fabricate pe teritoriul României.
c)
Constituenții care îndeplinesc cerințele din Farmacopeea
Europeană sau din Farmacopeea R amână trebuie considerati ca
A
I
respectând prevederile art.12 alin.(3) lit.i). ln acest caz, descrierea
metodelor analitice poate fi înlocuită cu o referire detaliată la farmacopeea în cauză.
d)
Totuși, atunci când o materie primă din Farmacopeea Europeană sau din Farmacopeea Română a fost preparată printr-o metodă ce poate produce impurități necontrolate în monografia din farmacopee, aceste impurități, precum și limitele lor maxime de toleranță trebuie să fie declarate și trebuie să fie descrisă o procedură de testare corespunzătoare
e)
În toate cazurile, coloranții trebuie să satisfacă cerințele legislației comunitare specifice cu privire la coloranții ce pot fi adăugați produselor medicinale, transpusă în legislația națională.
f)
Testele de rutină realizate pentru fiecare lot de materii prime trebuie să fie cele specificate în cererea de autorizare a
comercializării. Dacă sunt utilizate alte teste decât cele mentionate în farmacopee, trebuie să fie furnizată dovada că materiile '
prime
îndeplinesc cerințele de calitate din farmacopeea respectivă.
g)
în cazurile în care o specificație conținută într o monografie
din Farmacopeea Europeană sau din Farmacopeea Română ar putea fi insuficientă
pentru a se asigura calitatea substanței, autoritatea
veterinară
centrală
poate
solicita
deținătorului autorizației de comercializare specificații adecvate suplimentare.
h)
Autoritatea
veterinară
centrală
trebuie
să
informeze autoritățile responsabile pentru farmacopeea în cauză. Deținătorul autorizației
de
comercializare trebuie
să
prezinte
autorităților responsabile
detalii
ale
deficiențelor
pretinse
și
specificațiile suplimentare aplicate.
i)
În cazurile în care o materie primă nu este descrisă nici în
Farmacopeea Europeană, nici în Farmacopeea Română, poate fi acceptată conformitatea cu monografia din farmacopeea unei tări
A
I
terțe. ln astfel de cazuri, solicitantul trebuie să trimită o copie a
monografiei însoțită, unde este necesar, de validarea procedurilor de testare cuprinse în monografie și atunci când este cazul, de o traducere a acesteia.
1.2. Materii prime care nu sunt specificate in farmacopee
Constituenții care nu sunt specificați în nici o farmacopee trebuie să fie descriși sub forma unei monografii, sub următoarele titluri:
a)
numele substanței, îndeplinind cerințele prevăzute la pct.2, secțiunea A, Partea 2 , trebuie suplimentat cu denumiri sinonime comerciale sau științifice;
b)
definiția substanței, stabilită intr-o formă similară celei utilizate în
Farmacopeea Europeană,
trebuie să fie însoțită de orice notă explicativă necesară, în special cu privire la structura moleculară, atunci când este
cazul. Aceasta trebuie să fie însotită de o descriere adecvată
a
metodei
de
sintez '
ă.
Atunci
când
substanțele
pot fi descrise
numai prin metoda de fabricație a acestora, descrierea trebuie să fie suficient de amănunțită pentru a caracteriza o substanță care este constantă atât în privința compoziției cât și a efectelor sale;
c)
metodele de identificare pot fi descrise sub formă de tehnici
complete,
așa
cum
sunt
utilizate
pentru producerea
substanței și sub formă de teste care trebuie să fie efectuate ca activitate de rutină,;
d)
testele de puritate trebuie să fie descrise în relatie cu
'
suma totală a impurităților previzibile, în special cele ce pot avea un efect nociv, și dacă este necesar, cele care, având în vedere combinația de substanțe la care se referă cererea, pot afecta stabilitatea produsului medicinal
sau
pot
distorsiona
rezultatele
testelor analitice;
e)
cu privire la substanțele complexe de origine vegetală sau animală, trebuie făcută o distincție între cazul în care
efectele
farmacologice
multiple
fac
necesar controlul chimic, fizic sau biologic al componentelor principale, și cazul substanțelor conținând
una sau mai multe grupe de principii cu activitate similară, pentru care poate fi acceptată o metodă generală de testare;
f)
atunci când sunt utilizate materii de origine animală, trebuie să fie descrise măsurile luate pentru a se asigura absența agenților potențial patogeni;
g)
trebuie prezentate orice precauții speciale care pot fi necesare pe durata depozitării materiilor prime și dacă este necesar, perioada maximă de depozitare înainte de repetarea testării.
1.3
Caracteristici
fizico-chimice
care
pot
afecta biodisponibilitatea
1.
Următoarele elemente de informare privind substanțele active, indiferent dacă sunt menționate sau nu în farmacopei, trebuie prezentate ca parte a descrierii generale a substanțelor active, dacă biodisponibilitatea produsului medicinal depinde de acestea:
a)
forma cristalină și coeficienții de solubilitate, b)dimensiunea particulelor după pulverizare, atunci când
este cazul,
c)starea de solvatare, d)coeficient de separare ulei/apă.
Prevederile de lit.a) - c) nu se aplică substanțelor utilizate exclusiv în solutie.
2.
Atunci
' când materiile sursă cum ar fi microorganisme,
țesuturi de origine animală sau vegetală, celule sau fluide (inclusiv sângele) de origine umană sau animală sau structuri celulare
biotehnologice sunt utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare,
originea
și
trasabilitatea
materiilor
prime
trebuie descrise și documentate. Descrierea materiei prime trebuie să includă strategia de fabricație, procedurile de purificare/inactivare cu validarea acestora și toate procedurile de control pe flux de fabricație, destinate asigurării calității, siguranței și omogenității fiecărui lot de produs finit.
2.1.
Atunci când sunt utilizate bănci de celule, trebuie să se indice
că particularitățile celulelor rămân neschimbate la nivelul utilizat pentru producție și dincolo de acesta.
2.2 Materialele de însămânțare, băncile de celule, rezervele de ser și alte materii de origine biologică și ori de câte ori este posibil, materiile sursă de la care ele sunt derivate, trebuie testate pentru prezența agenților externi. Dacă prezența agenților externi potențial patogeni este inevitabilă, materialul se utilizează numai atunci
când
o prelucrare
ulterioară
asigură
eliminarea
și/sau inactivarea acestora, iar aceasta trebuie să fie validată.
D.
MĂSURI
SPECIFICE
PRIVIND
PREVENIREA TRANSMITERII ENCEFALOPATIILOR SPONGIFORME ANIMALE
Solicitantul trebuie să demonstreze că produsul medicinal veterinar este fabricat în conformitate cu „Nota de orientare privind minimalizarea
riscului
transmiterii
agenților
encefalopatiei spongiforme
animale
prin
intermediul
produselor
medicinale veterinare"
și
actualizările
acesteia,
publicată
de
Comisia Europeană în Volumul 7 al publicației „Regulile ce guvernează produsele medicinale în Comunitatea Europeană".
E.
TESTELE DE CONTROL EFECTUATE ÎN ETAPELE INTERMEDIARE ALE PROCESULUI DE FABRICATIE
'
1.
Datele
și
documentele
ce
însoțesc
cererea
pentru autorizația de comercializare, in conformitate cu prevederile art. 12 alin.(3) lit. i) și j) și
art.13 alin.(1), trebuie să includă date referitoare la testele de control al produsului ce pot fi efectuate într o etapă intermediară a procesului de fabricație, cu scopul de a se
asigura omogenitatea caracteristicilor tehnice și a procesului de producție.
2.
Aceste teste sunt esențiale pentru verificarea conformității
produsului medicinal cu formula
atunci când, în mod excepțional, un solicitant propune o metodă analitică de testare a produsului finit care nu include determinarea tuturor substanțelor active (sau a tuturor excipienților
componenți
supuși acelorași cerințe ca și substanțele active).
3.
Aceleași cerințe se aplică atunci când controlul calității produs lui finit depinde de testele de control pe flux, în special
dacă substanța
este definită în primul rând prin metoda
de fabricatie a acesteia.
'
F.
TESTE PENTRU PRODUSUL FINIT
1.
Pentru controlul produsului finit, un lot al acestuia cuprinde toate unitătile unei forme farmaceutice care sunt fabricate din
aceeași can '
titate inițială de material și care au trecut prin aceleași
serii de operații de fabricație și/sau sterilizare sau, în cazul unui proces
de
fabricație
continuu,
toate
unitățile
fabricate
într-o perioadă de timp dată.
2.
În cererea pentru autorizația de comercializare trebuie să se specifice acele teste care sunt efectuate în mod obișnuit pentru fiecare lot al produsului finit. Trebuie declarată frecvența testelor care nu se efectuează în mod obișnuit. Trebuie indicate limitele de eliberare permise.
3.
Datele
și
documentele
care
însoțesc
cererea
de autorizație de comercializare, în conformitate cu art.12 alin. (3) lit. i) și j) și de asemenea cu art.13 alin. (1), trebuie să includă date referitoare la testele de control pentru produsul finit, la eliberarea acestuia.
Acestea
trebuie
prezentate
în
conformitate
cu
următoarele cerinte.
4.
Preveder ' ile
monografiilor
generale
din
Farmacopeea
Europeană,
sau în lipsa acesteia, din Farmacopeea Română, sunt aplicabile tuturor produselor definite în acestea.
5.
Dacă sunt utilizate alte proceduri și limite de testare decât cele
menționate
în
monografiile
generale
din
Farmacopeea Europeană,
sau în lipsa acesteia, din Farmacopeea Română, trebuie prezentate dovezi că produsul finit îndeplinește ceri'nț,ele de calitate din farmacopeea respectivă pentru forma farmaceuficâ în
cauză, dacă este testat în conformitate cu acele monografii.
F.1
Caracteristici generale ale produsului finit
Anumite
teste
pentru
caracteristicile
generale
ale
unui produs trebuie să fie incluse întotdeauna printre testele pentru produsul finit. Ori de câte ori este cazul, aceste teste trebuie să se raporteze la controlul masei medii și la abaterile maxime, la testele mecanice,
fizice
sau
microbiologice,
la
caracteristicile organoleptice și caracteristici fizice, precum: densitate, pH, indice
de refractie, etc. Pentru fiecare din aceste caracteristici, trebuie
specificate '
de către solicitant standardele și limitele de toleranță,
pentru fiecare caz în parte. Condițiile de testare, atunci când este cazul, echipamentul/aparatura utilizată și standardele, trebuie să fie descrise cu detalii precise, ori de câte ori acestea nu sunt precizate
în
Farmacopeea
Europeană
sau
în
Farmacopeea Română. Același lucru trebuie să se aplice în cazurile în care nu
sunt aplicabile metodele descrise în astfel de farmacopei. în plus,
formele
farmaceutice
solide
ce
trebuie
administrate
pe
cale verbală, trebuie supuse studiilor
m
vitro
cu privire la
rata de
eliberare și dizolvare a substanței sau substanțelor active. Aceste
•
teste trebuie, de asemenea, efectuate atunci se folosesc alte moduri de administrare, dacă autoritatea veterinară competentă consideră că acest lucru este necesar.
F.2
Identificarea și determinarea substanței (substanțelor) active
1.
Identificarea și determinarea substanței(substanțelor) active trebuie să se efectueze fie pe o probă reprezentativă din lotul de producție, sau pe un număr de unități de dozare analizate individual.
2.
Cu excepția cazului în care există o justificare adecvată, abaterea maximă acceptabilă pentru conținutul în substanță activă al produsului finit nu trebuie să depășească ± 5% în
momentul fabricatiei.
3.
Pe baza
testelo ' r
de stabilitate,
producătorul
trebuie
să
propună
și
să
justifice
limitele
maxime
de
toleranță acceptabile pentru conținutul în substanță activă al ptodusului finit, până la sfârșitul perioadei de valabilitate propuse.
4.
În
unele
cazuri
excepționale
de
amestecuri
complexe speciale, atunci când determinarea substanțelor active care sunt în număr mare sau sunt prezente în cantități foarte reduse, ar necesita o investigare complexă, dificil de realizat pentru fiecare lot de producție, determinarea uneia sau mai multor substanțe active în produsul finit poate fi omisă, cu condiția expresă ca astfel de determinări să fie efectuate în etapele intermediare
ale procesului de producție. Această derogare
nu
poate
fi
extinsă
pentru
caracterizarea substanțelor în cauză. Această tehnică simplificată trebuie să fie
suplimentată
de
o
metodă
de
evaluare
cantitativă, permițând
autorității
veterinare
competente
să
evalueze conformitatea produsului medicinal cu specificațiile acestuia, verificată după ce acesta a fost comercializat.
5.
Testarea biologică
in vivo
sau
in vitro
trebuie să fie obligatorie atunci
când
metodele
fizico-chimice
nu
pot
asigura
o informare
corespunzătoare
asupra
calității
produsului.
O asemenea determinare trebuie să includă, ori de câte ori este posibil, materiale de referință și analize statistice care permit calcularea limitelor de siguranță. Atunci când aceste teste nu pot fi efectuate pentru produsul finit, acestea pot fi realizate într-o etapă intermediară, cât mai târziu posibil în procesul de
fabricatie.
A
I
6.
ln cazul in care datele prezentate în secțiunea B specifică
faptul că o supradoză semnificativă a unei substanțe active este utilizată la fabricarea unui produs medicinal, descrierea testelor de control pentru produsul finit trebuie să includă, atunci când este cazul, proprietățile chimice și, dacă este necesar, investigarea toxico-farmacologică a modificărilor pe care această substanță le-a suferit și eventual caracterizarea și/sau analiza produselor de degradare.
F.3
Identificarea
și
determinarea
componenților excipientului
În măsura în care este necesar, componenții excipientului trebuie să fie supuși cel puțin testelor de identificare. Procedura de testare propusă pentru identificarea coloranților trebuie să permită verificarea
utilizării
acestora
in
conformitate
cu
prevederile legislației
naționale
în vigoare.
Testarea
limitei
sui:ierioare
și
inferioare trebuie să fie obligatorie pentru agenții de conservare, precum și testarea limitei superioare pentru orice alt component al excipientului care poate să afecteze în mod nefavorabil funcțiile fiziologice. Testarea
limitei superioare și inferioare
trebuie să fie obligatorie
pentru
excipient,
dacă
acesta
poate
afecta biodisponibilitatea unei substanțe active, în afara cazului în care biodisponibilitatea este garantată prin alte teste corespunzătoare.
F.4. Teste de siguranță
În afara testelor toxico-farmacologice prezentate împreună cu cererea
pentru
autorizația
de
comercializare,
caracteristicile testelor
de
securitate,
cum
ar
fi
sterilitatea,
endotoxinele bacteriene, pirogenitatea și toleranța locală la animale, trebuie incluse în caracteristicile analitice, ori de câte ori astfel de teste trebuie efectuate ca o activitate de rutină, în scopul verificării calității produsului.
G.
TEST DE STABILITATE
1. Datele
și
documentele
care
însoțesc
cererea
pentru autorizația de comercializare, in conformitate cu prevederile art. 12 alin.(3) lit.f) și i) trebuie prezentate în conformitate cu următoarele
cerinte:
2 '
. Trebuie prezentată o descriere a investigațiilor prin care au
fost determinate durata de valabilitate, condițiile de depozitare recomandate
și
specificațiile
pentru
sfârșitul
perioadei
de valabilitate propuse de către solicitant.
3.
în cazul premixurilor pentru furaje medicamentate, trebuie furnizate, dacă este necesar, informații referitoare la durata de valabilitate
a
furajelor
medicamentate
fabricate
din
aceste premixuri,
în
conformitate
cu
instrucțiunile
de
·utilizare recomandate.
4.
Atunci când înainte de administrare, un produs finit trebuie reconstituit, trebuie solicitate detalii referitoare la perioada de valabilitate propusă pentru produsul reconstituit, însoțite de date de stabilitate relevante.
5.
În cazul flacoanelor ce conțin mai multe doze, trebuie prezentate
date
de stabilitate
pentru
a
justifica
perioada de valabilitate a flaconului după prima prelevare.
6.
Atunci când un produs finit este susceptibil de a induce produse de degradare, solicitantul trebuie să le declare și să indice metodele de caracterizare și procedurile de testare pentru aceste produse.
7.
Concluziile trebuie să cuprindă rezultatele analizelor care justifică durata de valabilitate propusă, in condițiile de depozitare recomandate și specificațiile produsului finit la sfârșitul perioadei de valabilitate
a
acestuia,
în
aceleași
condiții
recomandate
de depozitare.
8.
Trebuie să fie indicat nivelul maxim acceptabil al produșilor de degradare la sfârșitul perioadei de valabilitate.
9.
Trebuie prezentat un studiu al interacțiunii dintre produs și flacon, ori de câte ori este considerat posibil riscul unei astfel de interacțiuni,
în
special
în
cazul
preparatelor
injectabile
sau aerosolilor pentru uz intern.
PARTEA3
Testarea siguranței și reziduurilor
Detaliile și documentele care trebuie să însoțească cererea pentru
autorizarea
de
comercializare,
in
conformitate
cu prevederile art. 1? alin. (3) lit. j) și art. 13 alin. (1), trebuie să fie prezentate în conformitate cu următoarele:
(i)
autoritatea veterinară centrală a României
trebuie să se asigure că testele sunt efectuate în conformitate cu prevederile referitoare la buna practică de laborator, stabilite de legislația comunitară specifică privind armonizarea legilor, reglementărilor și prevederilor
administrative ale României
cu
cele
ale
statelor membre,
referitoare
la aplicarea
principiilor
bunei
practici
de laborator și la verificarea aplicării acestora pentru testele cu privire la substanțele chimice și de legislația privind inspecția și verificarea bunei practici de laborator (GLP).
Capitolul I
Efectuarea testelor
I
A.
TESTAREA SECURITĂTII
1.
Prevederi generale
1.1.
documentația privind securitatea trebuie să indice:
a)
toxicitatea potențială a produsului medicinal și orice efecte
periculoase sau nedorite care pot apărea în condițiile propuse de utilizare la animale. Acestea trebuie să fie evaluate în relatie cu
gravitatea stării patologice în cauză;
'
b)
efectele potențiale dăunătoare pentru om ale reziduurilor produsului medicinal veterinar sau ale substanței din alimente
obtinute de la animale tratate și efectele nedorite pe care aceste rez ' iduuri le pot crea în prelucrarea industrială a alimentelor;
c)
riscurile
potențiale
ce
pot
rezulta,
de
exemplu,
din expunerea oamenilor la produsul medicinal, în timpul administrării acestuia la animale;
d)
riscurile potențiale pentru mediu ce rezultă din utilizarea
produsului medicinal.
1.2.
Toate rezultatele trebuie să fie sigure și general valabile. Oricând se consideră corespunzător, trebuie utilizate proceduri
matematice
și
statistice
pentru
desemnarea metodelor
experimentale
și pentru
evaluarea
rezultatelor. Clinicienilor trebuie să li se prezinte suplimentar, informații despre potențialul terapeutic al produsului și despre riscurile legate de utilizarea acestuia.
1.3.
În unele cazuri poate fi necesar să se testeze metaboliții
compusului
parental,
atunci
când
aceștia reprezintă reziduurile celui în cauză.
1.4.
Un excipîent utilizat pentru prima dată în domeniul farmaceutic trebuie să fie tratat ca o substantă activă .
'
2.
Farmacologie
2.1.
Studiile
farmacologice
sunt
de
o
importanță fundamentală în clarificarea mecanismelor prin care produsul medicinal produce efectele terapeutice și prin urmare, studiile farmacologice realizate pe specii de animale experimentale și țintă trebuie incluse în Partea a IV-a a prezentei anexe.
2.2.
Totuși, studiile farmacologice pot, de asemenea, să ajute la înțelegerea fenomenelor toxicologice. În plus, dacă un produs medicinal produce efecte farmacologice în absența unui răspuns toxic, sau la doze mai scăzute decât cele necesare
pentru
provocarea
toxicității,
aceste
efecte farmacologice
trebuie
luate
în
considerare
pe
parcursul
evaluării securității produsului medicinal.
2.3.
Prin
urmare,
documentația
privind
securitatea trebuie
să
fie
precedată
întotdeauna
de
detalii
ale investigațiilor
farmacologice
efectuate
pe
animalele
de laborator
și
de toate informațiile
relevante
observate
pe parcursul studiilor clinice la animalele țintă.
3.
Toxicologie
3.1.
Toxicitatea dozei unice
3.
_1.1. Studiile privind toxicitatea dozei unice pot fi utilizate pentru a se prevede:
a)
efectele posibile ale supradozării acute la speciile țintă,
b)
efectele
posibile
ale
administrării
accidentale
la oameni,
c)
dozele care pot fi utilizate în mod util în studiile privind doza repetată.
3.1.2.
Studiile privind toxicitatea dozei unice trebuie să indice efectele toxice acute ale substanței și timpul care precede debutul și remiterea acestora.
3.1.3.
Aceste studii trebuie efectuate, in mod normal, pe cel puțin două specii de mamifere. Una dintre speciile de mamifere poate fi înlocuită, dacă este cazul, cu o specie de animale pentru care este destinat produsul medicinal.
În mod normal trebuie studiate cel puțin două căi diferite de administrare. Una dintre acestea poate fi aceeași sau similară cu cea propusă pentru speciile țintă. Dacă este anticipată o expunere
substanțială
a utilizatorului la produsul medicinal, de exemplu prin inhalare sau contact dermic, aceste căi trebuie studiate.
3.1.
4. În scopul reducerii numărului animalelor implicate și a suferinței
acestora,
trebuie
perfectate
continuu
noi protocoale pentru
testarea
toxicității
dozei
unice.
Studiile
efectuate
în conformitate
cu
aceste
proceduri
noi
trebuie
acceptate
în momentul în care sunt validate în mod corespunzător, precum și studiile efectuate în conformitate cu prevederile ghidurilor stabilite, recunoscute pe plan internațional.
3.2.
Toxicitatea dozei repetate
3.2.1.
Testele de toxicitate a dozei repetate sunt destinate să pună în evidență orice schimbări fiziologice și/sau pa-to.109 : ice induse de administrarea
repetată
a substanței
acUve sau a
combinațiilor de substanțe active examinate, precum și pentru a stabili modul
în care aceste
modificări
sunt legate de doza respectivă.
3.2.2.
În
cazul
substanțelor
sau
produselor
medicinale destinate numai utilizării la animalele care nu sunt de interes economic,
este
suficient
în
mod
normal,
un
studiu
privind toxicitatea
dozei repetate
pentru una din speciile de animale experimentale. Acest studiu poate fi înlocuit cu un studiu efectuat pe animalul țintă. Frecvența și calea de administrare, precum și durata studiului trebuie alese tinând cont de conditiile de utilizare
clinică propuse. Investigatoru ' l trebuie să motive ' ze extinderea,
durata încercărilor și dozele alese.
3.2.3.
În
cazul
substanțelor
sau
produselor
medicinale destinate utilizării la animalele destinate producerii de alimente, studiul trebuie să fie efectuat pe cel puțin două specii, din care una trebuie să fie ne-rozătoare.
Investigatorul trebuie să motiveze alegerea speciilor, având în vedere cunoștințele disponibile despre metabolismul produsului la animale și la om. Substanța test trebuie administrată pe cale verbală. Durata testului trebuie să fie de cel puțin 90 zile. Investigatorul trebuie să declare în mod clar
și să motiveze
alegerea
metodei,
frecvența
administrării
și
durata experimentelor.
3.2.4.
În mod normal, doza maximă trebuie selectată astfel
încât să producă efecte de la dăunătoare până la nesemnificative. Doza cea mai scăzută nu trebuie să producă nici un semn de toxicitate.
3.2.5.
Evaluarea efectelor toxice trebuie să se bazeze pe observarea comportamentului, creșterii,
testelor hematologice și fiziologice, în special a celor referitoare la organele excretoare, și de asemenea, pe rapoartele de necropsie și datele histologice de însoțire. Alegerea domeniului și gamei fiecărui grup d
teste depinde de speciile de animale utilizate și de nivelul cunoștințelor
I
știintifice la acea dată.
A
3.2.6.
ln cazul combinațiilor noi de substanțe cunoscute și
care au fost investigate în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare, testele dozei repetate pot fi, cu excepția cazului în care testele de toxicitate au demonstrat efecte toxice de potențare sau efecte toxice noi, modificate corespunzător de către investigator, care trebuie să indice motivele unor astfel modificări.
3.3 Toleranța pentru speciile țintă
Trebuie
prevăzute
detalii
cu privire
la orice semne de intoleranță ce au fost observate pe parcursul studiilor efectuate pe speciile țintă, în conformitate cu cerințele Părții a IV-a, cap. I, lit. B. Trebuie identificate studiile în cauză, dozele la care a apărut intoleranța, speciile și rasele în cauză. De asemenea, trebuie să fie prevăzute detalii ale oricăror modificări fiziologice neașteptate.
3.4.
Toxicitatea reproductivă, inclusiv teratogenitatea
3.4.1.
Studierea efectelor asupra reproducției.
3.4.1.1.
Scopul acestui studiu este identificarea posibilei deteriorări a funcției de reproducție la masculi sau femele, sau a efectelor dăunătoare pentru descendență ce rezultă ca urmare a administrării produselor medicinale sau substanțelor aflate în curs de investigare.
3.4.1.2.
În cazul substanțelor sau al produselor medicinale destinate utilizării la animalele
producătoare
de hrană,
studiul efectelor asupra reproducției trebuie efectuat în cursul a două generații,
pentru
cel puțin
o specie,
de obicei
pe rozătoare. Substanța sau produsul în curs de investigare trebuie administrate masculilor
și femelelor
la o dată
corespunzătoare înainte
de împerechere. Administrarea trebuie să continue până la înțărcarea generației F2. Trebuie utilizate cel puțin trei nivele de doze. Doza maximă trebuie selectată astfel încât să producă efecte de la dăunătoare la nesemnificative. Cel mai scăzut nivel al dozei nu trebuie să producă nici un semn de toxicitate.
3.4.1.3.
Evaluarea efectelor asupra reproducției trebuie să se bazeze pe fertilitate, gestație și comportament matern; alăptarea, creșterea și dezvoltarea descendentului F1 de la concepție la maturitate; dezvoltarea descendentului F2 până la înțărcare.
3.4.2.
Studiul efectelor embriotoxice/fetotoxice, inclusiv teratogenitatea
3.4.2.1.
În cazul substanțelor
sau produselor
medicinale destinate utilizării la animalele producătoare
de hrană, trebuie efectuate
studii
ale efectelor
embriotoxice/
fetotoxice,
inclusiv teratogenitatea. Aceste studii trebuie efectuate pe cel puț-tn două specii de mamifere, de obicei rozătoare și iepuri. DetaUile testului
(numărul de animale, dozele, data administrării și criteriile pentru evaluarea rezultatelor) depind de nivelul cunoștințelor științifice la data depunerii cererii și nivelul semnificației statistice pe care trebuie să le atingă rezultatele. Studiul efectuat pentru rozătoare poate
fi
combinat
cu
studiul
efectelor
asupra
funcției
de
reproductie.
'
....
3.4.2.2.
ln cazul substanțelor sau produselor medicinale care
nu sunt destinate utilizării la animalele producătoare de hrană, studiul efectelor embriotoxice/fetotoxice, incluzând teratogenitatea, trebuie solicitat pentru cel puțin o specie, care poate fi specia țintă, dacă produsul este destinat utilizării la animale care pot fi utilizate în scopuri de reproducție.
3.5.
Mutagenitatea
3.5.1.
Testele
de
mutagenitate
sunt
destinate
evaluării potențialului substanțelor de a produce schimbări transmisibile prin materialul genetic al celulelor.
3.5.2.
Orice substanță nouă destinată utilizării în produsele medicinale
veterinare
trebuie
să
fie
evaluată
în
privința proprietăților mutagene.
3.6.
Carcinogenitatea
Studiile privind carcinogenitatea pe termen lung la animale trebuie solicitate, de obicei, pentru substanțe la care este expus omul si care :
a)
prezintă o analogie chimică cu carcinogenii cunoscuți,
b)
pe durata testării mutagenității au indus rezultate indicând posibilitatea efectelor carcinogene,
c)
au determinat semne suspecte pe parcursul testării toxicitătii.
'
3.7.
Excepții
Atunci când un produs medicinal este destinat utilizării topice, trebuie investigată absorbția sistemică
pentru specia țintă. Dacă se dovedește că absorbția sistemică este neglijabilă, testele de toxicitate
pentru
doza
repetată,
testele
pentru
toxicitatea reproducției și testele de carcinogenitate
pot fi excluse, în afara cazului în care:
a)
în condițiile de utilizare stabilite, este probabilă fngeslia verbală a produsului medicinal de către anima'! sau,
b)
produsul
medicinal
poate
pătrunde
în
alimentele obținute
de
la
animale
tratate
(preparatele intramamare).
4.
Alte cerinte
4.1.
lmunoto ' xicitatea
4.1.1.
Atunci când efectele observate pe parcursul studiilor dozei repetate la animale, includ modificări specifice în greutatea și/sau
histologia
organelor
limfoide,
precum
și
modificări
în celularitatea
tesuturilor
limfoide,
a
măduvei
osoase
sau
a
periferice,
-
'
leucocitelor
investigatorul trebuie să ia în
considerare
necesitatea unor studii suplimentare privind efectele produsului asupra sistemului imunitar.
La proiectarea unor astfel de studii și evaluarea rezultatelor acestora, trebuie luat în considerare nivelul cunoștințelor științifice la data depunerii cererii.
4.2
Proprietățile microbiologice ale reziduurilor
4.2.1.
Efecte potențiale asupra florei intestinale la om. Riscul microbiologic prezentat de reziduurile compușilor anti-microbieni pentru
flora
intestinală
la
om
trebuie
să
fie
investigat
în conformitate cu nivelul cunoștințelor științifice la data depunerii cererii.
4.2.2.
Efecte potentiale asupra microorganismelor utilizate
I
A
pentru prelucrarea industrială a hranei. ln anumite cazuri, poate fi
necesară
efectuarea
de
teste
pentru
a
se
determina
dacă reziduurile
provoacă
dificultăți
care
să
afecteze
procesele tehnologice din prelucrarea industrială a alimentelor.
4.3
Observații la om
Trebuie
prezentate
informații
care
să
specifice
dacă constituenții produsului medicinal veterinar sunt folosiți ca produse medicinale în terapia umană. Dacă se întâmplă acest lucru, trebuie întocmit un raport cu privire la toate efectele observate la om (inclusiv reacții adverse) și la cauza acestora, în măsura în care acestea pot fi importante pentru evaluarea produsului medicinal veterinar și când este cazul, în lumina rezultatelor testelor din documentele
bibliografice. Atunci când constituenții produselor medicinale veterinare sunt ei înșiși neutilizați sau ou mai sunt utilizați ca produse medicinale în terapia umană, tre . buie să
fle
declarate motivele.
5.
Ecotoxicitatea
5.1
Scopul
studierii
ecotoxicității
produsului
medicinal veterinar este evaluarea efectelor potențiale dăunătoare pe care utilizarea produsului le poate provoca mediului și identificarea oricăror măsuri de precauție ce pot fi necesare pentru a reduce astfel de riscuri.
5.2
O evaluare a ecotoxicității trebuie să fie obligatorie pentru
orice
cerere
de
autorizare
de
comercializare
a
unui
produs medicinal veterinar, altele decât cererile depuse în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. j) și art. 13 alin. (1).
5.3
Această evaluare trebuie efectuată în două faze:
În prima fază, investigatorul trebuie să evalueze extinderea potențială a expunerii la mediu a produsului, a substanțelor sale active sau a metabolitilor relevanti, tinând cont de:
a)
speciile ți ' ntă și modu ' l d ' e utilizare propus (de exemplu:
medicație
efectuată
în masă
sau pentru animale individuale)
b)
metoda de administrare, în special măsura probabilă în care produsul va intra direct în sistemele mediului.
c)
excreția
posibilă
de
către
animalele
tratate
a produsului,
a
substanțelor
sale
active
sau
a metaboliților relevanți în mediu și persistența în astfel de excretii.
d)
eliminare ' a
produsului
neutilizat
sau
a
deșeurilor
acestuia.
5.4.
În faza a doua, ținând cont de gradul de expunere a produsului la mediu și de informațiile disponibile referitoare fa proprietățile fizico - chimice, farmacologice și/sau toxicologice ale compusului care a fost obținut pe parcursul efectuării celorlalte teste
și
experimente
solicitate
de
prezenta
normă
sanitară veterinară, investigatorul trebuie să decidă dacă este necesară o investigare
specifică
ulterioară
a
efectelor
produsului
asupra ecosistemelor specifice.
5.5.
Dacă este necesar, poate fi solicitată o investigare ulterioară a:
a)destinației și comportamentului în sol, b)destinației și comportamentului în apă și aer, c)efectelor asupra organismelor acvatice,
d)
efectelor asupra altor organisme, în afara organismelor tintă.
Aceste
'
investigări
ulterioare
trebuie
să
fie
efectuate
în
conformitate
cu
protocoalele
de
testare
stabilite
de legislația comunitară
specifică
cu
privire
la
armonizarea
legilor, regulamentelor, și prevederilor
administrative ale României
cu statele
membre,
referitoare
la
clasificarea,
ambalarea
și etichetarea substanțelor periculoase sau, atunci când un scop final nu este acoperit în întregime de aceste protocoale, în conformitate cu alte protocoale recunoscute pe plan internațional cu privire la produsul
medicinal
veterinar
și/sau
substanța
(substanțele) activă(e) a/ale acestora și/sau metaboliții de excreție, după caz. Numărul și tipurile de teste, precum și criteriile de evaluare ale acestora,
depinde
de
nivelul
cunoștințelor
științifice
la
data depunerii cererii.
Capitolul li
Prezentarea datelor și documentelor
Dosarul testelor de siguranță trebuie să includă următoarele:
a)
o introducere care definește subiectul, însoțită de orice referințe bibliografice utile;
b)
identificarea detaliată a substanței în studiu, incluzând:
1.
denumirea internațional nebrevetata
(INN);
2.
numele Uniunii Internaționale de Chimie Pură și Aplicată (IUPAC);
3.
numărul acordat de Chemical Abstract Service (CAS);
4.
clasificarea terapeutică și farmacologică;
5.
sinonime și abrevieri;
6.
formula structurală;
7.
formula moleculară;
8.
greutatea moleculară;
9.
gradul de impuritate;
1O. compoziția calitativă și cantitativă a impurităților;
11.
descrierea proprietăților fizice;
12.
punctul de topire;
13.
punctul de fierbere;
14.
presiunea de vapori;
15.
solubilitatea în apă și solvenți organici, exprimată în g/I cu indicarea temperaturii;
16.
densitatea;
17.
spectrele de rotație, refracție, etc.
c)
un
protocol
experimental
detaliat
care
precizează motivele oricărei omisiuni a anumitor teste indicate anterior,
o
descriere
a
metodelor,
aparaturii
și materialelor utilizate, detalii cu privire la specie, rasă sau tip de animale, atunci când au putut fi obținute, numărul
lor
și
condițiile
în
care
acestea
au
fost adăpostite și furajate, declarând printre altele dacă acestea au fost libere de agenți patogeni specifici (SPF);
d)
toate rezultatele obținute, favorabile sau nefavorabile. Datele originale trebuie descrise cu detalii pentru a permite evaluarea critică a rezultatelor, independent de interpretarea acestora de către autor. În scopul explicației, rezultatele pot fi însoțite de ilustrații;
e)
o analiză statistică a rezultatelor, atunci când aceasta este solicitată de programul de testare și variația datelor;
f)
o discuție obiectivă asupra rezultatelor obținute, care să
conducă
la
concluzii
referitoare
la
siguranța substanței, la limita sa de siguranță pentru animalul testat și animalul țintă și la efectele secundare posibile, la domeniilor sale de aplicare, la nivelurile dozei active ale acesteia și la orice incompatibilități posibile;
g)
o
descriere
detaliată
și
o
discuție
amănunțită
a rezultatelor studiului referitor la siguranța reziduurilor în alimente și relevanța
acestuia pentru evaluarea riscurilor potențiale prezentate de reziduuri pentru om. Această discuție trebuie să fie urmată de propuneri pentru a se asigura că este eliminat orie pericol pentru
om,
prin
aplicarea
criteriilor
de
evaluare recunoscute pe plan internațional (de exemplu: nici un nivel de efect observat la animale, propuneri pentru o alegere a factorului de siguranță și pentru un consum zilnic acceptabil (ADI));
h)
o discuție amănunțită referitoare la orice riscuri pentru
persoanele care prepară sau administrează produsul medicinal la animale, urmată de propuned pentru măsuri adecvate de reducere a unor astfel de
r1scuri:;
i)
o prezentare
amănunțită a riscurilor pe care le poate prezenta pentru mediu utilizarea produsului medicinal veterinar
În condițiile
practice propuse, urmată
de propuneri
adecvate
de reducere
a unor
astfel de riscuri;
j)
toate
informațiile
necesare
pentru
a
aduce
la cunoștința
clinicianului
utilitatea
produsului
propus. Prezentarea
trebuie să fie suplimentată
cu sugestii referitoare la efectele secundare și tratamentul in cazul apariției reacțiilor toxice acute la animalele la care trebuie administrat produsul;
I
k)
un raport final al expertului, care trebuie să furnizeze o analiză critică detaliată a informatiilor in conformitate cu prevederile Cap.
li
al prezentei norme sanitare veterinare, împreună cu un rezumat detaliat al tuturor rezultatelor testelor de siguranță relevante și însoțit de
referințe bibliografice exacte.
Capitolul I Efectuarea testelor
B.
TESTAREA REZIDUURILOR
1.
Prevederi generale
I
I
1.1.
în sensul prezentei norme sanitare veterinare, ,,reziduuri" înseamnă toate substantele active sau metaboliti ai acestora care rămân În carne sau în alte produse alimentare provenite de la animalul la care a fost administrat produsul medicinal în cauză.
1.2.
Scopul studierii reziduurilor este de a determina
în ce condiții și în ce măsură reziduurile persistă în alimentele provenite de la animalele tratate și pentru a stabili perioadele de așteptare care trebuie să fie respectate în scopul înlăturării oricărui risc pentru
sănătatea
publică
și/sau
a
deficiente
în
prelucrarea industrială a acestor alimente.
1.3.
Evaluarea riscului datorat reziduurilor necesită ;
stabnirea
P rezent I
ei reziduurilor la animalele tratate În condit I
iile recomandate de utilizare și investigarea efectelor acestor reziduuri.
1.4.
În cazul
produselor
medicinale
veterinare
destinate utilizării la animalele producătoare de alimente,
documentația referitoare la reziduuri trebuie să indice:
a)
în ce măsură și cât timp persistă reziduurile produsului medicinal veterinar sau metabolitii acestuia în tesuturile animalului
tratat sau în alimentele obtinute d ' e la acesta;
'
b)
faptul că, în sco ' pul de a se preveni orice risc pentru sănătatea consumatorului de alimente provenite de la animalele tratate sau dificultățile care pot apare la
prelucrarea industrială a alimentelor, este posibil să se stabilească perioade de așteptare realiste, care pot fi respectate în condiții practice de creștere;
c)
faptul
că
sunt
disponibile
metode
analitice
practice, adecvate pentru utilizarea de rutină, pentru a verifica conformitatea cu perioada de așteptare.
2.
Metabolismul și cinetica reziduurilor
2.1.
Farmacocinetică
(absorbție,
distribuție, biotransformare, excreție)
2.1.1.
Scopul
studiilor
farmacocinetice pentru
reziduurile produselor
medicinale veterinare
este de a evalua absorbția, distribuția, biotransformarea și excreția produsului la specia țintă.
2.1.2.
Produsul final sau o formulare care este bioechivalentă, trebuie
să
fie
administrat
la
specia
țintă
în
doza
maximă recomandată.
2.1.3.
Având în vedere metoda de administrare, gradul de absorbție a produsului medicinal trebuie să fie descris în întregime. Dacă se demonstrează că absorbția sistemică a produselor pentru aplicare topică este neglijabilă, nu trebuie să fie solicitate și alte studii ale reziduurilor.
2.1.4.
Trebuie să fie descrisă distribuția produsului medicinal la specia țintă. Trebuie să fie luată în considerare posibilitatea legării de proteinele din plasmă, trecerea în lapte sau ouă și acumularea compușilor lipofili.
2.1.5.
Trebuie să fie descrise căile de excreție ale produsului de către animalul țintă. Trebuie să fie identificați și caracterizați principalii metaboliți.
2.2.
Depleția reziduurilor
2.2.1.
Scopul acestor studii care măsoară viteza de depfeți , e a reziduurilor la animalul țintă după ultima administrare a produsului
medicinal, este de a permite stabilirea perioadelor de așteptare.
2.2.2.
La diferite intervale de timp după ce animalul supus testării a primit doza finală de produs medicinal, trebuie să fie determinate prin metode fizice, chimice sau biologice adecvate cantitățile
de
reziduuri
prezente.
Trebuie
să
fie
specificate procedurile tehnice, siguranța și sensibilitatea metodelor utilizate.
3.
Metoda
analitică
de
rutină
pentru
detectarea reziduurilor
3.1.
Trebuie să fie propuse proceduri analitice care pot fi efectuate pe parcursul unei examinări de rutină și care au un nivel de
sensibilitate
care
să
permită
depistarea
cu
certitudine
a încălcării limitelor reziduale permise, in conformitate cu prevederile legislației naționale.
3.2.
Metoda analitică propusă trebuie să fie
descrisă în detaliu. Aceasta trebuie să fie validată și suficient de exigentă pentru
utilizarea în condiții normale de monitorizare de rutină a reziduurilor.
3.3.
Trebuie să fie descrise următoarele caracteristici ale metodei de analiza:
a)
specificitate,
b)
acuratețe, inclusiv sensibilitate, c)precizie,
d)
limită de detecție,
e)
limită de cantitate,
f)
caracter practic și aplicabilitate în condiții normale de laborator,
g)
susceptibilitate la interferență.
Capitolul li
Prezentarea datelor și documentelor
Dosarul
testelor
pentru
reziduuri
trebuie
să
cuprindă următoarele :
a)
o introducere care definește subiectul, însoțită de orice referințe bibliografice utile ;
b)
o identificare detaliată a produsului medicinal, inclusiv :
1.
compoziția;
2.
puritatea;
3.
identificarea lotului;
4.
relația cu produsul final;
5.
activitatea
specifică
și puritatea radioactivă
a
substantelor marcate radioactiv;
'
6. poziția atomilor marcați în moleculă;
c)
un protocol experimental detaliat ce prezintă motivele oricărei omiteri a anumitor teste menționate anterior, o descriere a metodelor, a aparaturii și a materialelor utilizate, detalii referitoare la specia, rasa sau tipul de animale, atunci când acestea au putut fi obținute, numărul
lor
și condițiile
în care
acestea
au fost adăpostite și furajate;
d)
toate rezultatele obținute, favorabile sau nefavorabile. Datele
originale
trebuie
să fie descrise
cu detalii suficiente
pentru
a
permite
ca
rezultatele
să
fie evaluate critic, independent de interpretarea acestora de către autor. Rezultatele pot fi însoțite de ilustrații;
e)
o analiză statistică a rezultatelor, atunci când acest lucru este cerut de programul de testare, precum și
variatia datelor;
f)
o
di ' scuție
obiectivă
asupra
rezultatelor
obținute,
urmată de propuneri pentru limitele reziduale maxime ale
substanțelor
active
conținute
în
produs, specificându-se
reziduul
marker
și
țesuturile
țintă implicate, precum și propuneri referitoare la perioadele de așteptare necesare
pentru
a se asigura că în alimentele obtinute de la animalele tratate nu sunt
prezente rezid '
uuri care ar putea constitui un risc
pentru consumatori;
g)
un raport final al expertului, care prezintă o analiză critică detaliată a informațiilor prezentate anterior, în lumina nivelului cunoștințelor științifice în momentul depunerii cererii, împreună cu un rezumat detaliat al rezultatelor
testelor
pentru
reziduuri
și
referințe bibliografice precise.
Partea a- 4-a
Testare pre-clinică și clinică
Particularitățile și documentele care trebuie să îns.oțeasc:ă cererile
de
autorizare
de comercializare, in conformîtate
cu
prevederile art.12 alin. (3) lit.
j)
și art. 13 alin. (1), trebuie să fie prezentate în conformitate cu prevederile acestei părți.
Capitolul I Cerințe pre-clinice
Studiile pre-clinice sunt solicitate pentru a se stabili activitatea farmacologică și toleranța produsului.
A.
FARMACOLOGIE
A.1.
Farmacodinamică
A.1.1.
Studiul farmacodinamicii trebuie să urmeze două linii distincte de abordare:
A.1.2.
în primul rând, mecanismul de acțiune și efectele farmacologice
pe
care
se
bazează
cererea
recomandată
în practică, trebuie să fie descrise în mod adecvat. Rezultatele trebuie să fie exprimate în termeni cantitativi (utilizând, de exemplu, curbe doză-efect, curbe timp-efect, etc.) și ori de câte ori este posibil, în comparație cu o substanță a cărei activitate este bine cunoscută. în cazul în care a fost susținută o eficacitate mai mare pentru o substanță activă, diferența trebuie să fie demonstrată și dovedită a fi semnificativă din punct de vedere statistic.
A.1.3.
În al doilea rând, investigatorul trebuie să prezinte o
evaluare farmacologică generală a substant ' ei active, cu referire
specială la posibilitatea apariției efectelor secundare.
, l .. n general, trebuie să fie investigate funcțiile principale.
A.1.4.
Investigatorul trebuie
să
identifice
efectul
căii
de administrare, formularea, etc., asupra activității farmacologice a substantei active.
A.
1 ' .5. Cercetările trebuie să fie intensificate atunci când doza
recomandată
se apropie de cea care poate produce
reacții adverse.
'
,.
A.1.6.
Tehnicile
experimentale,
în
afara
cazului
în
care acestea sunt proceduri standard, trebuie să fie descrise detaliat, astfel încât să se permită a fi reproduse, iar investigatorul trebuie să stabilească valabilitatea acestora. Rezultatele experimentale trebuie să fie prezentate clar și, pentru anumite tipuri de teste, trebuie furnizată semnificatia lor statistică.
A.1.7.
ln
afara
cazului
în
care
sunt
prezentate
motive
întemeiate care demonstrează contrariul, trebuie să fie investigată, de asemenea,
orice modificare cantitativă a răspunsurilor
ce rezultă din administrarea repetată a substanței.
'
A
I
I
•
A.1.8. Combinatiile medicinale pot fi determinate fie pe baze farmacologice, fie prin indicații clinice.
ln primul caz,
studiile farmacodinamice și/sau farmacocinetice, trebuie să demonstreze acele interactiuni care ar putea face recomandabilă combinatia în
A
sine, pentru utilizare clinică. ln cel de al doilea caz, atunci când
justificarea științifică a combinației medicinale este cercetată prin intermediul
experimentelor
clinice,
investigatorul
trebuie
să determine dacă efectele așteptate ale combinației respective pot fi demonstrate la animale și trebuie să fie verificată,
importanța oricărei reactii adverse. Dacă o combinatie include o substantă
activă nouă, a '
ceasta din urmă trebuie să fi '
fost studiată anterior î ' n
amănunt.
A.2.
Farmacocinetică
lnformatiile farmacocinetice de bază referitoare la o substantă activă
nouă ' ,
sunt
utile
în
contextul
clinic.
Obiectivel ' e
farmacocinetice pot fi împărțite în două domenii principale:
(i)
farmacocinetică descriptivă - care conduce la evaluarea parametrilor de bază, cum sunt: epurarea organismului, volumul (volumele) de distribuție, timpul mediu de remanență, etc.
(ii)
utilizarea acestor parametri pentru a cerceta relațiile dintre regimul de dozare, concentrația în plasmă și țesut și efectele farmacologice, terapeutice sau toxice.
Pentru speciile țintă, studiile farmacocinetice sunt,
necesare în
scopul
utilizării
produselor
medicinale
cu
cea
mai
mare eficacitate și siguranță posibile. Astfel de studii sunt utile, în special pentru a ajuta clinicianul la stabilirea regimului de dozare (calea și locul
de
administrare,
doza,
intervalul
dozării,
numărul
de administrări, etc.) și de a adopta regimuri de dozare în conformitate cu anumite variabile ale populației (de exemplu: vârstă, boală). Astfel de studii pot fi mai eficiente la unele animale și oferă, în
general, mai multe informatii decât studiile clasice de titrare a
A
I
dozei. ln cazul unor combinatii noi ale substantelor cunoscute ce
au fost investigate în conform ' itate cu prevederile '
prezentei norme
sanitare
veterinare,
studii
farmacocinetice
ale
combinatiei
determinate nu sunt solicitate dacă se poate justifiea faptuJ
' că
'
'
'
administrarea
substan ' telor
active
sub
formă
de
combinatie
determinată nu le modifică proprietățile farmacocinetice.
A.2.1
Biodisponibilitate/bioechivalență
Trebuie
să
fie
întreprinse
studii
corespunzătoare
de biodisponibilitate pentru a stabili bioechivalența in urmatoarele cazuri:
a)
atunci
când
se
compară
un
produs
medicinal reformulat cu un alt produs existent;
b)
atunci când se compară o metodă sau o cale de administrare nouă cu una deja stabilită;
c)
în toate cazurile la care se referă prevederile art. 13 alin. (1) al prezentei norme sanitare veterinare.
B.
TOLERANT , A LA SPECIILE DE ANIMALE T ,
INTĂ
Scopul acestui studiu ce trebuie să fie realizat pentru toate
speciile de animale pentru care este destinat produsul medicinal, este de a efectua teste de toleranță locală și generală pentru toate speciile
de animale,
în scopul de a stabili
o dozare
tolerată suficient de largă pentru a permite o limită de siguranță adecvată și simptome
clinice
de
intoleranță,
utilizând
calea
(căile)
de administrare
recomandate, în măsura în care acest lucru poate fi realizat
prin
creșterea
dozei
terapeutice
și/sau
a
duratei tratamentului. Raportul referitor la aceste teste trebuie să conțină cât mai multe detalii posibile despre efectele farmacologice și reacțiile
adverse
așteptate.
Acestea
din
urma
trebuie
să
fie evaluate ținând cont de faptul că animalele
utilizate pot avea o valoare foarte mare. Produsul medicinal trebuie să fie administrat cel puțin pe calea de administrare recomandată.
C.
REZISTENT , A
Date referitoare la apariția unor organisme rezistente sunt
necesare
în
cazul
unor
produse
medicinale
utilizate
pentru prevenirea sau tratamentul bolilor infecțioase sau a infestațiilor parazitare la animale.
Capitolul li Cerinte clinice
'
1.
Principii generale
1.1.
Scopul testelor clinice este de a demonstra sau confirma
efectul unui produs medicinal veterinar după administrarea dozei recomandate, de a specifica indicațiile și contraindicațiile acestuia, în conformitate cu specia, vârsta, rasa sau sexul, instrucțiunile de utilizare ale acestuia, orice reacție adversa
care
poate apare, siguranta și toleranta sa în conditii normale de utilizare.
1.2 '
.
A ln afară de '
cazul în care '
se justifică, testele clinice trebuie
să fie efectuate pe animale de control (teste clinice controlate). Efectul obținut trebuie sa fie comparat cu un placebo sau cu absența
tratamentului
și/sau cu efectul unui produs medicinal autorizat despre care se cunoaște că are valoare terapeutică. Trebuie să fie raportate toate rezultatele obținute, pozitive sau negative.
1.3.
Trebuie să fie specificate metodele utilizate pentru a
I
stabili diagnosticul.
Rezultatele
trebuie să fie prezentate prin utilizarea de criterii clinice cantitative sau conventionale. Trebuie să fie utilizate și justificate metode statistice adecvate.
1.4.
în cazul unui produs medicinal veterinar destinat inițial utilizării ca promotor de creștere, o atenție deosebită trebuie să fie acordată următoarelor:
a)
randamentului produsului animalier;
b)
calității
produsului
animalier
(calități
organoleptice, nutriționale, igienice și tehnologice);
c)
eficienței nutriționale și creșterii animalului;
d)
statusului general de sănătate a animalului;
Datele
experimentale
trebuie
să
fie confirmate
de date obținute în condiții practice de teren.
1.5.
Atunci când, în ceea ce privește indicațiile terapeutice specifice, solicitantul poate demonstra faptul că nu poate furniza date suficiente referitoare la efectul terapeutic, deoarece:
a)
indicațiile pentru care produsul medicinal în cauză este destinat sunt întâlnite atât de rar, încât nu se poate aștepta din partea solicitantului,
sa furnizeze dovezi suficiente;
b)
în condițiile situației prezente a cunoștințelor științifice, nu pot fi furnizate informații suficiente;
I
Autorizația de comercializare poate fi acordată numai în următoarele conditii:
a)
produsul medicinal în cauză urmează să fie livrat numai pe bază de rețetă veterinara și, în anumîte situații, poate fi administrat numai sub supraveghere
veterinară strictă;
b)
prospectul și orice alte informații trebuie sa atragă atenția medicului veterinar practician asupra faptului că, în anumite situații specifice, detaliile disponibile referitoare la produsul medicinal în cauză sunt încă incomplete.
2.
Efectuarea testelor
2.1.
Toate testele clinice veterinare trebuie să fie efectuate în conformitate
cu un protocol de testare amplu și detaliat care trebuie să fie înregistrat în scris înainte de începerea testării. Bunăstarea
animalelor
supuse
testării
trebuie
să
fie
supusă supravegherii veterinare și trebuie să fie luată în considerare în totalitate pe parcursul elaborării oricărui protocol de testare și pe toata durata desfășurării testului.
2.2.
Trebuie să fie solicitate proceduri scrise sistematice pre
stabilite pentru organizarea,
desfășurarea,
colectarea
datelor, documentarea și verificarea testelor clinice.
2.3.
Înainte de începerea oricărui test trebuie să fie obținut și documentat
acordul
în
cunoștință
de
cauză
al
proprietarului animalelor care trebuie să fie utilizate pentru testare.
Proprietarul animalelor trebuie să fie informat în scris despre consecințele participării la testare, pentru eliminarea ulterioară a animalelor testate sau interzicerea recoltării de alimente ce provin de la animalele tratate. O copie a acestei notificări, contrasemnată și
datată de către proprietarul animalelor, trebuie să fie inclusă în documentatia testului.
A
I
2.4.
ln afară de cazul în care testul este efectuat „în orb",
I
prevederile
art.
57,
58
și
59
ale
prezentei
norme
sanitare veterinare, privind etichetarea produselor medicinale veterinare, se aplică prin analogie etichetării preparatelor destinate utilizării în testele clinice veterinare.
În toate cazurile,
mentiunea
"numai pentru teste clinice veterinare" trebuie aplicată vizibil și să nu poată fi ștearsă.
Capitolul
III
Date și documente
I
Dosarul referitor la eficacitate trebuie să contină o introducere care
definește
subiectul,
însoțită
de
once
documentație
bibliografică
utilă.
Întreaga
documentație
pre-clinică
și clinică trebuie sa fie suficient de detaliată pentru a permite o apreciere obiectivă.
Toate
studiile
și
testele
trebuie
să
fie
raportate solicitantului, fie că sunt favorabile sau nefavorabile.
1.
Evidențe ale observațiilor pre-clinice
1.1.
Ori de câte ori este posibil, trebuie să fie prezentate date ale rezultatelor testelor care demonstrează:
a)
acțiuni farmacologice;
b}mecanisme farmacologice care stau la baza efectului terapeutic;
c)
principalele procese farmacocinetice;
1.2.
Dacă pe parcursul desfășurării testelor apar rezultate neașteptate, acestea trebuie detaliate.
Suplimentar,
în
toate
studiile
pre-clinice
trebuie
să
fie furnizate următoarele:
a)
un rezumat;
b)
un protocol experimental detaliat ce oferă o descriere a metodelor, a aparaturii și materialelor utilizate, detalii cum ar fi specia, vârsta, greutatea, sexul, numărul, rasa sau tipul de animale, identificarea animalelor, doza, calea și programul de administrare;
c)
o analiză statistică a rezultatelor, atunci când este relevantă;
d)
o prezentare
obiectivă a rezultatelor obținute, care conduc
la
concluzii
referitoare
la
siguranța
și eficacitatea produsului.
1.3.
Omiterea parțială sau totală a acestor date trebuie explicată.
2.1.
Evident ' e ale observat ' iilor clinice
2.1.1.
Toate datele trebuie să fie furnizate de către fiecare investigator
pe
fișe
individuale
de
înregistrare
în cazul unui tratament individual și pe fișe colective de înregistrare, în cazul unui tratament colectiv.
2.1.2.
Datele prezentate trebuie să cuprindă următoarele.: a)numele, adresa, funcția și calificările investigatorulut
responsabil;
b)
locul și data efectuării tratamentului; numele și adresa
proprietarului animalelor;
c)
detalii despre protocolul de testare, oferind o descriere a
metodelor
utilizate,
inclusiv
metodele
de randomizare și de testare oarbă, detalii cum ar fi calea de administrare,
programul
de
administrare,
doza, identificarea animalelor de testare, speciile, rasele sau tipurile, vârsta, greutatea, sexul, statusul fiziologic;
d)
metoda
de
creștere
și
furajare,
declarându-se compoziția furajului, precum și
natura și cantitatea tuturor aditivilor conținuți în furaj;
e)
istoricul cazului (cât mai complet posibil), apariția și cursul oricărei boli intervenite pe parcurs ;
f)
diagnosticul
și metodele
utilizate pentru
stabilirea acestuia;
g)
simptomele și gravitatea bolii, dacă este posibil în conformitate cu criteriile conventionale;
h)
identificarea precisă a formulării
' testului clinic utilizat la
testare;
i)
dozarea
produsului
medicinal,
metoda,
calea
și frecvența administrării
și precauțiile luate în timpul administrării (durata injectării, etc.), dacă este cazul;
j)
durata
tratamentului
și
perioada
de
observație ulterioară;
k)
toate
detaliile
referitoare
la
produsele
medicinale (altele
decât
cele
aflate
în
studiu)
care
au
fost administrate pe durata perioadei de examinare,
fie anterior fie în același timp cu produsul de testare și în acest ultim caz, detalii ale interactiunilor observate;
I)
toate rezultatele testelor clinice '
(inclusiv rezultatele
nefavorabile sau negative), împreuna cu o declarație completă a observațiilor clinice și rezultatele testelor obiective
de activitate
(analize
de
laborator,
teste fiziologice), solicitate pentru a evalua cererea. Trebuie specificate tehnicile utilizate, precum și semnificația oricărei variații a rezultatelor explicate (de exemplu: variația
metodei,
variația
individuală
sau
efectele medicației). Demonstrarea efectului farmacodinamic la animale nu trebuie să fie ea însăși suficientă pentru a justifica
concluziile
referitoare
la
oricare
efect terapeutic;
m)
toate
aspectele
particulare
ale
oricăror
efecte neintenționate
dăunătoare
sau
nu,
precum
și
ale oricăror masuri luate în consecință. Daca este posibil, trebuie să fie investigată relația cauză - efect;
n)
efectul
asupra
performantei
animalelor
utilizate în testare (exemplu: producția de lapte, producția de ouă și funcția de reproducție);
o)
efectele asupra calității alimentelor obținute de la
animalele
tratate,
în
special
în
cazul
produselor medicinale destinate utilizării ca promotori de creștere;
p)
o concluzie asupra fiecărui caz individual sau, în cazul unui tratament colectiv, o concluzie asupra fiecărui caz colectiv.
2.1.3.
Omiterea unuia sau a mai multor prevederi la care se face referire la punctele a) - p), trebuie să fie justificată.
2.1.4.
Deținătoru I autorizației de comercializare a produsului trebuie să facă toate demersurile necesare pentru a se asigura faptul că documentele originale care au alcătuit baza datelor furnizate, sunt păstrate pentru o perioadă de cel puțin 5 ani după ce produsul medicinal veterinar nu mai este autorizat.
2.2.
Rezumatul și concluziile observațiilor clinice
2.2.1.
Pentru fiecare test clinic, observațiile clinice trebuie să fie rezumate într-un tablou sinoptic al
testelor și rezultatelor acestora, indicând în special:
a)
numărul de controale, numărul de animale tratate, fie individual fie colectiv, cu o repartiție în conformitate cu
specia, rasa sau categoria de animale, vârsta și sexul;
b)
numărul de animale retrase prematur din testări și motivele unei astfel de retrageri;
c)
în cazul animalelor
de control
, precizarea
daca acestea:
(i)
nu au primit tratament;
(ii)
au primit un produs placebo;
(iii)
au primit un alt produs medicinal autorizat cu efect cunoscut;
(iv)
au primit substanța activă în curs de investigare într-o
formulare
diferită
sau
pe
o
cale
de administrare diferită;
d)
frecventa reacțiilor adverse observate;
e)
observații referitoare la efectul asupra performanței (de ex. producția de oua, producția de lapte, funcția de reproducție și calitatea alimentelor);
f)
detalii
privind
animalele
supuse
testării
care
pot prezenta
un risc crescut
datorita
vârstei
acestora, modului lor de creștere sau de furajare, sau datorită scopului
pentru
care
acestea
sunt
destinate,
sau privind
animalele
ale
căror
condiții
fiziologice
sau patologice necesită o atenție deosebita;
g)
o evaluare statistică a rezultatelor, atunci când acest lucru este solicitat de programul de testare.
2.2.2.
În final, investigatorul trebuie să formuleze concluzii generale
pe baza
datelor
experimentale, exprimându-și
opinia referitoare
la
caracterul
inofensiv
al
produsului
medicinal
în condițiile
de
utilizare
propuse,
efectul
său
terapeutic,
orice informații
utile referitoare
la indicații
și contraindicații, dozare, durata medie a tratamentului
și atunci când este cazul, orice interacțiuni
observate
cu
alte
produse
medicinale
sau
aditivi furajeri, precum și orice precauții speciale ce trebuie luate pe durata tratamentului, precum și simptomele clinice de supradozare.
2.2.3.
În
cazul
unei
combinatii
medicinale
stabilite, investigatorul
trebuie
să
formuleze
d '
e
asemenea,
concluzii
referitoare la siguranța și eficacitatea produsului, atunci când este comparat cu administrarea separată a substanțelor active în cauză.
3.
Raportul final al expertului
Raportul final al expertului trebuie să furnizeze o analiză critică detaliată a întregii documentații pre-clinice și clinice, in conformitate cu
cunoștințelor științifice în momentul depunerii cererii, împreună cu un rezumat detaliat al rezultatelor testărilor și experimentelor efectuate și referințe bibliografice exacte.
Titlul li
Cerințe pentru produsele medicinale veterinare imunologice
Fără a se aduce atingere prevederilor specifice stabilit-e de legislația comunitară specifică cu privire la controlul și eradicarea bolilor
la
animale,
pentru
produsele
medicinale
veterinare
imunologice se aplică următoarele cerințe.
PARTEA5
Sumarul dosarului
A.
DATE ADMINISTRATIVE
1.
Produsul medicinal veterinar imunologic care face obiectul solicitării, trebuie să fie identificat după denumirea sa și denumirea substanțelor
active,
împreună
cu
concentrația
și
forma farmaceutică,
metoda
și calea de administrare,
precum
și o descriere
a formei
de
prezentare
finală
a
produsului
pentru vânzare.
2.
Trebuie să fie furnizate numele și adresa solicitantului,
împreună cu numele și adresa producătorului și a spatiilor utilizate în
diferitele
etape
de
fabricație
(inclusiv
produsului
finit
și producătorul/producătorii
substanței/substanțelor
activă
(e)
și atunci când este cazul, numele și adresa importatorului. Solicitantul trebuie să identifice numărul și titlurile volumelor documentației care însoțește cererea sa și dacă este cazul, trebuie să indice, de asemenea probele care sunt prezentate.
3.
La datele administrative trebuie să se anexeze copii ale unui document din care sa reiasă că producătorul este autorizat să fabrice produse medicinale veterinare imunologice, in conformitate cu prevederile d e art. 4 1 a I prezentei n arme sanitare veterinare (alături de o scurtă descriere a amplasamentului de producție). Suplimentar,
trebuie
să
fie
prezentată
lista
organismelor manipulate în amplasamentul de producție.
4.
Solicitantul trebuie să prezinte o listă a țărilor în care a fost acordată autorizația
de fabricație,
copii ale tuturor
sumarelor caracteristicilor produsului
autorizate
de
autoritatea
veterinară centrală a României, în conformitate cu prevederile
art._ 14 al prezentei norme sanitare veterinare, și o listă a țărilor în care a fost depusă o solicitare.
B.
SUMARUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1.
Solicitantul trebuie să propună un sumar al caracteristicilor produsului, în conformitate cu prevederile
art. 14 al prezentei norme sanitare veterinare.
2.
Suplimentar, solicitantul trebuie să furnizeze una sau mai multe mostre ale formei de prezentare pentru vânzare a produsului
medicinal veterinar imunologic, împreună cu un prospect, atunci când acesta este solicitat.
C.
RAPOARTE ALE EXPERTILOR
1.
În conformitate cu prevederile art. 15 alin. (2) și (3) al prezentei norme sanitare veterinare, trebuie prezentate rapoartele experților cu privire la toate aspectele documentației.
2.
Fiecare raport al experților trebuie să conțină o evaluare critică a diferitelor testări și/sau experimentări, ce au fost efectuate în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare și să prezinte toate datele relevante pentru evaluare. Expertul trebuie să precizeze dacă, în opinia sa, au fost furnizate garanții suficiente
referitoare
la
calitatea,
siguranța
și
eficacitatea produsului în cauză. Un rezumat faptic nu este suficient.
3.
Toate datele importante trebuie să fie rezumate într-o anexă la raportul expertului și ori de câte ori este posibil, într-o formă grafică sau de tabel. Raportul expertului și rezumatele trebuie să conțină referințe precise privind informațiile conținute de documentația principală.
4.
Fiecare raport al expertului trebuie să fie pregătit de o persoană
cu
experiență
și calificare
corespunzătoare.
Acesta trebuie să fie semnat și datat de către expert, iar atașat la raport trebuie să existe informații sumare referitoare la studiile, pregătirea și experiența profesională a expertului. Trebuie să fie declarată relația profesională dintre expert și solicitant.
PARTEA6
Teste analitice (fizico-chimice, biologice sau microbiologice) pentru produsele medicinale veterinare imunologice
1.
Toate procedurile de testare utilizate, trebuie să fie in conformitate cu nivelului progresului științific la data respectivă și trebuie să fie proceduri
validate. Trebuie
furnizate
rezultatele studiilor de validare.
2.
Toate procedurile trebuie să fie descrise cu detalii precise, astfel încât să fie reproductibile prin teste de control efectuate la
solicitarea
autorităt ' ii veterinare
centrale. Orice aparatură
și echipament special care se pot utiliza, trebuie să fie descrise
î
•
n
·
detaliu și dacă este posibil însoțite de o diagramă. Dacă este
necesar, formulele reactivilor de laborator trebuie să fie însotite de
metoda de fabricație.
A ln cazul procedurilor de testare inclu '
se în
Farmacopeea Europeană
sau în Farmacopeea Română, această descriere poate fi înlocuită de o referință detaliată la farmacopeea în cauză.
A.
DATE
CALITATIVE
SI
CANTITATIVE
ALE CONSTITUENTILOR
Datele și
' documentele care trebuie sa însoțească solicitările
de autorizare de comercializare, in conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit.c al prezentei norme sanitare veterinare, trebuie să fie prezentate in conformitate cu următoarele cerințe:
1.
Date calitative
1.1.
,,Date calitative" ale tuturor constituenților unui produs medicinal
veterinar
imunologic
înseamnă
desemnarea
sau descrierea următoarelor:
a)substanțelor (substanțelor)active, b)constituenților adjuvanților,
c)constituentului(constituenților) excipienților, oricare ar fi natura acestora sau cantitatea utilizată, incluzându-se conservanții,
stabilizatorii,
agenții
de
emulsifiere,
colorantii, substantele aromatice, markerii, etc. d)constitu ' enților for ' mei farmaceutice
administrate
la
animale.
1.2.
Aceste date trebuie să fie suplimentate de orice date relevante privind recipientul și atunci când este cazul, sistemul de închidere a acestuia, împreună cu detalii referitoare la dispozitivul cu ajutorul căruia produsul medicinal veterinar imunologic va fi utilizat sau administrat și care va fi distribuit împreună cu produsul medicinal respectiv.
2.
Terminologie uzuală
Fără a se aduce atingere celorlalte prevederi ale art. 12 alin.
(3)
lit. c), ,,terminologie uzuală", termen care va fi utilizat pentru descrierea
constituenților
produselor
medicinale
veterinare imunologice, înseamnă:
a)
în
ceea
ce
privește
substanțele
care
apar
în
Farmacopeea Europeană
sau, în lipsa acesteia, în Farmacopeea Română, titlul principal al monografiei în
cauză
ce
trebuie
să
fie
obligatoriu
pentru
toate substanțele de acest fel, cu referire la farmacopeea în cauză,
b)
în
ceea
ce
privește
alte
substanțe,
denumirea internatională
nebrevetată,
recomandată
de
Organiz '
ația Mondiala a Sănătății și care poate fi
însoțită de o altă denumire nebrevetată sau, în lipsa acestora,
denumirea
științifică
exactă.
Substanțele
care nu au o denumire internatională nebrevetată sau
o denumire științifică exactă,
' trebuie să fie descrise
printr-o declarare a originii și a modului de obținere, însoțită, după caz, de orice alte detalii relevante,
c)
în ceea ce privește coloranții, desemnarea prin codul "E"
care
le
este
atribuit
de
legislația
comunitară transpusă
în
legislația
națională
cu
privire
la aproximarea
legislației
României
cu
a
statelor membre, referitoare la coloranții ce pot fi adăugați produselor medicinale.
3.
Date cantitative
În scopul prezentării „datelor cantitative" pentru substanțele active ale unui produs medicinal veterinar imunologic, este necesar să se specifice, ori de câte ori este posibil, numărul de organisme, conținutul
în
proteine
specifice,
masa,
numărul
de
Unități Internaționale (Ul) sau de unități de activitate biologică, fie pe unitate de doză fie pe unitate de volum, iar în ceea ce privește adjuvanții și constituenții excipienților, masa sau volumul pentru fiecare
dintre
aceștia,
cu
luarea
în
considerare
a
detaliilor prevăzute la secțiunea B a prezentei anexe.
Atunci când a fost definită o Unitate Internațională pentru activitatea biologică, aceasta va fi cea utilizată.
4.
Dezvoltarea produselor farmaceutice
Trebuie să fie furnizată o explicație referitoare la compoziție, componente și recipiente, susținută de date științifice cu privire la
substantele
farmaceutice
de
dezvoltare.
Trebuie
indicată supradoz '
a,
împreună
cu justificarea
acesteia.
Trebuie
să fi'e
demonstrată eficacitatea oricărui sistem de conservare.
B.
DESCRIEREA
METODEI
DE
FABRICA ' TlE -
_
·
A
PRODUSULUI FINIT
1.
Descrierea metodei de fabricație ce însoțește cererea pentru autorizație de comercializare, trebuie să fie redactată astfel încât să ofere o descriere adecvată a naturii operațiunilor utilizate.
2.
În acest scop descrierea trebuie să cuprindă cel puțin: a)diferitele etape de fabricație (inclusiv proceduri de
purificare), astfel încât să poată fi efectuată o evaluare a reproductibilității procedurii de fabricație și a riscurilor efectelor adverse asupra produsului finit, cum ar fi contaminarea microbiologica,
b)
în
cazul
unui
flux
de
fabricație
continuu,
detalii complete privind precauțiile luate pentru a se asigura omogenitatea și consistența fiecărui lot de produs finit,
c)
menționarea substanțelor ce nu pot fi recuperate în cursul procesului de fabricație,
d)
detalii referitoare la combinații, cu date cantitative ale
tuturor substantelor utilizate,
e)
o precizare a et '
apei procesului de fabricație în care se
efectuează prelevarea de probe în vederea testărilor pe parcursul procesului.
C.
PRODUCTIA SI CONTROLUL MATERIILOR PRIME
1.
În sensul a '
cestui paragraf „materii prime" înseamnă toate
componentele
utilizate
la
fabricarea
produselor
medicinale veterinare imunologice. Mediile de cultură utilizate pentru obținerea substan ,, t ._, ei active sunt considerate ca fiind o singură materie primă.
2.
ln cazul:
a)
unei
substanțe
active
care
nu
este
descrisa
de
Farmacopeea
Europeana
sau
de
Farmacopeea Română, sau
b)
unei
substanțe
active
descrise
de
Farma9opeea Europeana
sau de Farmacopeea Română, atunci când aceasta este preparată după o metodă ce poate lăsa impurități ce nu sunt menționate în monografia din farmacopeea respectivă ori pentru care monografia nu este
corespunzătoare
pentru
controlul
adecvat
al calității acesteia care este fabricată de o persoană diferită de solicitant, acesta din urmă poate stabili ca
descrierea detaliată a metodei de fabricatie, controlul
calității pe parcursul fabricației și validarea '
procesului
să fie furnizate direct autoritătii veterinare centrale de
I
A
către producătorul substanței active. ln acest caz,
producătorul trebuie să furnizeze, totuși, solicitantului toate datele ce îi pot fi necesare acestuia din urmă pentru a-și asuma responsabilitatea pentru produsul medicinal. Producătorul trebuie să confirme în scris solicitantului
că
va
asigura
consistența
produsului pentru
fiecare
lot
și nu
va
modifica
procesul
de fabricație sau specificațiile, fără a informa solicitantul. Documentele și datele care sprijină solicitarea pentru o astfel de modificare, trebuie să fie prezentate autorității veterinare centrale.
3.
Datele
și
documentele
care
însoțesc
cererea
pentru autorizație de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. i și j și art. 13 alin. (1) ale prezentei norme sanitare veterinare, trebuie să includă rezultatele testărilor referitoare la controlul calității
tuturor componentelor utilizate și trebuie să fie prezentate în conformitate cu următoarele prevederi.
1.
Materii prime specificate
in
farmacopee
1.1.
Monografiile
Farmacopeii
Europene
trebuie
să
fie aplicabile tuturor substantelor care apar în aceasta.
A
I
1.2.
ln privința altor substanțe, autoritatea veterinară centrală
a
României
poate
solicita
respectarea
propriei
Farmacopei Române, cu referire la produsele fabricate pe teritoriul sau.
1.3.
Componentele
care îndeplinesc cerințele
Farmacopeii Europene
sau
ale
Farmacopeii
României,
trebuie
să
fie considerate în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. i) al prezentei
norme
sanitare
veterinare.
în acest
caz, descrierea metodelor analitice poate fi înlocuită de o referință detaliată la farmacopeea în cauză.
I
1.4.
Referirea la farmacopeile unor țări terțe poate fi permisă în cazurile în care substanta nu este descrisa nici în
Farmacopeea
A
Europeană
nici în Farmacopeea Română. ln acest caz trebuie să
fie prezentată monografia și însoțită, atunci când este cazul, de o traducere pentru care producătorul este responsabil.
1.5.
În toate cazurile, coloranții trebuie să îndeplinească cerințele legislației comunitare transpuse în legislația națională cu privire la aproximarea legislației României cu a statelor .membre referitoare la coloranții ce pot fi adăugați produselor medicinale.
1.6.
Testele de rutină efectuate pentru fiecare lot de materii prime, trebuie să fie declarate prin solicitarea de autorizare de comercializare. Dacă sunt utilizate alte teste decât cele mentionate
în farmacopee, trebuie prezentată dovada că materiile îndeplinesc cerintele de calitate ale acelei farmacopei.
A
I
'
prime
1.7.
ln cazurile în care o specificație sau alte prevederi conținute
într-o
monografie
a
Farmacopeii
Europene
sau
a Farmacopeii Române ar putea fi insuficiente pentru a se asigura calitatea substanței, autoritatea veterinară centrală poate solicita mai multe specificații corespunzătoare de la solicitantul pentru
autorizatie de comercializare.
1.8.
'
Autoritatea veterinară centrală va informa autoritatea
responsabilă
cu
farmacopeea
în
discuție.
Solicitantul
pentru obținerea autorizației de comercializare, va prezenta informații cu detalii referitoare la pretinsa insuficiență și datele suplimentare
aplicate, autoritătii responsabile cu farmacopeea respectiva.
A
I
1.9.
ln cazurile în care o materie prima nu este descrisa nici în
Farmacopeea Europeană,
nici în farmacopeea unui stat membru și nici în Farmacopeea Română, poate fi acceptata conformitate cu monografia din farmacopeea unei tari terțe. În astfel de cazuri, solicitantul va prezenta o copie a monografiei, însoțită, atunci când este necesar,
de validarea procedurilor de testare conținute în monografie și de o traducere a acesteia, atunci când este cazul. Pentru substanțele active, trebuie să fie demonstrată precizarea din monografie de a se controla în mod adecvat calitatea acestora.
2.
Materii prime care nu sunt specificate in farmacopee
2.1
Materii prime de origine biologică
2.1.1.
Descrierea trebuie să fie prezentată sub forma unei monografii.
2.1.2.
Atunci când este posibil, producția de vaccinuri se va
baza pe sistemul de lot matcă și pe bănci de celule stabilite. Pentru producerea
de produse medicinale
veterinare
imunologice
ce constau în seruri, trebuie să fie indicate originea, starea generală de sănătate și statusul imunologic al animalelor producătoare. Trebuie să fie utilizate amestecuri de materii prime bine definite.
2.1.3.
Originea materiilor prime trebuie să fie descrisă și
documentată.
Pentru
materiile
prime
obținute
prin
inginerie. genetica, aceste informații trebuie să includă detalii cum ar fi: descrierea celulelor sau tulpinilor inițiale, construcția vectorului de
expresie (nume, origine, funcția replicatului, promotor de creștere și alte elemente de reglare), controlul secvenței de ADN sau ARN inserate efectiv, segmente oligonucleotidice al vectorului plasmidic din celule, plasmidele utilizate pentru translație, gene adăugate sau deletate, proprietăți biologice ale construcției finale și genele exprimate, numărul de copii și stabilitatea genetică.
2.1.4.
Materiile matcă, inclusiv băncile de celule și serul brut pentru producția de antiser, trebuie să fie testate pentru identitate și agenți suplimentari (de poluare).
2.1.5.
Trebuie să fie prezentate informații referitoare la toate substanțele
de
origine
biologică
utilizate
în
fiecare
etapă
a procedurii de fabricație. Informațiile trebuie să cuprindă:
a}detalii referitoare la originea materiilor,
b)
detalii referitoare la toate procesele de prelucrare, purificare și inactivare aplicat, cu date despre validarea acestor
procese
și controalele
efectuate
în cursul procesului,
c)
detalii referitoare la toate testele pentru contaminare efectuate pentru fiecare lot de substanță.
2.1.6.
Dacă este detectată sau suspectată prezența agenților poluanți, materialul respectiv trebuie să fie îndepărtat sau utilizat în circumstanțe
excepționale,
numai
atunci
când
prelucrarea ulterioară
a
produsului
asigură
eliminarea
și/sau
inactivarea acestora.
Eliminarea
și/sau
inactivarea
unor
astfel
de
agenți poluanți trebuie să fie demonstrata.
2.1.7.
Atunci când se utilizează bănci de celule, trebuie să se demonstreze că însușirile celulare au rămas neschimbate până la cele mai înalt nivel de pasaj utilizat pentru producție.
2.1.8.
Pentru vaccinurile
vii atenuate,
trebuie prezentată dovada stabilității caracteristicilor de atenuare a tulpinii.
2.1.9.
Atunci când se solicită, trebuie să fie furnizate probe de materii prime biologice sau reactivi utilizați pentru procedurile de testare,
pentru a permite
autorității veterinare
competente
să stabilească efectuarea testelor de control.
2.2.Materii prime care nu au origine biologică
Descrierea trebuie să fie prezentată sub formă de monografie, pentru următoarele titluri:
a)
denumirea materiei prime care îndeplinește cerințele pct. 2 de la lit. A trebuie să fie suplimentată de orice sinonim comercial sau științific,
b)
descrierea
materiei
prime,
stabilită
într-o
formă similară
celei utilizate
într-un
articol descriptiv
din
Farmacopeea Europeană,
c)
funcția materiei prime,
d)
metodele de identificare,
e)
puritatea trebuie să fie descrisă în legătură cu suma totală a impurităților previzibile, în special cele ce ar
putea avea un efect dăunător și dacă este necesar, cele ce, tinând cont de combinatia de substante ce
face
obi ' ectul
solicitării,
pot
' afecta
nefavo '
rabil
stabilitatea
produsului
medicinal
sau pot
denatura rezultatele analitice. Trebuie să fie prezentată o scurtă descriere
a testelor
efectuate
pentru
a se stabili puritatea fiecărui lot de materie primă.
f)
trebuie să fie indicată orice precauții speciale ce pot fi necesare în timpul depozitării materiei prime și dacă este necesar, perioada de depozitare a acesteia.
D.
MASURI
SPECIFICE
PRIVIND
PREVENIREA TRANSMITERII
ENCEFALOPATIILOR
SPONGIFORME
ALE ANIMALELOR
Solicitantul trebuie să demonstreze că produsul medicinal veterinar
este fabricat
în conformitate
cu „Nota
de orientare referitoare la minimalizarea riscului de transmitere a encefalopatiei spongiforme a animalelor prin produse medicinale veterinare" și actualizările acesteia, publicată de Comisia Europeana în Volumul 7 al publicației sale „Reguli care guvernează produsele medicinale în Comunitatea Europeana".
'
•
E.
TESTE DE CONTROL PE PARCURSUL PRODUCTIEI
1.
Datele și documentele ce însoțesc o solicitare pentru autorizația de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. i) și j) și art. 13 alin. (1) ale prezentei norme sanitare veterinare, trebuie să includă date referitoare la testele de control ce sunt efectuate pentru produșii intermediari, în vederea verificării uniformității procesului de producție și a produsului finit.
2.
Pentru vaccinurile inactivate sau detoxificate, inactivarea sau detoxifierea trebuie să fie testate pe parcursul fiecărei etape de producție, imediat după procesul de inactivare sau detoxiflere;
F.
TESTELE DE CONTROL PENTRU PRODUSUL FINIT
Datele
și
documentele
care
însoțesc
solicitarea
pentru autorizația de comercializare în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. i) și j) al prezentei norme sanitare veterinare, trebuie să includă detalii referitoare la testele de control ale produsului finit. Atunci când există monografii corespunzătoare, dacă sunt utilizate alte proceduri
și limite
de testare
decât
cele
menționate
de monografiile
Farmacopeii
Europene
sau, în lipsa acesteia, de Farma(?opeea Română, trebuie să fie prezentate dovezi conform cărora produsul finit, daca ar fi testat în conformitate cu acele monografii,
ar
îndeplini
cerințele
de
calitate
ale
farmacopeii respective pentru forma farmaceutica în cauză.
Trebuie să fie stabilită frecvența testelor care nu sunt efectuate pentru fiecare lot. Trebuie să fie indicate limitele la livrare.
1.
Caracteristici generale ale produsului finit
1.1.
Între testele pentru produsul finit, trebuie să fie incluse anumite teste ale caracteristicilor generale ale unui produs, chiar dacă acestea au fost efectuate în cursul procesului de fabricație.
1.2.
Atunci când este cazul, aceste teste trebuie să se refere la controlul maselor
medii și al abaterilor
maxime,
la testele mecanice, fizice, chimice sau microbiologice, la caracteristicile fizice cum ar fi densitatea, pH-ul, indicele de refracție, etc. Pentru fiecare dintre aceste caracteristici și pentru fiecare caz în parte, trebuie să fie stabilite de către solicitant specificații cu limite de precizie corespunzătoare.
2.
Identificarea și determinarea substanței (substanțelor) active
2.1.
Pentru toate testele, descrierea tehnicilor de analiză a produsului finit trebuie să fie stabilită cu detalii suficient de precise,
astfel încât să poată fi reproduse prompt.
2.2.
Determinarea
activității
biologice
a
substanței (substanțelor) active trebuie să fie efectuată,
fie pe o probă reprezentativă din lotul de producție, fie pentru un număr de unități de dozare analizate individual.
2.3.
Atunci când este cazul, trebuie
să fie efectuat 1
de asemenea, un test specific pentru identificare.
2.4.
În anumite cazuri excepționale,
în care determinarea substanțelor active ce sunt foarte numeroase sau sunt prezente în cantități foarte mici, ar necesita o investigare complicată pentru fiecare lot de producție, se poate omite determinarea uneia sau a mai multor substanțe active din produsul finit, cu condiția expresă ca aceste determinări să fie efectuate în stadii intermediare ale procesului de producție, cât mai aproape de încheierea acestuia. Această
excepție
nu
poate
fi
extinsă
și
la
caracterizarea substanțelor în cauză. Această tehnică simplificată trebuie să fie suplimentată de o metodă de evaluare cantitativă ce permite autorității
veterinare
competente
să
verifice
dacă
produsul medicinal veterinar imunologic este în conformitate cu formula sa, după ce acesta a fost comercializat.
3.
Identificarea și determinarea adjuvantilor
A ln măsura în care procedurile de testar '
e sunt disponibile, trebuie să fie verificată, pe produsul finit, cantitatea și natura adjuvantului și a componentelor acestuia.
4.
Identificarea
și
determinarea
componentelor excipientului
4.1.
În măsura în care este necesar, excipientul/excipienții trebuie să facă obiectul cel puțin al testelor de identificare.
4.2.
Procedura
de
testare
propusă
pentru
identificarea coloranților
trebuie
să
permită
verificarea
faptului
că
aceste materiale sunt permise în conformitate cu legislația comunitară cu privire la aproximarea legislației României cu a statelor membre referitoare la coloranții ce pot fi adăugați produselor medicinale.
4.3.
În privința agenților de conservare, este obligatorie o limită de testare inferioară și una superioară. Este obligatorie o limită
de
testare
superioară
pentru
orice
alt
compo ent
al excipientului ce poate provoca o reacție adversă.
5.
Teste de siguranță
Separat de rezultatele testelor prezentate în conformitate cu Partea 7 a prezentei anexe, trebuie să fie prezentate date ale testelor de siguranță. Aceste teste trebuie să fie, de preferință, studii de supradozare efectuate pentru cel puțin una dintre cele. mai sensibile specii țintă și utilizând cel puțin calea recomandată de administrare ce prezintă riscul cel mai ridicat.
6.
Testul de sterilitate și puritate
Trebuie să fie efectuate teste adecvate pentru a se demonstra absența contaminării cu agenți externi sau cu alte substanțe, în conformitate cu natura produsului medicinal veterinar imunologic, metoda și condițiile de fabricație.
7.
Inactivare
Atunci când este cazul, pentru produsul din recipientul final, se efectuează un test pentru a se verifica inactivarea.
8.
Umiditatea reziduală
Fiecare lot de produs liofilizat trebuie să fie testat pentru umiditatea reziduală.
9.
Asigurarea omogenității pentru fiecare lot
Pentru a se asigura că potența p odusului este reproductibilă de la un lot la altul și pentru
a se demonstra conformitatea cu specificațiile, trebuie să fie efectuate teste de eficacitate bazate pe metode
in vivo
și
in vitro,
pe produsul finit în vrac sau pe fiecare
lot de produs finit, cu limite de precizie adecvate, incluzându-se materii
de
referintă
corespunzătoare,
ori
de
câte
ori
sunt
A
I
disponibile.
ln cazuri excepționale,
testarea
potenței poate fi
efectuată într-un stadiu intermediar de producție, cât mai aproape de încheierea acestuia.
G.
TESTE DE STABILITATE
1.
Datele și documentele ce însoțesc cererea de autorizare de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit.
f) și i) al prezentei norme sanitare veterinare, trebuie să fie prezentate în conformitate cu următoarele cerințe.
2.
Trebuie să fie prezentată o descriere a testelor efectuate pentru a justifica perioada de valabilitate propusa de solicitant. Aceste teste trebuie să fie întotdeauna studii în timp real. Acestea trebuie să fie efectuate pe un număr suficient de loturi, produse în conformitate
cu procesul
de producție
descris
și pe produse depozitate
în ambalajele
finale.
Aceste
teste
includ teste
de stabilitate biologică și fizico-chimică.
3.
Concluziile
trebuie
să
conțină
rezultatele
ananz·elor, justificându-se perioada de valabilitate propusă în condițiile date de
depozitare.
4.
în cazul produselor administrate în furaje, este necesar să se
furnizeze,
de
asemenea,
informații
asupra
perioadei
de
valabilitate a produsului pentru diferite etape ale amestecului, atunci când aceasta se efectuează în conformitate cu instructiunile
recomandate.
'
5.
Atunci când un produs finit necesită reconstituire înainte de administrare,
sunt
solicitate
detalii
referitoare
la perioada
de valabilitate
propusă
pentru
produsul
reconstituit
conform recomandărilor. Trebuie să fie prezentate date în sprijinul perioadei de valabilitate propuse pentru produsul reconstituit.
Partea 7
Testarea siguranței
A.
INTRODUCERE
1.
Testele de siguranță indică riscurile potențiale prezentate _ de
produsul
medicinal
veterinar
imunologic
ce pot
apare
la animale, în condițiile propuse de utilizare. Aceste riscuri trebuie să fie evaluate în legătură cu beneficiile potențiale ale produsului. Atunci când produsele medicinale veterinare imunologice conțin organisme vii, în special cele ce pot fi difuzate de animalele vaccinate, trebuie să fie evaluat riscul potențial la care sunt expuse animalele nevaccinate aparținând aceleiași specii sau oricărei alte specii potențial expusă.
2.
Datele și documentele ce trebuie să însoțească solicitarea
de autorizare de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. j) și art. 13 alin. (1) ale prezentei norme sanitare veterinare, trebuie să fie prezentate în conformitate cu cerințele specificate la lit. B a prezentei anexe.
3.
Autoritatea veterinară centrală a României trebu-ie să se asigure că testele de laborator sunt efectuate în conformitate cu principiile
bunei
practici
de
laborator,
stabilite
de
legislația comunitară cu privire la armonizarea legilor, regulamentelor și prevederilor administrative referitoare la aplicarea principiilor de bună practică de laborator și verificarea aplicării lor pentru testele referitoare la substanțele chimice și cu legislația referitoare la inspecția și verificarea bunei practici de laborator.
I
B.
CERINTE GENERALE
1.
Testele de siguranța trebuie să fie efectuate pe specii țintă.
2.
Doza ce urmează să fie utilizată trebuie să fie acea cantitate de produs ce urmează a fi recomandată pentru utilizare și ce conține titrul sau potența maximă
pentru care este prezentată solicitarea respectivă.
3.
Proba utilizată pentru testarea siguranței trebuie să fie prelevată dintr-un lot sau din loturi fabricate în conformitate cu procesul
de fabricație
descris
la solicitarea
de autorizare
de comercializare.
C.
TESTE DE LABORATOR
1.
Siguranța administrării unei doze
1.1.
Produsul medicinal veterinar imunologic trebuie să fie administrat în doza recomandată și pe fiecare cale de administrare recomandată la animale din fiecare specie și categorie la care este destinat pentru utilizare, inclusiv la animale ce au vârsta minimă pentru
administrare.
Animalele
trebuie
să
fie
observate
și examinate în vederea decelării semnelor reacțiilor sistemice și locale. Atunci când este cazul, aceste studii includ examinări detaliate
macroscopice
și
microscopice
post-mortem,
la
locul injectării. Trebuie să fie înregistrate și alte criterii obiective, ca de exemplu temperatura rectală și măsurători de performanță.
1.2.
Animalele trebuie să fie observate și examinate până când reacțiile nu mai sunt previzibile, dar în toate cazurile perioada de observare și examinare trebuie să fie de cel puțin 14 zile de la administrare.
2.
Siguranța administrării unei supradoze
2.1.
Trebuie să fie
administrată o supradoză din produsul medicinal
veterinar
respectiv
pe
fiecare
cale
de
utilizare recomandata, la animale din categoria cea mai sensibilă de specii țintă. Animalele trebuie să fie observate și examinate în privința semnelor reacțiilor sistemice și locale. Trebuie să fie înregistrate și alte
criterii
obiective,
ca
de
exemplu
temperatura
rectală
și măsurătorile de performanță.
2.2.
Animalele
trebuie
să
fie
ținute
sub
observaVe
șI examinate timp de cel puțin 14 zile de la administrare.
3.
Siguranța administrării repetate a unei doze
3.1.
Administrarea repetată a unei doze poate fi solicitată pentru a se evidenția orice efecte adverse induse de o astfel de administrare. Aceste teste trebuie să fie efectuate pe cele mai sensibile categorii din speciile țintă, utilizând calea recomandata de administrare.
3.2.
Animalele trebuie să fie observate și examinate timp de cel puțin 14 zile de la ultima administrare, în privința semnelor reacțiilor sistemice și locale. Trebuie să fie înregistrate și alte criterii obiective, ca de exemplu temperatura rectală și măsurătorile performanței.
4.
Examinarea performanței de reproducție
Examinarea performanței de reproducție trebuie să fie luată în considerare atunci când datele sugerează că materia prima din care s-a obținut produsul poate constitui un factor potențial de risc. Trebuie să fie investigată performanța de reproducție a masculilor, a femelelor negestante și gestante, la doza recomandată și pentru fiecare dintre căile de administrare recomandate.
Suplimentar, trebuie să fie investigate efectele asupra descendenților, precum și cele teratogene și abortigene.
5.
Examinarea funcțiilor imunologice
Atunci când produsul medicinal veterinar poate afecta în mod nefavorabil
răspunsul
imun
al
animalelor
vaccinate
sau
al
descendentilor
acestora,
trebuie
să
fie
efectuate
teste corespunză ' toare pentru funcțiile imunologice.
6.
Condiții speciale pentru vaccinurile vii
6.1.
Răspândirea tulpinii vaccinale
_
Răspândirea tulpinii vaccinale de la animalele țintă vaccinate la
cele
nevaccinate
se
investighează
utilizând
calea
de administrare recomandată ca cea mai probabilă de a conduce la răspândire.
În
plus,
poate
fi
necesar
să
se
investigheze răspândirea la alte specii decât speciile țintă ce ar putea fi foarte susceptibile la o tulpină de vaccin viu.
6.2.
Răspândirea la animalele vaccinate
Pentru prezența microorganismului, trebuie să fie testate: .
materiile fecale, urina, laptele, ouăle, secrețiile verbale, nazale și
alte secreții. În plus, pot fi solicitate studii cu privire la răspândirea tulpinii vaccinale în organism, fiind acordată o atenție deosebită locurilor predilecte pentru replicarea microorganismului. Astfel de studii trebuie întreprinse în cazul vaccinurilor vii pentru zoonoze bine stabilite, la animalele utilizate pentru producerea de alimente.
1
1
6.3.
Revenirea la virulenta initială
a
vaccinurilor atenuate
Revenirea la virulență trebuie să fie investigată pe un material provenit de la nivelul de pasaj între tulpina de referință și produsul final ce este cel mai puțin atenuat. Vaccinarea inițială trebuie să fie efectuată utilizând calea de administrare
recomandată cea mai probabilă de a conduce la revenirea la virulența inițială. Trebuie să fie efectuate cel puțin cinci pasaje în serie pe animalele din specia țintă. Atunci când acest lucru nu este posibil din punct de vedere tehnic, datorită unei dificultăți a microorganismului de a se replica adecvat, trebuie să fie efectuate cât mai multe pasaje posibile pe speciile țintă. Dacă este necesar, poate fi efectuată propagarea
În
vitro
a microorganismului, între pasajele
i n v ivo.
Pasajele trebuie să fie efectuate pe calea de administrare cea mai probabilă de a conduce la revenirea la virulenta initială.
6.4.
Proprietățile biologice
' ale tu '
lpinii vaccinale
Pentru a se determina cât mai precis posibil proprietățile biologice intrinseci ale tulpinii vaccinale (exemplu: neurotropism), pot fi necesare și alte teste
6.5.
Recombinarea sau reclasificarea genomică
a
tulpinilor
Probabilitatea recombinării sau a reclasificării genomIce cu tulpini de teren sau cu alte tulpini trebuie examinată.
7.
Studiul reziduurilor
7.1.
în cazul produselor medicinale veterinare imunologice, nu este necesar să se efectueze un studiu al reziduurilor. Totuși, atunci când se utilizează adjuvanți și/sau conservanți în procesul de
fabricație
a
produselor
medicinale
veterinare
imunologice, trebuie luată în considerare posibilitatea oricărei remanențe
a reziduurilor
în alimente.
Dacă este necesar,
se investighează efectele unor astfel de reziduuri. În plus, în cazul vaccinurilor vii pentru zoonoze, poate fi solicitată determinarea reziduurilor la locul injectării, alături de studiile descrise la pct. 6.2 al Părții 7 lit. C.
7.2.
Trebuie să fie formulată o propunere de perioadă de așteptare iar corectitudinea acesteia trebuie să fie discutată îh
relatie cu orice studii ale reziduurilor efectuate.
'
8.
lnteractiuni
Trebuie să '
produse.
fie indicate orice interactiune cunoscută cu alte
'
D.
STUDII DE TEREN
În afară de cazul în care este justificat, rezultatele studiilor de laborator trebuie să fie suplimentate cu date susținătoare provenite din studiile de teren.
E.
ECOTOXICITATE
1.
Scopul studiului referitor la ecotoxicitate, pentru un produs medicinal
veterinar
imunologic,
este
de
a
evalua
efectele dăunătoare potențiale pe care utilizarea produsului le poate cauza mediului și de a identifica orice măsuri de precauție ce pot fi necesare pentru a reduce astfel de riscuri.
2.
O evaluare a ecotoxicității trebuie să fie obligatorie în cazul oricăror solicitări de autorizare de comercializare a unui produs medicinal veterinar imunologic, altele decât cele prezentate în conformitate cu art. 12 alin. (3) lit. j) și art. 13 alin. (1) ale prezentei norme sanitare veterinare.
3.
Această evaluare trebuie să fie efectuată în două faze:
4.
Prima fază a evaluării trebuie să fie efectuată întotdeauna de investigatorul care evaluează extinderea potențială a expunerii mediului la produsul respectiv, substanțele active ale acestuia sau metabolitii relevanti, luând în considerare:
'
a)speciil ' e țintă și modul de utilizare propus (de exemplu:
tratamentul în masă sau individual),
b)
metoda de administrare, în special gradul probabil de intrare a produsului direct în mediu,
c)
excreția
posibilă
de
către
animalele
tratate
a produsului,
a
substanțelor
sale
active - sau
a
metaboliților relevanți în mediu, persistența unor astfel de excretii,
d)
eliminare ' a produselor neutilizate sau a deșeurilor.
5.
Atunci când concluziile primei faze indică o expunere potențială a mediului la acel produs, solicitantul trebuie să treacă la faza a doua și să evalueze ecotoxicitatea potentială a produsului.
A
I
ln acest scop, acesta ia în considerarea gradul și durata expunerii
produsului
la
mediu,
precum
și
informațiile
referitoare
ta
proprietățile fizice/chimice, farmacologice și/sau toxicologice ale compusului,
obținute
pe
parcursul
efectuării
altor
teste
și experimente
solicitate
de prezenta
normă
sanitară
veterinară. Atunci când este necesar, se efectuează investigații suplimentare privind impactul produsului asupra solului, apei, aerului, sistemului acvatic, altor organisme decât cele țintă.
6.
Aceste investigații suplimentare trebuie să fie efectuate în conformitate
cu
protocoalele
de
testare
stabilite
de
legislația comunitară cu privire la armonizarea legilor, regulamentelor și prevederilor administrative referitoare la clasificarea, ambalarea și etichetarea substanțelor periculoase, sau atunci când scopul final nu este vizat _în mod corespunzător
de aceste protocoale,
în conformitate cu alte protocoale recunoscute pe plan internațional cu privire la produsele medicinale veterinare imunologice și/sau substanțele active și/sau metaboliții de excreție, după caz. Numărul și tipurile de teste, precum și criteriile pentru evaluarea acestora depind
de
stadiul
cunoștințelor
științifice
la
data
prezentării solicitării.
Partea 8
Teste de eficacitate
A.PREVEDERI GENERALE
1.
Scopul testelor descrise de această parte este de a
demonstra sau confirma eficacitatea produsului medicinal veterinar imunologic. Toate afirmațiile făcute de către solicitant cu privire la proprietățile,
efectele
și
utilizarea
produsului,
trebuie
să
fie susținute în totalitate de rezultatele testelor specifice, conținute de solicitarea de autorizare de comercializare.
2.
Datele și documentele ce trebuie să însoțească cererile de autorizare de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. j) și art. 13 alin. (1) ale prezentei norme sanitare veterinare, trebuie să fie prezentate în conformitate cu prevederile de mai jos.
3.
Toate testele clinice veterinare trebuie să fie efectuate în conformitate cu un protocol de testare detaliat luat pe deplin în considerare
ce
trebuie
să
fie
înregistrat
în
scris,
înainte
de începerea testării. Bunăstarea animalelor supuse testării trebuie să fie obiectul
unei supravegheri veterinare atente și trebuie să fie luată pe deplin în considerare pe parcursul elaborării oricărui
protocol de testare și pe întreaga desfășurarea a testării. Trebuie să fie solicitate proceduri scrise sistematice, prestabilite pentru organizarea,
efectuarea,
colectarea
datelor,
documentarea
și verificarea testelor clinice.
..
'
4.
înainte de începerea oricărui test, trebuie să fie obținută și documentată permisiunea în cunoștintă de cauză a proprietarului animalelor ce urmează să fie utilizate pentru testare. ln special, proprietarul animalelor trebuie să fie informat în scris în legătură cu consecințele participării la testare, pentru eliminarea ulterioară a animalelor tratate sau recoltarea de
produse alimentare de la animalele tratate. O copie a acestei notificări, contrasemnată și
'
datată de către proprietarul de animale, trebuie să fie inclusă în docume . n .
tatia testării.
5.
ln afara cazului în care testarea este realizată în absenta
unui martor, prevederile art. 57, 58 și 59 ale prezentei norm ' e
sanitare veterinare se aplică prin analogie etichetării preparatelor destinate utilizării la testele clinice veterinare. în toate cazurile, cuvintele „numai pentru utilizarea la teste clinice veterinare" trebuie să fie înscrise proeminent și permanent pe etichetă.
B.
CERINTE GENERALE
1.
Alegere '
a tulpinilor vaccinale trebuie să fie justificată pe
baza datelor epizootologice.
2.
Testele de eficacitate efectuate în laborator trebuie să fie teste controlate, incluzându-se animale de control netratate. în
general, aceste teste trebuie să fie argumentate de teste efectuate în conditii de teren, incluzându-se animale de control netratate.
Toate tes '
tele trebuie să fie descrise cu detalii suficiente, pentru a
putea fi reproductibile prin teste de control efectuate la solicitarea autorității
veterinare
centrale.
Investigatorul
trebuie
să demonstreze
validitatea
tuturor
tehnicilor
implicate.
_
Toate rezultatele trebuie să fie prezentate cât mai precis posibil. Trebuie să
fie
raportate
toate
rezultatele
obținute,
favorabile
sau nefavorabile.
3.
Eficacitatea unui produs medicinal veterinar trebuie să fie demonstrată pentru fiecare categorie a fiecărei specii recomandate pentru vaccinare, pentru fiecare cale de administrare recomandata, utilizând programul de administrare recomandat. Trebuie să fie evaluată
în mod corespunzător
influența anticorpilor
dobândiți. pasiv și a celor maternali asupra eficacității unui vaccin. _
.
Otice
revendicări referitoare la instalarea și durata protecției trebuie să fie sprijinite de date provenite de la teste.
4.
Trebuie
să
fie
demonstrată
eficacitatea
fiecărei componente
a
unui
produs
medicinal
veterinar
imunologic multivalent și combinat. Dacă produsul este recomandat pentru administrare în combinație cu, sau în același timp cu un alt produs medicinal veterinar, trebuie să se dovedească faptul că acestea sunt compatibile.
5.
În orice situație în care un produs constituie o parte a unei scheme de vaccinare recomandată de către solicitant, trebuie să fie demonstrat efectul activator sau amplificator sau contribuția produsului la eficacitatea schemei, considerată ca un întreg.
6.
Doza care urmează să fie utilizată reprezintă acea cantitate de produs ce urmează a fi recomandată pentru utilizare și care conține titrul sau potența minimă pentru care este prezentată solicitarea.
7.
Probele utilizate pentru testele de eficacitate trebuie să fie prelevate dintr-un lot sau din loturi produse în conformitate cu procesul
de fabricație
descris
la solicitarea
de autorizare
de comercializare.
8.
În cazul produselor
medicinale
veterinare
imunologice pentru diagnostic administrate la animale, solicitantul trebuie să indice modul în care trebuie să fie interpretate reacțiile la produsul respectiv.
C.
TESTE DE LABORATOR
1.
Trebuie să fie efectuată demonstrarea eficacitătii în conditii de
laborator
bine
controlate,
prin
infecții
de
con '
trol,
dup ' ă
administrarea unui produs medicinal veterinar imunologic la un animal țintă, în condițiile de utilizare recomandate. Pe cât posibil,
conditiile în care este efectuată infectia de control trebuie să imite condiț ' iile naturale de infecție, de exem '
plu cu privire la cantitatea de
organisme inoculate pentru
infecția de control și
calea de administrare a inoculării.
2.
Dacă este posibil, trebuie să fie specificat și documentat mecanismul imun (mediat celular/umverbal•, Iocal/general, clase de imunoglobuline) care este inițiat după administrarea produsului, medicinal veterinar imunologic la animalele țintă, pe calea de administrare recomandată.
D.
TESTE DE TEREN
1.
în afara cazului în care se justifică, rezultatele testelor de laborator trebuie să fie suplimentate cu date provenite de la testele de teren.
2.
Atunci când testele de laborator nu pot veni în sprijinul demonstrarii
eficacității,
poate
fi
acceptabilă
doar
efectuarea testelor de teren.
Partea 9
Date și documente privind testarea siguranței și testele de eficacitate pentru produsele medicinale veterinare imunologice
A.
PREVEDERI GENERALE
Dosarul
studiilor
de
siguranță
și eficacitate
include
o introducere de definire a subiectului și indicare a testelor ce au fost efectuate în conformitate cu Părțile 7 și 8 ale prezentei anexe, precum și un rezumat cuprinzând referințe la literatura publicată. Trebuie să fie indicată și
prezentata omiterea oricăror teste sau experimente menționate la Părțile 7 și 8 ale prezentei anexe.
B.
STUDII DE LABORATOR
Pentru toate studiile trebuie să fie prezentate următoarele:
1.
un rezumat;
2.
denumirea echipei care a efectuat studiile;
3.
un protocol experimental detaliat ce prezintă o descriere a metodelor,
aparaturii
și
materialelor
utilizate,
detalii,
ca
de exemplu: specia, rasa de animale sau varietatea, categorii de animale, unde au fost acestea obținute, identificarea și numărul acestora,
condițiile
în
care
au
fost
adăpostite
și
furajate (declarându-se, printre altele, daca acestea au fost libere de orice agenți patogeni specifici și/sau de anticorpi specifici, natura și cantitatea oricăror aditivi conținuți în furaje), doza, calea, programul și datele
de
administrare,
o descriere
a
metodelor
statistice utilizate;
4.
în cazul animalelor de control, trebuie să se specifice daca acestea au primit un tratament placebo sau nu;
5.
toate
observațiile
individuale
și
generale,
precum
și
rezultatele obținute (cu abateri medii și standard), favorabile sau nu. Datele trebuie să fie descrise cu detalii suficiente pentru a permite ca rezultatele sa fie evaluate critic, în mod independent de interpretarea acestora de către autor. Datele primare trebuie să fie prezentate
sub formă de tabel. Prin intermediul
explicării
și ilustrării, rezultatele pot fi însoțite de reproduceri de înregistrări, fotomicrografii, etc.
6.
natura, frecventa și durata efectelor secundare observate;
7.
numărul de animale retrase prematur din aceste studii și motivele acestei retrageri;
8.
o analiză statistica a rezultatelor, atunci când aceasta este solicitată de programul de testare și diversitatea datelor ;
9.
apariția și evoluția oricărei boli intercurente;
1O. toate detaliile privind produsele medicinale (altele decât produsul aflat în studiu}, a căror administrare a fost necesară pe parcursul efectuării studiului;
11. o discuție obiectivă asupra rezultatelor obținute, care să conducă
la
concluzii
referitoare
la
siguranța
și
eficacitatea produsului.
C.
STUDII DE TEREN
Datele referitoare la studiile de teren trebuie să fie suficient de detaliate pentru a permite să fie efectuată o evaluare obiectivă. Acestea trebuie să includă următoarele:
1.
un rezumat;
2.
numele,
adresa,
funcția
și calificările
investigatorului responsabil;
3.
locul și data administrării, numele și adresa proprietarului animalului (animalelor);
4.
detalii referitoare la protocolul de testare, prezentând o descriere a metodelor, aparaturii și materialelor utilizate, detalii, ca de exemplu calea de administrare, programul de administrare, doza,
categoriile
de
animale,
durata
observației,
răspunsul serologic
și alte investigații
efectuate
asupra
animalelor după administrare;
5.
în cazul animalelor de control, trebuie să se specifice daca acestea au primit un tratament placebo sau nu;
6.
identificarea animalelor tratate și a animalelor de control (colectiv sau individual, după cum este cazul), ca de exe . mpl-u
specii, rase sau varietăți, vârstă, greutate, sex, stare fiziologica;
7.
o scurtă descriere a metodei de creștere și furajare, specificându-se natura și cantitatea oricăror aditivi conținuți în furaj;
8.
toate
datele
referitoare
la
observații,
performanțe
și rezultate
(cu abateri medii și standard).
Atunci când au fost efectuate teste și măsurători pe cazuri individuale, trebuie să fie indicate date individuale;
9.
toate observațiile si rezultatele studiilor, favorabile sau nu,
cu o
redare completă a observațiilor și a rezultatelor testelor obie_ctive de activitate solicitate pentru a evalua produsul. Trebuie să fie specificate tehnicile utilizate și explicată semnificația oricăror variații a rezultatelor;
1O.
efectul
asupra
performanței
animalelor
(exemplu: producția de ouă, de lapte, performanța de reproducție);
11.
numărul de animale retrase prematur din aceste studii și motivele acestei retrageri;
12.
natura, frecvența și durata reacțiilor adverse observate;
13.
apariția și evoluția oricărei boli intercurente;
14.
toate detaliile privind produsele medicinale (altele decât produsul aflat în studiu) care au fost administrate fie anterior, fie concomitent cu produsul de testat, sau în timpul perioadei de
observatie; detalii ale oricăror interactiuni observate;
15.
'
o discuție obiectivă asupra '
rezultatelor obținute care să
conducă
la
concluzii
referitoare
la
siguranța
și
eficacitatea produsului.
D.
CONCLUZII GENERALE
Trebuie prezentate
concluzii generale
cu privire la toate rezultatele examenelor și testelor efectuate, în conformitate cu Părțile 7 și 8 ale prezentei anexe. Acestea trebuie să conțină o discuție obiectivă a tuturor rezultatelor obținute și să conducă la o concluzie privind siguranța și eficacitatea
produsului medicinal veterinar imunologic.
E.
REFERINTE BIBLIOGRAFICE
'
Referințele bibliografice citate de rezumatul menționat la secțiunea A a prezentei anexe, trebuie enumerate în detaliu.
P
R
E
Ț
U
R
I
L
E
publicațiilor
legislative
pentru
anul
2004
-
pe
suport
tradițional
-
Valoarea
Valoarea
crt.
anual
-
lei
-
Nr.
Denumirea
publicației
abonamentului
abonamentului
trimestrial
-
lei
-
Trim.
I
Trim.
II
Trim.
III
Trim.
IV
1.
Monitorul
Oficial,
Partea
I,
în
limba
română
9.875.000
2.468.750
2.715.750
2.987.500
3.286.000
2.
Monitorul
Oficial,
Partea
I,
în
limba
română,
numere
bis*)
1.780.000
-
-
-
-
3.
Monitorul
Oficial,
Partea
I,
în
limba
maghiară
7.900.000
1.975.000
1.975.000
1.975.000
1.975.000
4.
Monitorul
Oficial,
Partea
a
II-a
12.500.000
3.125.000
3.125.000
3.125.000
3.125.000
5.
Monitorul
Oficial,
Partea
a
III-a
2.530.000
632.500
632.500
632.500
632.500
6.
Monitorul
Oficial,
Partea
a
IV-a
10.680.000
2.670.000
2.670.000
2.670.000
2.670.000
7.
Monitorul
Oficial,
Partea
a
VI-a
9.850.000
2.462.500
2.462.500
2.462.500
2.462.500
8.
Colecția
Legislația
României
2.500.000
625.000
687.500
756.500
832.500
9.
Colecția
de
hotărâri
ale
Guvernului
și
alte
acte
normative
4.150.000
1.038.000
1.141.500
1.255.500
1.381.500
10.
Repertoriul
actelor
normative
625.000
-
-
-
-
11.
Decizii
ale
Curții
Constituționale
470.000
-
-
-
-
12.
Ediții
trilingve
2.500.000
-
-
-
-
*)
Cu
excepția
numerelor
bis
în
care
se
publică
acte
cu
un
volum
extins
și
care
interesează
doar
un
număr
restrâns
de
utilizatori.
Toate
publicațiile
Regiei
Autonome
„Monitorul
Oficial"
sunt
purtătoare
de
T.V.A.
în
cotă
de
9%,
aceasta
fiind
inclusă
în
prețul
de
abonament.
Pentru
siguranța
clienților,
abonamentele
la
publicațiile
Regiei
Autonome
„Monitorul
Oficial"
se
pot
efectua
prin
următorii
difuzori:
◆
COMPANIA
NAȚIONALĂ
„POȘTA
ROMÂNĂ"
-
S.A.
-
prin
oficiile
sale
poștale
◆
RODIPET
-
S.A.
-
prin
toate
filialele
◆
INTERPRESS
SPORT
-
S.R.L.
-
București,
str.
Hristo
Botev
nr.
6
(telefon/fax:
313.85.07;
313.85.08;
313.85.09)
◆
PRESS
EXPRES
-
S.R.L.
-
Otopeni,
str.
Flori
de
Câmp
nr.
9
(telefon/fax:
221.05.37;
0745.133.712)
◆
M.T.
PRESS
IMPEX
-
S.R.L.
-
București,
bd.
Basarabia
nr.
256
(telefon/fax:
255.48.15;
255.48.16)
◆
INFO
EUROTRADING
-
S.A.
-
București,
Splaiul
Independenței
nr.202A
(telefon/fax:
212.73.54)
◆
ACTA
LEGIS
-
S.R.L.
-
București,
str.
Banul
Udrea
nr.
10,
(telefon/fax:
411.91.79)
◆
CURIER
PRESS
-
S.A.
-
Brașov,
str.
Traian
Grozăvescu
nr.
7
(telefon/fax:
0268/47.05.96)
◆
MIMPEX
-
S.R.L.
-
Hunedoara,
str.
Ion
Creangă
nr.
2,
bl.
2,
ap.
1
(telefon/fax:
0254/71.92.43)
◆
CALLIOPE
-
S.R.L.
-
Ploiești,
str.
Candiano
Popescu
nr.
36
(telefon/fax:
0244/51.40.52,
0244/51.48.01)
◆
ASTOR-MED
-
S.R.L.
-
Iași,
str.
Sucidava
nr.
2,
bl.
U2,
sc.
C,
ap.
2
(telefon/fax:
0232/27.91.76,
0232/25.84.27)
Textul este prelucrat automat din sursa indicată; numerotarea și legăturile pot conține erori. Referințele subliniate duc la actele citate, așa cum au fost identificate de noi.