Ghidul din 5 octombrie 2020

Articolul 352

"(1) Nerespectarea măsurilor privitoare la prevenirea sau combaterea bolilor infecto-contagioase, dacă a avut ca urmare răspândirea unei asemenea boli, se pedepsește cu închisoare de la 6 luni la 2 ani sau cu amendă.

(2) Dacă fapta prevăzută în alin. (1) este săvârșită din culpă, pedeapsa este închisoarea de la o lună la 6 luni sau amendă."

Tratamentul TB DR în spital versus ambulator

Modelul de îngrijire bazat pe spitalizarea pacientului cu tuberculoză în primele săptămâni de tratament urmează să fie restructurat astfel încât tot mai mulți pacienți să rămână la domiciliu pentru această perioadă dacă se poate asigura izolarea și administrarea tratamentului în ambulator.

Sume considerabile care în prezent reprezintă cheltuieli legate de zilele de spitalizare TB ar putea fi îndreptate către acoperirea costurilor legate de furnizarea tratamentului antituberculos la domiciliul pacientului (de exemplu mai mult personal în dispensarele de pneumoftiziologie, servicii medicale suplimenare oferite în dispensarele de pneumoftiziologie, acoperirea costurilor de transport, educarea pacienților și motivarea lor de a urma tratamentul). Pentru trecerea la îngrijirea centrată pe nevoile pacientului sunt necesare echipe multidisciplinare (medic, asistent medical, psiholog, asistent social etc) care să identifice specific aceste aspecte.

Comisia MDR

Comisia MDR reprezintă o

structură multidiciplinară

, cu

rol consultativ

în managementul cazurilor de tuberculoză rezistentă. În România funcționează din anul 2OO5 un număr de 2 comsii MDR, în cadrul secțiilor TB MDR din Institutului de Pneumoftiziologie „Marius Nasta" și Spitalului de Pneumoftiziologie Bisericani. Activitatea acestora a vizat inițial selecția pacienților pentru includere în proiectele DOTS plus, ulterior ele au dobândit rol consultativ pentru toate cazurile cu TB DR. În

componența comisiei MDR

sunt incluși medici pneumologi din unitățile cu paturi și ambulatoriu cu experiență clinică în tuberculoză rezistentă, specialist din laboratorul de bacteriologie TB și asistenta șefă din secția MDR; membrii sunt numiți de către coordonatorul național al PNPSCT.

Membrii comisiilor MDR nu sunt renumerați pentru activitatea de consultanță, ce se desfășoară în intervalului programului de activitate din secție / ambulatoriu / laborator.

Responsabilități.

Comisia MDR are responsabilități în asigurarea de consultanță în managementul pacientului cu tuberculoză drogrezistentă pentru unitățile de specialitate -medicii pneumologi curanți care implementează PNPSCT și tratează (au în evidență) pacienți cu TB RR/MDR/XDR, înțelegând prin aceasta:

acordarea de consultanță privind inițierea tratamentului pentru pacienții (adulți și copii) cu TB RR/MDR/XDR;

acordarea de consultanță privind modificarea schemei terapeutice sau sistarea tratamentului, dacă

este cazul, pentru pacienții (adulți și copii) cu TB RR/MDR/XDR, în funcție de situația clincă, bacteriologică și de aderanță;

se întrunește săptămânal sau la nevoie pentru discutarea fiecărui caz supus discuției în comisie;

formulează recomandări privind conduita terapetică pentru fiecare pacient supus discuției în comisie;

elaboreză proces verbal privind recomandările consultative făcute;

participă la verificarea, în registul eletronic TB, privind aplicara recomandărilor consultative și rezultatele obținute.

Atribuții:

primește documentele relevante (pe adresa de e-mail) pentru fiecare caz cu TB RR/MDR/XDR: fișa de anamneză terapeutică (Anexa nr 1), informații despre pacientul (adult și copil) cu TB DR (Anexa nr 2), rezultate relevante bacteriologie MTB (ABG, teste genetice);

analizează datele fiecărui pacient (adult și copil) propus pentru discuție: istoric terapeutic pentru tuberculoză, rezultate bacteriologie MTB, informații minime pacient cu TB DR;

formulează recomandări privind conduita terapetică în condiții de spitalizare sau ambulatoriu;

redacteză procesul verbal în care se consemnează: datele pacientului, dispensarul TB arondat, județul, cod identificare pacient din registrul PNPSCT (în cazul în care pacientul este deja înregistrat în registrul TB), medicul solicitant, recomandările rezultate în urma discuțiilor;

transmite procesul verbal al fiecarei ședințe către medicii curanți ai pacienților discutați și către coordonatorul tehnic județean PNPSCT din județele în care sunt arondați pacienții.

Corespondența cu Comisiile MDR se face pe adresele de email:

comisiamdr.bucuresti@gmail.com

comisiamdr.bucuresti@marius-nasta.ro

(Comisia MDR București - Institutul de Pneumoftiziologie "Marius Nasta"), respectiv

office@spitalulbisericani.ro

sau

mdr.etaj1@spitalulbisericani.ro

(Comisia MDR Bisericani - Spitalul de Pneumoftiziologie Bisericani).

Terapii adjuvante în TB DR

Tratamentul adjuvant în TB DR este reprezentat de o serie de măsuri nefarmacologice menite să contribuie la vindecarea bolii prin completarea tratamentului medicamentos sau prin asigurarea de condiții

pentru

creșterea

acceptabilității

și

toleranței

pacientului

la

administrarea

medicației; principalele metode adjuvante sunt reprezentate de tratamentul chirurgical, suportul nutrițional, psihologic și social.

Tratamentul chirurgical în TB DR

Tratamentul chirurgical reprezinta o

componentă adjuvantă

în abordarea tuberculozei MDR, în scădere ca indicație după introducerea chimioterapiei eficiente. Beneficiul unei intervenții trebuie judecat în fiecare caz în parte, ținându-se întotdeauna cont de faptul că

operația nu poate vindeca un caz de tuberculoză, ci este doar un mijloc de completare a tratamentului

19,2O

Indicația chirurgicală are drept scop

rezolvarea unor complicații majore

, potențial amenințătoare de viață (hemoptizie, pneumotorax, empiem pleural) sau completarea tratamentului antituberculos, atunci când acesta singur nu este suficient. Prin intervenția chirurgicală se pot exclude sau limita leziunile cavitare active, se pot preveni complicații tardive (fistulă bronho-pleurală, empiem, cavități restante) sau se poate preveni o recidivă a TB MDR posibilă în condițiile unor leziuni extinse restante după tratamentul medicamentos.

Procedura operatorie cea mai utilizată în prezent în tuberculoza rezistentă este chirurgia rezecțională, ce se practică în condițiile unor leziuni active limitate, de preferat unilateral, parenchimul pulmonar restant fiind indemn sau cu leziuni minime, fără elemente de activitate a bolii.

Datele din literatură

21,22,23 , susțin rezultate superioare privind rata de succes terapeutic în cazul asocierii tratamentului medicamentos cu rezecțiile parțiale pulmonare, versus tratament medicamentos fară chirurgie sau asociat cu pneumonectomie la cazurile selectate. Eficiența tratamentului chirurgical a fost mai bună atunci când s-a practicat la cazuri negativate bacteriologic.

Consimțâmântul pacientului pentru intervenția chirurgicală este obligatoriu, semnificând că înțelege rolul intervenției chirurgicale în tratamentul complex al bolii, că este de acord cu efectuarea ei și că aceasta nu exclude continuarea tratamentului medical pe durata recomandată post-operator.

Echipa

medico-chirurgicală

formată

din

pneumolog,

chirurg

toracic

și

anestezist

evaluează operabilitatea

pacientului

pe

baza

datelor

clinice,

testelor

biologice,

examenului

bronhoscopic, examenului CT, explorării funcției pulmonare și cardiovasculare.

Criteriile de selecție pentru pacienții cu tuberculoză rezistentă candidați la chirugie în tuberculoza rezistentă

2O

sunt prezentate mai jos:

Persistența pozitivității în

microscopie

sau cultură pentru

MTB

în ciuda

tratamentului antituberculos optimal,

Pattern extins de rezistențe la medicamente, cu probabilitate mare de recidivă sau eșec,

Boală localizată radiologic, cu posibilitate de rezecție totală sau subtotală,

Rezervă cardiopulmonară suficientă estimată postoperator,

Disponibilitatea unui număr suficient de medicamente active pentru întocmirea unei scheme terapeutice eficiente postoperator.

În situații în care nu este posibilă o intervenție chirurgicală de amploare se pot lua în considerare metode mai puțin invazive chirugicale 24

(ligatură de bronhie/arteră bronșică prin toracoscopie video-asistată) sau manevre endoscopice (blocaj endobronșic cu valve montate prin fibrobronhoscopie).

Procedeele

chirurgicale

recomandate

în

tratamentul

tuberculozei

pulmonare

inclusiv

a

celei MDR 2O,21,22,23

sunt:

pneumonectomia

și

pleuro-pneumonectomia,

lobectomia,

rezecția

atipică

și segmentectomia, pneumolizele și toracoplastiile. În toate aceste situații intervenția se adresează segmentelor postero- laterale ale primelor 4 - 5 coaste. Dezosarea parțială care rezultă interesează nesemnificativ morfo-anatomia toracelui sau funcția respiratorie.

Pneumonectomia și pleuro-pneumonectomia

sunt indicate în principal în plămânul distrus tuberculos. Alte situații când se recurge la acest tip de intervenție ar fi bronșiectaziile post-tb supurate sau stenoza bronșiei primitive care nu permite (datorită leziunilor ireversibile ale pulmonului aferent) o rezecție bronho-anastomoză. Procedeul mai este folosit în tratamentul fistulelor bronho-pleurale când nu este posibilă o rezecție limitată sau atunci când fistula bronșică apărută ca o complicație a unei lobectomii este însoțită de empiem.

Lobectomia

este rezecția reglată cel mai frecvent utilizată în tratamentul chirurgical al tuberculozei pulmonare. În statistica lui Pomerantz (2OO1) se situează înaintea pneumonectomiei. Principalele sale indicații sunt: leziunile cavitare cronice ale lobilor superior reprezentate de cavernele vechi cu pereți groși, scleroși și calcificați, lobita escavată, lobita retractilă, tuberculoamele situate centrolobar, cavernele lobilor inferiori, bronșiectaziile post-tb, orice leziune tb însoțită de hemoptizie care are ca certificare bronhoscopică pierderea sanghină prin bronșia aferentă, leziunile lobare dovedite a fi cauzate de mycobacterii chimiorezistente.

Rezecția atipică

fie că se face folosind instrumentar clasic sau modern (diverse instrumente de sutură mecanică) are scopul de a îndepărta leziuni limitate, situate periferic, fară a fi însoțite de alte leziuni în restul parenchimului pulmonar. În principal se recomandă în tuberculoamele situate în segmentul apical sau apical-inferior (Fowler) și opiniem pentru executarea ei cu aparate de sutură mecanică (tip EndoGIA) care permit și secționarea concomitentă, oferind o sutură etanșă și o hemo-

aerostază perfectă. Este intervenția urmată de cele mai puține complicații, practic absente, în cazul unei execuții tehnice minuțioase.

Segmetectomia

- de segment apical inferior și rezecșiile reglate de culmen sau lingulă sunt indicate în tratamentul chirurgical al tuberculozelor MDR strict limitate la aceste segmente la pacienții cu funcție respiratorie compromisă.

Pneumolizele . Atât

pneumotoraxul extrapleural

(propus de Eloesser și Brown - 1924) cât și acela

extraperiostal

au fost eliminate din arsenalul tratamentului tuberculozei din două motive: eficiența tuberculostaticelor și siguranța procedeelor de exereză. Cu toate acestea exista cazuri de tuberculoză MDR la pacienți cu funcție respiratorie compromisă la care metodele amintite, combinate cu terapia medicamentoasă țintită, pot duce la negativarea culturilor.

Toracoplastiile

la mare preț cu ceva vreme în urmă sunt mai rar practicate astăzi ca metode de colaps chirurgical în tratamertul unor forme de tuberculoză cu indicație chirurgicală. Ele sunt practicate în principal pentru următoarele considerente: pentru reducerea volumului toracelui după rezecții sau decorticări la cere nu este de dorit "supraexpansionarea" lobilor rămași - în acest scop se practică toracoplastia osteoplastică promovată de Bjork; ca interveneție complementară (concomitantă sau succesivă) unei speleotomii sau a unui drenaj Monaldi; ca operație definitivă în leziuni apicale sechelare care impun un repaus ventilator permanent.

Suport nutrițional în TB DR

În numeroase cazuri, persoanele cu TB, și cele cu MDR/XDR în special suferă de malnutriție, iar oamenii subnutriți au un risc mai mare de dezvoltare a tuberculozei. Denutriția acestor bolnavi este consecița anorexiei toxic-infecțioase, caracterului catabolic al bolii, consumului energetic crescut specific bolilor consumptive precum și unor cauze preexistente (afecțiuni digestive cu tulburări de digestie și de absorbție intestinală sau tulburări metabolice, hormonale și de stocaj cum ar fi diabetul zaharat dezechilibrat, afecțiuni tiroidiene sau hepatopatiile) 14 .

O nutriție bună înseamnă un aport zilnic de macronutrienți (carbohidrați, proteine și grăsimi) și micronutrienți (vitamine și minerale) venind în sprijinul normalizării metabolismului, ameliorării statusului imunitar, creșterii în greutate și în forța musculară, permițând astfel pacientului de a relua o viață activă

14 .

Tratamentul TB DR în situații speciale

Tratamentul TB DR la copii

Diagnosticul de tuberculoză la copil este mai dificil decât la adult datorită confirmării scăzute în condițiile dificultăților de recoltare a produselor biologice; atunci când copiii sunt contacți cu cazuri cunoscute cu TB DR sunt necesare eforturi suplimentare pentru stabilirea certitudinii acestei etiologii. Decizia de inițiere a tratamentului antituberculos individualizat aparține atât medicului curant cât și persoanei răspunzătoare legal pentru copil, necesită consimțământ informat, cu privire la evoluție, prognostic, reacțiile secundare ale medicației ce urmează să fie administrată.

Medicamentele antituberculoase trebuie să fie dozate în funcție de greutatea corporala și se modifică periodic atunci când aceasta crește pe parcursul tratamentului.

Administrarea de formule lichide (sirop) la copii cu greutatea sub 15 kg ar fi de preferat dacă acestea ar fi disponibile. Din păcate, în România, pentru cele mai multe dintre medicamentele antituberculoase nu există formule pediatrice (formule în doze mai mici, sub formă lichidă, gust plăcut) cu o absorbție intestinală mai bună; medicația se administrează prin divizarea formelor farmaceutice (tablete sau comprimate) pentru adulți; pentru noile medicamente antituberculoase sunt în derulare studii clinice care vor stabili dozele pentru copiii sub 2-5 ani 15 .

Dozele medicamentelor antituberculoase recomandate de OMS pentru vârsta sub 15 ani sunt preluate în tabelul nr 3 15,25 .

Tabelul nr 3 Dozele de medicamente recomandate în tratamentul tuberculozei rezistente la copii

Grup

Denumirea

medicamentului

Abreviere

Doza recomandată raportată la kg

corp, ritm de administrare

Grup A

Include toate medicamentele

Moxifloxacină

sau

Levofloxacină

Mfx Lfx

1O - 15 mg/kgc/zi 15 - 2O mg/kgc/zi

Bedaquilina

copii peste 5 ani

Bdq

2OOmg/zi 14 zile apoi 1OOmg/zi timp de

22 saptămâni 3/7

Linezolid

Lnz

<15 kg: 15 mg/kgc/zi

> 15 kg: 1O-12 mg/kgc/zi

Grup B

Adaugă unul sau amândouă medicamentele

Clofazimină

Cfz

2-5 mg/kgc/zi

sau

1OOmg la 2 zile

Cicloserina

sau

Terizidona

Cs

sau

Tzd

15-2O mg/kgc/zi

Grup C

Adaugă până la un număr total de 5 medicamente antituberculoase în cazul asocierii doar a 2 medicamente din grup A și B

Etambutol

E

15/25 mg/kgc/zi

Delamanid

copii peste 2 ani

Dlm

2-5 ani: 25 mg de 2 ori/zi 24 săptămâni

6-11 ani: 5O mg de 2 ori/zi 24 săptămâni

12-17 ani: 1OO mg de 2 ori/zi 24 săptămâni

Pirazinamidă

Z

3O - 4O mg/kgc/zi

Imipenem - Cilastatin

sau

Meropenem

Ipm-cln

sau

Mpn

O,5 g de 2 ori/zi

2O - 4O mg/kgc de 3 ori/zi

Amikacina

( sau

Streptomicina)

Ak ( sau

S)

15 - 2O mg/kgc/zi ( max 1g/zi)

2O - 4O mg/kgc/zi (max 1g/zi)

Etionamida

sau

Protionamida

Etm

sau

Ptm

15-2O mg/kgc/zi

Acid para- aminosalicilic

PAS

2OO - 3OO mg/kgc/zi în doză unică sau împărțite în 2 doze

Durata tratamentului la copiii cu tuberculoză rezistentă este de 18 luni, dar în situațiile cu forme minime

pentru

care

decizia de inițiere a

tratamentului

individualizat

a

fost

luată pe

criterii epidemiologice se poate lua în considerație o durată mai scurtă, dar nu mai puțin de 12 luni 15,25 .

Pentru date suplimentare privind managementul cazurilor TB la copil a se consulta "Ghidul pentru managementul cazurilor de TB la copii" 25 .

Tratamentul TB DR la pacienții cu forme extrapulmonare

Diagnosticul de TB-DR se face prin confirmarea rezistenței la antibiotice din prelevate specifice pentru organul afectat (lichid pleural sau prelevat bioptic pleural în tuberculoza pleurală, examen de spută în tuberculoza laringiană, lichid pericardic sau prelevat bioptic pericardic în tuberculoza pericardică, lichid peritoneal sau prelevat bioptic peritoneal în peritonita bacilară, lichid cefalorahidian LCR in tuberculoza meningocerebrală, urina în tuberculoza urogenitială, alte țesuturi prelevate bioptic ca pentru osteodiscită, etc) 1O . Pe lângă criteriile specifice care orientează diagnosticul către tuberculoză (aspectul lichidului pleural, pericardic, LCR, peritoneal cu predominența de limfocite, creștere ADA, aspectul specific de granulom cu necroză de cazeificare pentru prelevatele bioptice, etc), toate metodele diagnostice bacteriologice prezentate anterior pot fi folosite și pentru aceste produse; nu trebuie omise metodele genetice (GeneXpert, LPA) și culturile rapide, pe medii lichide, ce pot scurta timpul de obținere a diagnostiului; tratamentul individualizat se va administra numai după identificarea unei tulpini MTB rezistente. 1O,11

Considerațiile terapeutice emise pentru tuberculoza sensibilă sunt valabile și pentru tuberculoza rezistentă, respectiv administrarea de corticoterapie pentru tuberculoza pericardică confirmată, forma meningocerebrală) 7

Regimul de tratament este același ca pentru tuberculoza pulmonară rezistentă: se păstrează modul de administrare, ritmul de administrare, durata întregului tratament de 18 luni după conversia în culturi.

Aprecierea evoluției sub tratament se face de către medicul specialist pentru organul afectat în colaborare cu medicul pneumolog.

Unele localizări extrapulmonare beneficiază de asocierea intervențiilor chirurgicale, nu doar pentru prelevarea bioptică de țesuturi în scop diagnostic, dar și pentru asanarea focarului infecțios (empiem, abces, vertebrodiscită) sau reconstrucția funcțională a organului afectat (artrită).

Pentru tuberculoza meningo-cerebrală se vor folosi medicamente antituberculoase care au o penetrare adecvată în zona barierei hematoencefalice. Cea mai bună penetrare în lichidul cefalorahidian dintre fluorochinolone o are moxifloxacina, restul au o penetrare variabilă 26 . Linezolid penetrează sistemul nervos central și este utilizat de către medicii infecționiști în tratamentul meningitei.

Nu există date despre penetrarea in LCR a clofaziminei

26 . Isoniazida are o mare penetrabilitate in LCR datorită moleculei mici lipofile, este cea mai eficientă în tratamentul meningitei tuberculoase cu sensibilitate INH sau cu rezistență INH scăzută. Pirazinamida, protionamida/etionamida și cicloserina au o bună penetrare în lichidul cefalorahidian, în timp ce kanamicina, amikacina și streptomicina trec prin membrana meningeală numai în prezența inflamației acesteia.

Imipenem pătrunde prin bariera hematoencefalică, dar are risc mai mare de convulsii la copii; de preferat ar fi probabil meropenemul pentru aceste cazuri, dacă nu sunt disponibile alte medicamente.

PAS și Etambutol au un nivel scăzut în lichidul cefalorahidian sau nu penetrează.

Pentru disponibilitatea la nivelul barierei hematoenecefalice pentru

bedaquilină sau delamanid sunt necesare studii clinice 15 .

Tratamentul TB DR la pacienții cu infecție HIV

Pacienții infectați HIV au câteva particularități ale diagnosticului și tratamentului în funcție de momentul diagnosticării celor două boli. În 2O17 s-a elaborat ghidul național

27

în care sunt relatate detaliat

aceste

aspecte. Fiecare

pacient

HIV

necesită

screening

bacteriologic

pentru

stabilirea coinfecției TB-HIV și pentru identificarea rapidă a unei rezistențe la rifampicină.

Tratamentul tuberculozei DR la pacientul cu infecție HIV respectă aceleași principii generale: asocieri de medicamente, administrare zilnică, durata tratamentului, monitorizare pe parcursul tratamentului. Tratamentul antituberculos primează, se inițiază primul la pacienții care nu sunt în mod curent sub tratament antiretroviral. Ulterior, cât mai curând, se va iniția și tratamentul pentru infecția HIV.

Tratamentul antiretroviral stabilit de către medicul curant de boli infecțioase trebuie să țină cont de interacțiunile cu medicamentele antituberculoase, putând apare efecte cumulative de toxicitate, de exemplu de creștere a intervalului QTc (asocieri între bedaquilină, delamanid, fluorochinolone, mai frecvent moxifloxacină cu efavirenz, tenofovir etc).

După inițierea tratamentului antituberculos și antiretroviral poate apare sindromul de reconstrucție imună (IRIS) care necesită diferențierea de alte situații (lipsa de răspuns la tratamentul antituberculos, asociere de alte infecții oportuniste, reacții adverse la medicația administrată). Semnele clinice sunt de recrudescență a simptomelor de boală, iar tratamentul presupune administrarea de corticoterapie pe o perioadă de câteva săptămâni.

Tratamentul zilnic sub directă observare atât pentru medicația antituberculoasă cât și pentru medicația antiretrovirală duce la rezultate foarte bune pentru ambele patologii.

Pentru date suplimentare privind managmentul cazurilor TB-HIV a se consulta "Ghidul Național Managmentul cazurilor TB HIV" 27 .

Tratamentul TB DR la pacienții cu diabet zaharat

Diagnosticul tuberculozei la pacienții cu diabet zaharat urmează același protocol, orice degradare clinică și control neadecvat al diabetului poate fi semnal de alarmă pentru medicul curant să inițieze investigația pentru diagnosticul tuberculozei (simptome clinice, radiografie pulmonară, solicitare de investigații pentru identificarea de MTB până la identificarea de rezistențe la medicația antituberculoasă) 28 .

Pacienții cu diabet zaharat necesită modificarea schemei de tratament fie prin creșterea dozelor de insulină pentru DZ tip I, fie prin inițierea insulinoterapiei în DZ tip II până la stabilizarea glicemiei. Diabetul zaharat poate fi greu de controlat până la obtinerea unui răspuns terapeutic sub medicația antituberculoasă, atât datorită aportului mare de alimente în perioada de recuperare cât și datorită faptului că unele medicamente pot interfera cu nivelul bazal de insulină. De aceea, pacientul necesită monitorizare atentă a valorilor glicemiei preprandiale pentru a se stabili necesarul de insulină, în colaborare cu medicul curant pentru boli de nutriție 29 .

În plus, pentru pacienții cu diabet zaharat complicat (nefropatie, retinopatie, neuropatie diabetică) este dificil de stabilit dacă este vorba de evoluția bolii sau de o reacție secundară a tratamentului antituberculos individualizat (neuropatie oftalmică la administare de etambutol, linezolid, neuropatie periferică la administrare de linezolid, insuficiență renală la administrare de injectabil). Prin urmare, pacienții cu diabet zaharat vor fi evaluați inițial din punct de vedere al complicațiilor diabetului, monitorizarea ulterioară urmărind și aceste aspecte particulare (consult diabetologic, oftalmologic, neurologic, nefrologic)

28,29 .

Tratamentul TB DR la pacienții cu insuficiență renală

Tuberculoza poate apărea la pacienții cu insuficientță renală ca urmare a deprimării sistemului imunitar. Tratamentul pentru DR TB la pacienții cu insuficiență renală poate fi ajustat în funcție de gradul de retenție azotată și de păstrarea diurezei. Pentru pacienții cu retenție azotată și diureză prezentă se

recomandă calcularea clearanceului la creatinină (Clcreatinină) și ajustarea administrării în funcție de acest rezultat așa cum e menționat în tabelul nr 4. 14

Tabelul nr 4 Modificarea dozelor și ritmului de administrare a medicamentelor antituberculoase în insuficiența renală

Medicament

Doza și frecvența recomandată pentru pacienții cu Clearance

creatinină

< 3Oml/min sau pentru pacienții cu hemodializă (dacă nu se indică doza după dializă)

Izoniazidă

Nu necesită modificare

Rifampicină

Nu necesită modificare

Pirazinamidă

25-35 mg/kgc o doză, de 3 ori/săptămână (nu zilnic)

Etambutol

15-25 mg/kgc o doză, de 3 ori/săptămână (nu zilnic)

Rifabutin

Doză normală, monitorizarea concentrației serice dacă e posibil

Rifapentină

Nu necesită modificare

Streptomicină*

12-15 mg/kgc o doză, de 3 ori/săptămână (nu zilnic)

Capreomicină*

15-25 mg/kgc o doză, de 3 ori/săptămână (nu zilnic)

Kanamicină*

15-25 mg/kgc o doză, de 3 ori/săptămână (nu zilnic)

Amikacină*

15-25 mg/kgc o doză, de 3 ori/săptămână (nu zilnic)

Levofloxacnă

75O-1OOO mg o doză, de 3 ori/săptămână (nu zilnic)

Moxifloxacină

Nu necesită modificare

Cicloserină**

25O mg doză zilnică, sau 5OO mg o doză de 3 ori/săptămână

Terizidonă

Nu se cunosc recomandări

Protionamidă

Nu necesită modificare

Etionamidă

Nu necesită modificare

PAS***

4 g o doză, de 2 ori zilnic

Bedaquilină

Nu necesită modificare pentru cei cu afectare renală ușoară/moderată; nu se cunosc reacțiile in insuficiența renală

gravă, se va administra cu precauție)

Delamanid

Nu necesită modificare pentru cei cu afectare renală

ușoară/moderată; nu se cunosc reacțiile in insuficiența renală gravă, se va administra cu precauție)

Linezolid

Nu necesită modificare

Clofazimină

Nu necesită modificare

Amoxicilină/clavulanat

Cl creatinină

10-30 mljmin: 1000 mg de 2 ori zilnic

Cl creatinină <10 mljmin: 1000 mg doză unică zilnică

Imipenem/cilastatin

Cl creatinină 2O-4Oml/min: 5OOmg la interval de 8 ore/zi

Cl creatinină

< 2Oml/min: 5OOmg la interval de 12 ore/zi

Meropenem

Cl creatinină 2O-4Oml/min: 75O mg la interval de 12 ore/zi

Cl creatinină

< 2Oml/min: 5OO mg la interval de 12 ore/zi

*Atenție deoarece admininstrarea de injectabile la pacienții cu afectare renală poate duce la ototoxicitate și nefrotoxicitate. Se administrează după sedința de hemodializă.

** Doza de 25Omg/zi necesită monitorizare pentru nefrotoxicitate, ar fi de preferat măsurare concentrației plasmatice cu modificarea ulterioară a dozei.

*** Ar trebui evotat aportul de sodiu crescut la pacienții cu insuficiență renală, sunt de preferat preparatele

care nu conțin sodiu.

Clearance-ul pentru creatinină

se calculează după mai multe formule, una dintre ele este cea Cockcroft-Gault care ia în calcul sexul, vârsta, greutatea și nivelul creatininei serice 14 .

CrCl = [(14O-vârsta) x greutate x K ]/ creatininemie ml/min K = 1,23 pentru barbati si 1,O4 pentru femei

Există aplicații care calculează direct această valoare.

Valoarea critică pentru clearance-ul creatininei este

30ml/min , valoare sub care se recomandă individualizarea tratamentului prin administrea lui la doze mai mici sau spațiat.

Pentru pacienții cu dializă peritomeală sau hemodializă se recomandă ca tratamentul să se administreze în aceleași doze ca pentru pacienții cu funcție renală pastrată, dar administrarea acestora se va face dupa ședința de dializă din ziua respectivă.

Tratamentul TB DR la pacienții cu patologie gastrointestinală

Afecțiunile cronice ale tubului digestiv, în special gastrita, duodenita, ulcerul gastric și duodenal sunt frecvent asociate cu tuberculoza pulmonară. Durata mare a tratamentului tuberculozei rezistente cu numeroase medicamente cu efecte secundare în sfera digestivă

justifică de ce asocierea TB DR cu patologia gastrointestinală complică evoluția și tratamentul ambelor afecțiuni. La pacienții ce au suferit rezecții gastice sau intestinale apar secundar modificări ale procesului de adsorbție, metabolismului vitaminelor și ale funcțiilor motorii și secretorii ale tubului digestiv ce favorizează apariția tuberculozei prin scăderea rezistenței organismului. Primii 5-1O ani de la dezvoltarea bolii ulceroase reprezintă perioada cea mai vulnerabilă pentru dezvoltarea tuberculozei; rezecția gastrică contribuie la activarea sau dezvoltarea tuberculozei la 2-16% din cazuri 3O .

Afecțiunile funcției și structurii hepatice la pacienții cu tuberculoză pot apărea prin modificări ale sintezei

enzimatice,

proteice

și

secretorii

în

contextul

toxic-infecțios

al

bolii,

efectelor

toxice medicamentoase, hipoxemiei sau leziunilor tuberculoase la nivelul sistemului hepatobiliar. Frecvența hepatitei toxice postmedicamentoase la pacienții cu tuberculoză variază între 4 și 16% 31 . La pacienții cu TB MDR, hepatotoxicitatea este datorată mai ales protionamidei/etionamidei, pirazinamidei si PAS; fluorochinolonele, cicloserina și etambutolul sunt puțin hepatotoxice; dacă citoliza este confirmată de creșterea nivelului enzimelor hepatice de peste 3 ori în prezența simptomelor sau de peste 5 ori la asimptomatici, se impune oprirea medicamentelor suspectate a fi implicate in procesul de citoliză. Introducerea acestora se face gradat, cu monitorizarea funcției hepatice (măsurarea enzimelor hepatice de 2 ori pe săptămână până la remiterea sidromului de citoliză) 32 . Efectuarea de markeri virali atunci când persistă citoliza hepatică poate duce la identificarea unei hepatite virale cu virus B, C sau D care va necesita ulterior colaborare cu medicul specialist.

Diareea, uneori asociată cu flatulență și crampe poate creea dificultăți pacienților cu tuberculoză rezistentă, dar rareori impune oprirea medicației; PAS este frecvent asociat cu diaree prin mecanism iritativ, dar pacientul trebuie informat că aceasta se ameliorează după câteva săptămâni de tratament, timp în care doza de PAS poate fi crescută gradat 6 . Florchinolonele și linezolidul pot și ele cauza

diaree, ce poate persista parțial pe durata tratamentului. Refacerea florei cu alimente ce conțin lactobacil (iaurt) sau probiotice și administrarea de loperamid 1-2 mg după fiecare scaun pot fi luate în considerare. În cazul diareei severe, neresponsive, trebuie luate în considerare, investigate și tratate alte cauze ale diareei: colita cu

Clostridium difficile , boli parazitare, intoleranța la lactuloză, alte cauze infecțioase sau noninfecțioase de diaree.

Tratamentul TB DR la femeia însărcinată și postpartum

Toate femeile diagnosticate cu tuberculoză la vârsta fertilă trebuie să fie evaluate pentru sarcină la vizita inițială 14 . La inițierea tratamentului antituberculos, ele trebuie informate asupra riscurilor de afectare a sarcinii și consiliate pentru a utiliza metode contraceptive. La pacientele însărcinate se va ține cont de vârsta sarcinii și de severitatea bolii. Riscurile și beneficiile tratamentului cu medicamente antituberculoase de linia a II-a trebuie bine cântărite, scopul acestuia fiind conversia bacteriologică în condițiile protejării vieții mamei și produsului de concepție înainte și după naștere.

Întrucât tuberculoza afectează negativ sarcina, netratarea acesteia poate avea consecințe serioase, punând în pericol viețile mamei și fătului; în aceste condiții, se recomandă inițierea tratamentului antituberculos cât de curând după ce s-a pus diagnosticul. Cum majoritatea efectelor teratogene apar în primul trimestru de sarcină, în cazul identificării bolii în această perioadă se poate întârzia inițierea tratamentului dacă pacienta este stabilă, cu formă ușoară de boală. Decizia de a începe tratamentul în primul trimestru de sarcină sau de a-l întârzia după primul trimestru se ia în consens cu pacienta și familia acesteia, în condițiile monitorizării atente pentru a surprinde orice formă de agravare a bolii.

Medicamentele antituberculoase de linia a II a au efecte toxice recunoscute în sarcină, majoritatea având contraindicații și atenționări în acest sens în informațiile furnizate de producător: NU se recomandă utilizarea în sarcină a aminoglicozidelor, care au efecte teratogene dovedite și nici a etionamidei / protionamidei, care sunt asociate cu retard în creștere, anomalii ale SNC si oaselor cel puțin în prima parte a sarcinii. Sub rezerva lipsei unor date privind absența afectării produsului de concepție mai ales în condițiile administrării prelungite, în schema de tratament a pacientei gravide cu tuberculoză

rezistentă

se

pot

include

fluorochinolonele 33 ,

bedaquilina

(singurul

medicament antituberculos de linia a IIa inclus în grupa de risc B în sarcină a FDA-risc limitat), linezolidul, cicloserina, delamanidul, PAS, alături de medicamentele de linia I la care s-a păstrat sensibilitatea germenului (pirazinamidă, etambutol) 14 .

Alăptatul în timpul tratamentului pentru tuberculoză drug rezistentă

Concentrațiile atinse de medicamentele antituberculoase în laptele matern sunt inferioare dozelor terapeutice indicate pentru tratamentul tuberculozei la copil. Totuși, efectele asupra sugarului sunt greu de prezis, încât se recomandă alegerea opțiunii alimentării cu formule artificiale de lapte atâta timp cât mama este în tratament pentru tuberculoză multidrog rezistentă 6,7 .

Monitorizarea evoluției sub tratament

Monitorizarea pacientului cu TB DR pe parcursul tratamentului

Monitorizarea pacientului cu TB DR pe parcursul tratamentului este esențială pentru maximalizarea șanselor de succes, are 2 obiective majore: stabilirea evoluției sub tratament (monitorizarea progresului sub tratament) și identificarea reacțiilor secundare 34 . Este necesar ca toți cei implicați în tratamentul cazurilor cu TB DR să cunoască și să adopte recomandările din acest ghid pentru a se ajunge la un standard de îngrijire pentru acești pacienți:

evaluarea răspunsului terapeutic presupune monitorizarea lunară bacteriologică (microscopie și culturi pentru MTB)

Personalul medical, orice furnizor de tratament sub directă observare (DOT) care asistă pacienți cu TB DR trebuie să fie familiarizat cu recunoașterea și tratamentul reacțiilor adverse pentru medicamentele din schemele individualizate, precum și semnele precoce de eșec al tratamentului.

Monitorizarea progresului tratamentului presupune evaluare clinică, bacteriologică, radiologică.

Monitorizarea anumitor semne, simptome precum și alte analize de laborator sunt necesare pentru identificarea de reacții secundare care pot duce la schimbări importante ale tratamentului atunci când acestea sunt majore.

Evaluarea pacientului se realizează

zilnic, lunar, trimestrial, semestrial, anual și la finalul tratamentului

și include aspecte sistematizate în tabelul nr 5.

Monitorizarea pacientului va fi continuată trimestrial după încheierea tratamentului (și evaluarea finală) cel puțin 12 luni.

În situații speciale:

Examen ORL (audiometrie) dacă se utilizează injectabile;

Examen oftalmologic (dacă se utilizează Linezolid, Etambutol, la pacienții diabetici);

Examen psihologic / psihiatric;

Examen endocronologic în caz de tratament prelungit cu Protionamida/Etionamida/PAS;

Tomografie

computerizată

pulmonară,

Bronhoscopie,

Probe

funcționale

respiratorii (spirometrie, probe functionale complexe). Gazometrie arterială - se adaugă în cazul unei intervenții chirurgicale toracice;

Orice alt examen de specialitate sau paraclinic pe care medicul curant pneumolog îl consideră necesar în situația clinică dată.

Tabelul nr. 5 Monitorizarea eficienței tratamentului antituberculos și a reacțiilor adverse

Evaluare clinică

Inițial

Lunar

La fiecare 3 luni

La fiecare 6 luni

Anual

La finalul tratamentului

Obesrvații

Semne vitale, status funcțional (greutate, temperatură, puls, tensiune arterială), simptome (tuse, dispnee, hemoptizie, apetit, transpirații etc)

X

x

Pe perioada spitalizării la fiecare consult, în ambulatoriu la fiecare control clinic

Screening neuropatie periferică

X

X

X

X

X

X

In caz de acuze, se solicită consult neurologic

Audiometrie

X

X

X

La pacienții cu medicație injectabiă, în caz de acuze, se solicită consult ORL, se întrerupe injectabil

Screening acuitate vizuală și daltonism

X

X

X

X

X

In caz de acuze, se solicită consult oftalmologie și se întrerupe linezolidul și/sau etambutolul

Evaluare bacteriologică

Inițial

Lunar

La fiecare 3 luni

La fiecare 6 luni

Anual

La finalul tratamentului

Obesrvații

Microscopie și cultură pe mediu solid sau lichid

X

X

X

Monitorizarea va fi continuată trimestrial după încheierea tratamentului (și evaluarea finală) cel puțin 12 luni

Xpert MTB/RIF

X

LPA GenoType MTB DRplus LPA GenoType MTBDRsl

X

Se repetă în caz de absența negativării la 4 luni sau repozitivare pe parcursul tratamentului

ABG fenotipică linia I

X

ABG fenotipică linia a 2-a

X

Se repetă în caz de absența negativării la 4 luni sau repozitivare pe parcursul tratamentului

Investigații paraclinice

Inițial

Lunar

La fiecare 3 luni

La fiecare 6 luni

Anual

La sfarsitul tratamentului

Observații

ECG

X

X

X

X

Evaluare QTc, în caz de prelungire peste 5OO msec se va monitoriza săptămânal, peste 6OO msec se oprește medicația Bdq/Q/Clz

Radiografie toracică

X

X

X

X

Pentru orice degradare clinică se repetă radiografia

Hemoleucogramă

X

X

Modificările hematologice necesită întreruperea medicamentelor suspectate Lnz, Q

Glicemie

x

Pacienții cu diabet zaharat tip I sau II necesită monitorizare de mai multe ori zilnic în primele zile de la inițierea tratamentului antituberculos

Uree, creatinină

X

X

Se va opri medicația injectabilă dacă creatinina atinge valori de peste 1,5 x VN

Ionogramă serică (potasiu, magneziu)

X

X

Doar pe perioada administrării de injectabil

Enzime hepatice (AST, ALT)

X

X

De preferat pe toată perioada tratamentului

Markeri hepatite virale B,C

În caz de citoliză hepatică pe perioada tratamentului

Albumină serică

X

Dacă se administrează delamanid

Serostatus HIV

X

Număr CD4 (repetare conform protocolului național)

X

Pentru pacienții HIV+ se va colabora cu medicul infecționist curant

HIV încărcătura virală VL (repetare conform protocolului național)

X

Pentru pacienții HIV+ se va colabora cu medicul infecționist curant

Test sarcină

In caz de amenoree secundară aparută pe parcursul tratamentului

HbA1c

Se colaborează cu medicul specialist diabetolog

7.2. Monitorizarea pacientului atunci când este suspectat eșecul terapeutic

Menținerea

pozitivității

examenului

bacteriologic

pe

parcursul

tratamentului

antituberculos individualizat sau repozitivarea sputei pe parcursul acestuia pune problema diferențierii între un eșec terapeutic și noncomplianță la tratament 7 . Prima măsură ce trebuie luată în această situație este reluarea anamnezei atente a pacientului pentru a evalua posibilitatea ca pacientul să nu fi luat corespunzător tratamentul. Admnistrarea sub directă observare a tratamentului elimină această posibilitate. În cazul în care

pacientul

și-a

administrat

corespuzător

tratamentul,

se

va

verifica

schema

de

tratament, concordanța acesteia cu testul de sensibilitate și dozele prescrise; în același timp trebuie exclusă posibilitatea unui sindrom de malabsorbție.

Culturile pozitive pe parcursul tratamentului (repozitivate în cursul tratamentului sau în cazul absenței negativării bacteriologice la sfârșitul fazei intensive a tratamentului) vor fi retestate pentru testul de sensibilitate genotipic și fenotipic pentru a identifica eventuale noi rezistențe dobândite față de antibiograma inițială 1O . Reluarea tratamenului cu o nouă schemă, conform noului spectru de rezistență se va face în condiții obligatorii de observare directă a tratamentului.

7.3. Indicații pentu întreruperea tratamentului

Întreruperea temporară a tratamentului poate fi impusă în caz de reacții adverse la medicația antituberculoasă (sindrom de citoliză hepatică, insuficiență renală, modificări hematologice, neuro- psihice).

Întreruperea definitivă a tratamentului poate fi impusă de imposibilitatea asigurării unui regim terapeutic eficient datorită rezistențelor medicamentoase extensive și intoleranței la medicamentele antituberculoase sau de refuzul pacientului de a i se administra medicația. Pentru decizia de întrerupere definitivă a medicației se recomandă consultarea Comisiei MDR, care poate propune o nouă schemă de tratament sau susține decizia medicului curant de întrerupere a tratamentului.

Pacientul pozitiv bacteriologic la care se ia decizia de întrerupere a tratamentului necesită izolare la domiciliu sau în centre medicale de îngrijiri paliative cu posibilități de izolare epidemiologică 35

8 Identificarea și managementul reacțiilor adverse

Pacienții în tratament pentru TB DR pot prezenta o varietate de reacții adverse, mai frecvente și mai severe decât în tratamentul standard, care pot fi ameliorate fără să fie nevoie de întreruperea tratamentului și astfel se va evita dezvoltarea de noi rezistențe. Cel mai frecvent apar în primele săptămâni de tratament; pentru a se păstra aderența la tratament trebuie tratate eficient. Pentru consemnarea efectelor adverse ale terapiei antituberculoase se va completa fișa de farmacovigilență care se va trimite către Agenția Națională a Medicamentelor și Dispozitivelor Medicale.

Respectarea programului de monitorizare este importantă pentru surprinderea apariției reacțiilor adverse (vezi tabelul nr 5). Apariția de noi semne și simptome pe parcursul bolii în cursul tratamentului antituberculos vor fi evaluate ca reacții secundare sau ca urmare a altor condiții patologice asociate.

În funcție de gravitate și după impactul pe care îl au asupra tratamentului, reacțiile adverse pot fi clasificate în 36,37,38,39 :

Ușoare

- regimul de tratament nu este modificat;

Moderate

- se întrerupe medicamentul cauzal sau toate medicamentele pentru o perioadă scurtă de timp. După dispariția reacției adverse, reintroducerea medicamentelor întrerupte se face pe rând, în ordinea inversă a probablilității de a da reacția adversă - medicamentul presupus ca fiind responsabil pentru reacția adversă se introduce ultimul;

Severe

- oricare dintre medicamentele administrate în orice doză pot duce la deces, spitalizare sau prelungirea spitalizării existente, persistența unei dizabilități sau incapacități, apariția unei anomalii

sau

defect

congenital.

In

aceste

situații

este

necesară

întreruperea

definitivă

a medicamentului cauzal și raportarea obligatorie către autorități.

Unul sau mai multe medicamente antituberculoase pot duce la apariția de reacții adverse sub formă de semne și simptome ale mai multor aparate și sisteme (tabelul nr. 6)

36,37,38,39 .

Tabelul nr 6. Managementul principalelor reacJii adverse apărute în cursul tratamentului TB DR

Reacții adverse

Medicamente implicate

Sugestii pentru managementul reacției adverse

Comentarii

Reacții generale

Reacții anafilactice

Toate medicamentele antituberculoase

Exclude alte cauze.

Se întrerupe medicația și se administrează adrenalina O,2-O,5 1:1OOO sc, repetat/ hidratare/ corticoizi/ antihistaminice; când simptomele dispar se reintroduc treptat medicamentele antituberculoase.

Reacția anafilactică apare în interval de minute de la administrarea medicamentului; simptome: dispnee, eczeme, angiodem, hipotensiune, febră, șoc.

Reacții cutanate

Prurit, rash, eritem, erupții, dermatită,

Toate medicamentele antituberculoase Pirazinamida Clofazimina

Exclude alte cauze.

Se întrerupe medicația se pot administra antihistaminice, soluții locale mentolate, creme; când simptomele dispar se reintroduc treptat medicamentele antituberculoase.

Pot apărea imediat sau de la 1 -21 zile de la administrarea medicamentelor.antituberculoase

Sindrom Stevens Johnson și necroliza epidermică toxică (SJS / TEN) 4O

Toate medicamentele antituberculose

Reacții acute, rare și potențial fatale postmedicamentoase.

Caracteristici : febră2' 38□ C, sindrom gripal, tuse și afectarea tegumentelor și mucoaselor (vezicule/pustule și răni pe piele și pe membranele mucoase ale gurii, gâtului, ochilor, organelor genitale și anusului).

Se intrerupe medicația antituberculoasă.

Tratament în Unitate de Terapie Intensivă: corticoizi sistemici în doză mare și locali, hidratare, soluție electroliți, antipiretice.

O abordare multidisciplinară este adesea necesară pentru gestionarea corectă a SJS / TEN.

Greu de identificat medicamentul incriminat, prognsotic foarte grav.

Pot apărea la 4 -28 zile de la administrarea medicamentelor antituberculoase

Sindromul eozinofilic sistemic ( DRESS syndrome - Drug Related Eosinophils Systemic Simptoms syndrome)

4O,41

Toate medicamentele antituberculose (în special Izoniazida, Rifampicina, Pirazinamida, Etambutolul și Streptomicina)

Reacție acută postmedicamentosă, potențial amenințătoare de viață.

Caracteristici:

febră 2' 38□ C, sindrom gripal, erupție cutanată maculopapuloasă, adenomegalie, afectare hepatică, renală și eozinofiliei în sângele periferic (>7OO celule/µl).

Se intrerupe medicația antituberculoasă.

Tratament în Unitate de Terapie Intensivă: corticoizi sistemici în doză mare, hidratare, soluție electroliți, antipiretice.

O abordare multidisciplinară este adesea necesară pentru gestionarea corectă a DRESS.

Greu de identificat medicamentul incriminat, prognosotic foarte grav.

Pot apărea la 2 -6 sâptămâni de la administrarea medicamentelor antituberculoase.

Reacții neuopsihiatrice

Cefalee

Cicloserina Fluorochinolone

Exclude alte cauze: migrenă, meningită

Tratament: antiinflamatorii

nesteroidiene

Convulsii

Cicloserina Izoniazida Fluorochinolone

Exclude alte cauze

Inițiază tratament anticonvulsivant:

Fenitoină 3-5mg/kgc/zi

Carbamazepină 6OO-12OO mg/kg

Fenobarbital 1OO-2OO mg/zi

Acid valproic 25O - 75O mg/zi

crește doza de Piridoxină la 3OO mg/zi

micșorează doza de Cicloserină la 5OO mg sau înrerupe - apoi

reintrodu 25O mg, apoi 5OO mg/zi.

Se continuă tratamentul anticonvulsivant pe toată perioada tratamentului sau până la întreruperea medicamentului incriminat.

Istoricul medical cu antecedente de convulsii nu constituie contraindicație pentru a primi aceste medicamente dar poate fi factor de risc în apariție convulsiilor pe perioada

tratamentului TB DR.

Neuropatie periferică

Izoniazida Injectabiel (S, Km, Ak, Cpm) Cicloserina Etambutol Fluorochinolone

Crește doza de piridoxină până la 3OO mg/zi.

Multivitamine, fizioterapie, masaj Amitriptilină (25-1OOmg)

Dacă e posibil înlocuiește agentul cauzal, micșorează doza sau întrerupe până la ameliorare.

În dureri severe:

Nortriptilină 25 mg - 15O mg înainte de culcare

Amitriptilină 25 mg - 1OO mg înainte de culcare

Carbamazepină 2OOmg - 6OO mg

Factori de risc: consum de alcool, greutate scăzută, diabet zaharat, deficit de vitamine, anemie, infecție HIV, insuficiență renală, hipotiroidism.

Neuropatia este, în general, ireversibilă.

Nevrită optică

Etambutol

Linezolid

Consult oftalmologic

Întrerupe E, Lnz

Reversibilă la întreruperea E.

Anxietate

Cicloserina Fluorochinolone Izoniazida Protionamida PAS

Alți factori: Circumstanțe socio-economice

Tratament anxiolitic

Necesită evaluarea unui specialist (psiholog, psihiatru).

Depresie

Cicloserina Fluorochinolone Izoniazida Protionamida PAS

Alți factori: Circumstanțe

socio-economice

Consult psihiatric, psihoterapie. Psihoterapie individuală sau de grup.

Crește doza de Piridoxină la 3OO mg/zi dacă pacientul primește tratament cu Cs și scade doza de Cicloserină.

Administrează antidepresive. Întrerupe temporar medicamentul

suspect.

Îmbunătățește circumstanțele socio-economice

Poate duce la idei de suicid (cea mai grava forma)

Simptome psihotice

Cicloserina, Fluorochinolone, Izoniazida, Protionamida

Administrează antipsihotice.

Haloperidol 1 - 5 mg p.o sau i.m., repetă la fiecare oră;

Alprazolam O,5-1mg, Diazepam 5-1O mg dacă anxietatea este semnificativă.

Întrerupe agentul cauzal pentru o perioadă scurtă (1-4 săptămâni) până la controlul simptomelor, apoi reintrodu-l în doze mici.

Consult psihiatric, psihoterapie. Crește doza de Piridoxină.

Reacții moderate: iritabilitate, anxietate, tulburări de comportament.

Reacții severe: psihoze, depresii, tendințe de suicid.

Unii pacienți necesită medicamente antipsihotice pentru întreaga perioadă a tratamentului pentru TB DR.

Istoricul cu antecedente de afecțiuni psihiatrice nu constituie contraindicație pentru administrarea medicamentelor implicate.

Simptomele sunt de obicei reversibile .

Reacții

gastrointestinale

Dispepsie Grețuri Vărsături Diaree

PAS

Izoniazida Pirazinamida Protionamida

Rehidratare 1 l NaCl O,O9% iv în primele 12 ore apoi i.v. sau p.o. Tratamentul antiemetic: po cu 3O min. înainte de administrarea tratamentului antituberculos (metroclopramid 1O-3O mg) sau adm. im. sau iv. în cazuri severe. Scade dozele medicamentelor implicate:

PAS: de la 12 g la 8 g

Protionamida de la O,75 g la O,5 g;

administrează Ptm divizat în 3 prize/zi

PAS se administrează după celelalte medicamente cu lapte, iaurt, suc de fructe.

Asociere de benzodiazepine dacă

pacientul este anxios.

Simptomele sunt comune în timpul primei luni de tratament și de obicei dispar la administrarea de medicamente adjuvante.

Monitorizarea nivelului de electroliți și înlocuirea lor în vărsături severe.

Simptomele sunt reversibile după reducerea dozei sau întreruperea agentului cauzal.

Gastrite

Protionamida Etambutol Pirazinamida Izoniazida PAS

Evită alimente iritante, țigări, alcool.

Scade doza sau întrerupe medicamentul implicat (1-7 zile). Administrează mai curând inhibitori de pompă protonică sau anti H2 decât antiacide: carbonat de calciu, hidroxid de aluminiu, hidroxid de Mg.

Efectuează examen radiologic

diagnostic, endoscopie.

Simptomele sunt reversibile la întreruperea medicamentului suspendat.

Atenție la administrarea antiacidelor pentru a nu interfera cu absorbția medicamentelor antituberculoase.

Hepatita toxică (creștere transaminaze

1x4VN)

Pirazinamida Flurochinolone Protionamida

Izoniazida

Evaluarea testelor hepatice: transaminaze crescute de 4 ori, creșterea bilirubinei - întrerupe

tratamentul.

Factori de risc pentru hepatotoxicitate: antecedente de hepatită, consum de alcool, vârsta

peste 5O ani, administrarea altor

Rifampicina

Exclude alte cauze de hepatotoxicitate (hepatita virala B,C).

După normalizatea testelor hepatice, reîncepe tratamentul prin administrarea medicamentelor unul câte unul, ultimul medicament fiind cel mai hepatotoxic.

Înlocuiește medicamentul

hepatotoxic cu unul cu aceeași eficiență.

medicamente hepato-toxice. Istoricul cu antecedente de hepatită trebuie atent analizat pentru a preciza agentul hepatotoxic; acesta trebuie evitat în regimurile terapeutice viitoare.

În general, sunt reversibile după sistarea drogurilor implicate.

Tulburari metabolice

Hipopotasemie Hipomagneziemie

Injectabile (S, Km, Ak,Cpm)

Administrare suplimentară de Km și Magneziu, peros și chiar iv (1O-

3O mmol iv zilnic) până la corectare

Nu se mai administrează injectabile.

Acidoza metabolică

Linezolid

Monitorizare clinică, ASTRUP, gazometrie pentru pH, acid lactic seric

Se oprește Lnz, corectare cu bicarbonați

Nu se va mai relua Lnz.

Modificari hematologice anemie, trombocitopenie,

leucopenie

Linezolid Fluorochinolone

Exclude alte cauze.

Adăugare de fier peros, acid folic, transfuzii sânge, masă trombocitară

Reversibile la întreruperea medicamentelor.

Tulburari endocrine

Hipotiroidism

PAS,

Etionamida/ Protionamida, mai ales folosite în combinații

Consult endocrinologie

Tratament cu Euthirox 25 mcg/zi și crește doza la fiecare 2-3 săptămâni dacă este necesar.

Dacă simptomele nu se ameliorează se reduc dozele de PAS, Etm sau se întrerupe

administrarea lor.

Normalizarea TSH după 2-3 luni când se întrerupe Euthirox.

Complet reversibil la întreruperea PAS sau E tm /Ptm.

Ginecomastie

Izoniazida Pirazinamida

Mărirea uni/bilaterală glande mamare, prin hiperplazie de țesut

mamar, dureroasă

Se remite după încheierea tratamentului.

Reacții renale

Insuficieță renală

Injectabile (S, Km, Ak, Cpm)

Monitorizează lunar ureea, creatinina.

Înlocuiește Km cu Cpm sau scade dozele sau întrerupe agentul cauzal.

Exclude alte cauze.

Dacă este foarte severă întrerupe toate medicamentele antituberculoase.

Reintrodu medicamentele antituberculoase după normalizarea ureei și creatininei.

Doza maximă recomandată pe 6 luni, 15O g.

De obicei reversibilă la oprirea tratamentului.

Factori de risc:

dozele și durata tratamentului,

hipopotasemie,

vârsta înaintată,

afecțiunile hepatice și renale,

administrarea concomitentă a altor medicamente potențial nefrotoxice .

Reacții osteoarticulare

Artralgii Artrita Tendinita Mialgii

Pirazinamida Fluorochinolone

Tratament cu antinflamatorii nesteroidiene

Fizioterapie

Scade doza sau întrerupe medicamentului suspectat. Înlocuiește, dacă e posibil, medicamentul.

Simptomele se atenuează în timp chiar fără nici o intervenție.

Nivelul acidului uric poate fi crescut la unele persoane iar terapia antigută a dovedit ocazional beneficii la acești pacienți (Alopurinollul pentru controlul hiperuricemiei).

Aspirina nu este recomandată.

Reactii la nivelul acusticovestibular

Vertij Amețeli Tinitus

Scăderea acuității auditive pana la Hipoacuzie severă

Injectabile (S,Km,Ak,Cpm)

Pot apare de la doze mici sau ulterior prin acumulare de doză, administrarea întermitentă ar putea întârzia apariția efectului.

Foarte puțin reversibile, este un efect advers invalidant care a dus la cautare de noi opțiuni terapeutice.

Reactii cardiovasculare

Prelungirea conducerii ventriculare (QT c

peste 5OOmsec)

Fluorochinolone Clofazimina Bedaquilina Delamanid

Incă se studiază efectul cumulativ la asocierea medicamentelor cu aceeasi reacție adversă.

Poate duce la deces prin favorizarea de torsada vârfurilor.

Moxifloxacina mai mult decat levofloxacina. Reversibilă după întreruperea medicației.

Înregistrarea, monitorizarea și evaluarea cazurilor TB DR

Definiții, înregistrare cazuri TB DR

Cazul de TB DR este definit în funcție de spectrul de chimiorezistență, localizarea bolii, istoricul terapeutic și statusul HIV 7 :

Clasificarea TB DR după spectrul de rezistență

(mono/poli rezistență, TB RR, TB MDR, TB XDR) a fost discutată la capitolul „Definiții chimiorezistență"

Localizarea bolii 7

Tuberculoză pulmonară (TBP)

- dacă leziunile sunt în parenchimul pulmonar, în arborele traheo-bronșic sau în laringe.

Acestea sunt forme contagioase, importante din punct de vedere epidemiologic.

Tuberculoză extrapulmonară (TBEP)

-

dacă leziunile sunt în alte locuri decât cele de mai sus.

Cazul de TB

cu două sau mai multe localizări , dintre care cel puțin una pulmonară, va avea ca diagnostic principal pe cel al localizării pulmonare, iar ca diagnostic secundar (diagnostice secundare) pe cel (cele) al (ale) localizărilor extrapulmonare. Cazul se va înregistra ca TB pulmonară.

Dacă nici una dintre localizări nu este pulmonară, se va considera diagnostic principal cel al localizării celei mai grave, iar celelalte localizări vor fi înscrise ca diagnostice secundare. Cazul se va înregistra ca TB extrapulmonară.

TB

diseminată , dacă are și localizare pulmonară, se va considera ca localizare pulmonară. Se va înscrie la diagnostic principal forma anatomo-radiologică pulmonară, iar la diagnostice secundare localizările extrapulmonare.

TB

copilului

va fi considerată cu localizare pulmonară dacă se evidențiază leziuni ale parenchimului pulmonar, ale arborelui traheo-bronșic sau ale laringelui (diagnostic principal), respectiv cu localizare extrapulmonară dacă nu sunt leziuni în aceste structuri (diagnostic principal cel al localizării unice sau cel al localizării celei mai grave).

Adenopatia traheo-bronșică, neînsoțită de alte determinări va fi înregistrată ca diagnostic principal, iar localizarea se va considera extrapulmonară. Dacă însă la un astfel de caz, rezultatul examenului bacteriologic din spută sau dintr-un alt produs recoltat este pozitiv, se va presupune existența fistulei traheo-bronșice, chiar dacă aceasta nu a fost evidențiată, iar cazul va fi înregistrat cu localizare pulmonară.

I storicul terapeutic

Cazurile de TB DR

vor fi încadrate atât într-o categorie de caz de TB, conform definițiilor cazurilor la înregistrare folosite la cazurile de tuberculoză sensibilă, respectiv 6,7 :

Caz nou (N) -

este pacientul care nu a luat niciodată tratament cu medicamente antituberculoase în asociere pe o perioadă mai mare de o lună de zile. Cazurile de TB neconfirmate pot fi înregistrate în această categorie în baza deciziei colectivului medical. La încadrarea pacientului "Caz nou" nu se ia în considerare chimioterapia preventivă.

Caz cu retratament -

este unul din următoarele categorii:

Recidivă (R)

- pacientul care a fost evaluat vindecat sau tratament complet în urma unui tratament antituberculos și care are un nou episod de TB confirmat bacteriologic sau histopatologic. Cazurile de TB neconfirmate pot fi înregistrate ca "recidive" în baza deciziei colectivului medical.

Retratament pentru eșec (E) -

pacientul care începe un retratament după ce a fost evaluat "eșec" al unui tratament anterior.

Retratament pentru abandon (A)

- pacientul care începe un retratament după ce a fost evaluat "abandon" sau "pierdut" la un tratament anterior și este bacteriologic pozitiv sau negativ, la care se decide reluarea tratamentului.

Cronic (Cr)

- pacientul care începe un nou retratament după ce a fost evaluat "eșec" al unui retratament anterior.

Cazurile TB RR/MDR/XDR vor fi încadrate și într-una din categoriile următoare , conform anamnezei terapeutice 6,7

:

Caz nou de TB RR/MDR/XDR:

pacientul care nu a primit înainte de episodul actual tratament antituberculos în asociere mai mult de o lună;

Caz de TB RR/MDR/XDR tratat anterior numai cu medicamente de linia I:

pacientul care a primit anterior episodului actual tratament antituberculos mai mult de o lună, dar numai cu medicamente de linia I;

Caz de TB RR/MDR/XDR tratat anterior cu medicamente de linia a II-a : pacientul care a primit în antecedente tratament antituberculos mai mult de o lună cu medicamente de linia a II-a, indiferent dacă a primit și medicație de linia I.

Suspectul TB RR/MDR/XDR (caz RR/MDR/XDR neconfirmat)

6,7

este pacientul la care se suspectează rifampicin/multidrug - rezistența, dar la care nu există temporar confirmarea prin ABG, de ex:

eșecul unui tratament/retratament pentru TB;

recidivă la un pacient care a avut în antecedente un tratament pentru TB MDR;

contactul apropiat al unui caz cunoscut cu TB MDR;

copii cu TB din focare TB MDR;

rezultat pozitiv cu rezistența RMP detectată GeneXpert.

Statusul HIV 7

Cazul de TB DR HIV- pozitiv

este cazul cu TB DR confiramt sau prezumtiv care este HIV- pozitiv la testarea efectuată cu ocazia diagnosticării TB, sau în orice altă ocazie anterioară (statusul HIV anterior trebuie susținut de documente medicale cum ar fi cele care atestă terapia ARV).

Cazul de TB DR HIV- negativ

este cazul cu TB DR confiramt sau prezumtiv care este HIV- negativ la testarea efectuată cu ocazia diagnosticării TB. În cazul în care la o testare ulterioară este depistat HIV- pozitiv, va fi reclasificat.

Înregistrarea informaților privind cazurile TB DR Anunțarea .

Pentru orice caz de TB inclusiv TB DR la care se decide începerea tratamentului antituberculos se va

completa "Fișa de anunțare a cazului de tuberculoză", prevăzută în anexa 16 la actualul Ghid Metodologic de Implementare a PNPSCT 7 , în cel mult 48 ore. Fișa de anunțare este completată de către medicul care a diagnosticat cazul și/sau care a inițiat tratamentul și este imediat trimisă (prin fax sau prin poștă) DPF de pe teritoriul căruia locuiește în fapt bolnavul, indiferent de adresa înscrisă în documentele sale de identitate 7 .

Pentru cazurile TB DR, documentația medicală (fișa de anamneză terapeutică, orice alte date clinico- radiologice și bacteriologice relevante) este completată de către medicul curant și trimisă Comisiei MDR și coordonatorului tehnic județean TB. Inițierea tratamentului pentru această categorie de bolnavi se va face prin consultarea Comisiei MDR (vezi capitolul 5.4.4).

Dovada completării și trimiterii Fișei de anunțare a cazului către DPF de pe teritoriul căruia locuiește în fapt bolnavul va trebui regăsită la foaia de observație a pacientului. Astfel, în foaia de observație se va consemna DPF și data expedierii.

Declararea și înregistrarea

După depistarea / primirea fișei de anunțare a unui caz de TB (chiar decedat), dacă pacientul locuiește la adresa comunicată, DPF anunță în termen de 3 zile apariția cazului - prin scrisoare medicală - medicului de familie al teritoriului, pentru declanșarea anchetei de contact (ancheta epidemiologică)

7 .

Totodată pacientul este înregistrat atât în Registrul TB, cât și în baza de date electronică TB a DPF.

După înregistrare, cazul înscris în baza de date electronică TB apare concomitent atât la Unitatea Județeană (UJ) cât și în serverul din UC-PNPSCT.

Îndată ce un caz TB este diagnosticat cu rezistență la RMP (cu sau fără alte rezistențe asociate), i se va deschide și i se va completa în baza electronică TB casuța „MDR".

În funcție de locul în care i se inițiază tratamentul episodului în curs, casuța „MDR" va fi completată de DPF teritorial de care aparține pacientul.

Monitorizarea cazurilor TB DR

Vezi capitolul

5.11. Monitorizarea progresului tratamentului . Examenul clinic și radiologic au numai un rol orientativ în monitorizarea evoluției sub tratament.

Evaluarea cazurilor TB DR

Evaluarea cazurilor TB cu mono/polirezistență

se face ca și la cazurile cu sensibilitate, într-una din categoriile prezentate mai jos (tabelul nr. 7)

6,7 :

Tabelul nr 7 Evaluarea cazurilor TB cu mono/polirezistență

Categorie

Descriere

Vindecat (V)

Pacientul cu TB DR pulmonară confirmat bacteriologic, care a urmat o cură

completă de tratament și care este negativ la cultură la sfârșitul tratamentului și cel puțin la încă un control anterior.

Tratament complet (Tc)

Pacientul care a urmat o cură completă de tratament, dar care nu are criteriile pentru a fi evaluat ca vindecat (fie nu a fost confirmat bacteriologic, fie nu are două controale bacteriologice, din care unul la sfârșitul tratamentului și celălalt

cu o ocazie anterioară), sau localizarea bolii a fost extrapulmonară.

Eșec (E)

Cazul care rămâne pozitiv la examenul bacteriologic în cultură sau redevine pozitiv în cultură în luna a 5-a de tratament corect administrat va fi evaluat ca "Eșec". Pacientul va continua tratamentul în fază intensivă până la reluarea schemei pentru "Eșec".

Pacienții care sunt identificați cu o tulpina

MDR

în orice moment

în timpul monitorizarii respectivului episod de tratament sunt evaluați "Eșec" *

Cazurile evaluate ca "Eșec" vor fi reînregistrate imediat ca "Retratament pentru eșec" (sau cazuri "Cronice" dacă eșecul a fost constatat în cursul sau la sfârșitul unui retratament) și vor începe o cură de retratament cu regimul II sau

individualizat în funcție de rezultatul ABG.

Abandon (A)

Pacientul care a întrerupt tratamentul mai mult de 2 luni consecutive sau mai mult de 2O% din totalul prizelor indicate.

Pacienții cu întreruperi ale tratamentului mai scurte de 2 luni, dar care nu au pierdut mai mult de 2O% din numărul total al prizelor recomandate, vor recupera prizele omise la sfârșitul fazei de tratament în care acestea au fost înregistrate.

Decedat (D)

Pacientul care decedează din orice cauză în timpul tratamentului pentru TB.

La aceste cazuri se va menționa într-o rubrică specială cauza decesului: TB sau altă cauză.

Cazurile declarate post-mortem vor fi evaluate ca decese prin TB.

Transferat (T)

Pacientul transferat după înregistrare și declarare, în timpul tratamentului antituberculos, într-un alt DPF pentru continuarea tratamentului.

Pierdut (P)

Pacientul care a abandonat tratamentul și care nu mai este găsit la adresa cunoscută pentru a fi recuperat.

Categorie

Descriere

Continuă tratamentul (C)

Pacientul TB DR care are o evoluție favorabilă sub tratament , dar care trebuie să continue tratamentul peste 12 luni** (TB extrapulmonare, RR/MDR/XDR, polichimiorezistențe).

*Pacienții care la

T0

au o

ABG

cu rezultatul

RR, NU

se evalueaza

EȘEC!

Se trece pe medicație de linia a II- si se continuă monitorizarae si evaluarea in cadrul aceleiași înregistrări.

Chiar daca ABG-ul de la TO sosește la momentul lunii a 3-4-a de tratament, contează momentul recoltării sputei

Pacientii care la

T0

au avut

SENSIBILITATE la R

și la una din sputele recoltate între

T1-T4

au rezultat

RR, se evaluează ESEC,

chiar înainte de T5!

**Cazurile care rămân pozitive la culturi pe parcursul a 12 luni , nu vor fi evaluate"Continuă tratamentul", ci "Eșec" și vor fi redeclarate 7 .

Evaluarea cazurilor TB RR/MDR/XDR

Pe parcursul tratamentului

pacienții cu TB RR/MDR/XDR vor fi evaluați din 12 în 12 luni (în Categoria „Continuă tratamentul") ,7 .

Evaluarea finală

se va face după încheierea tratamentului, îndată ce sunt disponibile toate informațile necesare pentru evaluare, inclusiv rezultatul culturilor de la finalul tratamentului.

Pentru toate cazurile TB RR, TB MDR și TB XDR, evaluarea se face în orice moment înainte de împlinirea

termenelor

sus-menționate

dacă

intervine

o

situațe

ireversibilă

(abandon,

eșec

al tratamentului, pacient pierdut, deces).

În

perspectiva

introducerii

noilor

regimuri

scurte

de

tratament,

NU

au

fost

făcute

încă recomandări privind momentul evaluării cazurilor RR/MDR/XDR-TB.

Evaluarea acestor cazuri se va face la momentul obținerii rezultatelor ultimelor culturi recoltate, la încheierea tratamentului.

În perioada cuprinsă între începerea tratamentului și până la evaluarea finală se va face

evaluarea intermediară

privind statusul bacteriologic:

Categoriile de evaluare pentru cazurile TB RR/MDR/XDR 6,7

sunt prezentate în tabelul nr. 8.

Tabelul nr 8 Evaluarea cazurilor TB RR/MDR/XDR

Categorie

Descriere

Vindecat (V)

Un pacient RR/MDR/XDR care:

Ca excepJie, un pacient poate fi considerat vindecat chiar dacă are numai o cultură

pozitivă în acest interval, dar nu în ultimele trei produse recoltate.

a efectuat o cură completă de tratament conform protocolului țării (continuarea tratamentului încă 18 luni după conversie în cultură) și

a avut minimum 5 culturi negative consecutive recoltate la minim 3O de zile, în ultimele 12 luni de tratament.

Categorie

Descriere

Tratament complet (Tc)

Un pacient RR/MDR/XDR care:

Eșec (E)

Un pacient care prezintă:

chimiorezistențe la fluorochinolone și/sau injectabile de linia a II-a.

Abandon (A)

Un pacient care:

Decedat (D)

Pacientul cu MDR/XDR care decedează pe parcursul tratamentului, indiferent de cauză (pentru aceste cazuri se va înscrie în rubrica specială din soft cauza decesului:

TB sau altă cauză).

Transferat (T)

Pacientul cu RR/MDR/XDR care se mută într-o altă unitate teritorială în timpul

tratamentului.

Pierdut (P)

Pacientul cu RR/MDR/XDR care întrerupe tratamentul și care nu mai poate fi

recuperat, întrucât nu mai locuiește la adresa cunoscută.

Continuă

tratamentul (C)

Pacientul având o evoluție favorabilă la tratament și care nu a îndeplinit criteriile

unei evaluări finale pe parcursul ultimelor 12 luni.

a încheiat o cură de tratament complet dar nu îndeplinește criteriile pentru a fi evaluat vindecat sau eșec ca urmare a lipsei sau numărului insuficient de rezultate bacteriologice.

mai mult de o cultură pozitivă în ultimele 12 luni de tratament, dintr-un minimum de 5 culturi efectuate în ultimele 12 luni; sau

una dintre ultimele 3 culturi finale este pozitivă; sau

absența conversiei în cultură la sfârșitul fazei intensive de tratament; sau

decizia colectivului medical pentru întreruperea definitivă a tratamentului, mai devreme decât prevede protocolul, din cauza evoluției clinico-radiologice defavorabile sau/și a intoleranțelor la medicamente, sau/și a dobândirii de noi

a întrerupt tratamentul pentru 2 luni consecutiv sau mai mult;

este pierdut din evidență mai mult de 2 luni și care nu este transfer.

Indicatori

de

rezultat

privind

diagnosticul

și

tratamentul

cazurilor

de

TB RR/MDR/XDR

Indicatorii de rezultat privind diagnosticul cazurilor de TB RR/MDR/XDR

se vor calcula pe cohorte anuale la nivel național și pe cohorte trimestriale și anuale la nivel județean, și sunt reprezentați de:

% ABG la medicamentele de primă linie efectuate la cazurile de TB confirmate (prag minim de relevanță: 75%);

% ABG verificate la un Laboratoar Național de Referință sau de excelență, la cazurile cu rezistență la cel puțin RMP (9O-95%);

% ABG la medicamentele de linia a doua la cazurile cu rezistență la cel puțin RMP (75%);

% TB DR diagnosticate din total cazuri estimate (minim 85%, conform St a rategiei Naționale).

Indicatorii de rezultat al tratmentului cazurilor de TB RR/MDR/XDR

sunt reprezentați de:

Rata de conversie în culturi la T6

(procentul de pacienți cu tuberculoză rezistentă care s-au negativat în cultură după 6 luni de tratament individualizat);

Rata de succes terapeutic

(ținta de atins, 75% până în 2O25, cu creștere anual de la nivelul actual cu 1O% ). Indicatorul se va calcula anual, pentru cohorta luată în evidență cu 24 luni anterior (pentru cazurile cu XDR-TB - cu 36 luni anterior).

Alte servicii de suport pentru pacienții cu TB DR

Vindecarea paciențior cu tuberculoză rezistentă solicită și alte intervenții, în afară de cele medicale, în anumite situații. Recomandările actuale la nivel mondial presupun implementarea unor

strategii centrate pe pacient , ca de pildă folosirea de lucrători din comunitate pentru a asigura DOT la domiciliul pacientului, educarea pacientului de către alți pacienți vindecați (peer-to-peer education sau suport între egali), oferirea de stimulente, ajutoare financiare și materiale de către serviciile sociale. Rezulatele așteptate sunt reducerea numărului de pacienți care ar putea întrerupe tratamentul din motive pecuniare. Aceste aspecte au fost legiferate în Legea 3O2/2O18 privind măsurile de controlul al tuberculozei în România, în vigoare de la 15 decembrie 2O18 42 ; normele metodologice de aplicare în viitor vor specifica modalitățile de funcționare a legii.

Servicii de suport și creșterea aderenței la tratament

Legea 3O2/2O18 prevede dreptul garantat al fiecărui cetățean la servicii medicale de prevenire, diagnostic și tratament al tuberculozei, alături de servicii psihologice, servicii sociale și indemnizații lunare de hrană pe perioada tratamentului în ambulator 42 .

Serviciile publice de asistență socială din subordinea consiliilor județene, consiliilor locale ale municipiilor și orașelor, consiliilor locale ale sectoarelor municipiului București și a Consiliului General al Municipiului București asigură servicii de asistență psihosocială pacienților diagnosticați cu tuberculoză cu domiciliul în unitatea administrativ-teritorială respectivă.

Serviciile psihologice și sociale

acordate vor duce la o mai bună informare, educare cu privire la tuberculoză, adoptarea unor comportamente sanogene, a unei igiene relaționale cu familia și cadrele medicale, la obținere de informații cu privire la drepturile și îndatoririle de pacient, la implementare de intervenții de sprijinire emoțională sau de motivare prin tehnica interviului motivațional.

Tulburările psihologice ca anxietatea, depresia, adicțiile, etc se instalează mai frecvent în rândul persoanelor la care se identifică anumite aspecte: factori medicali (comorbidități multiple), psihologici (motivație slabă pentru menținerea aderenței la tratament, tulburări psihice, abilități insuficient dezvoltate, credințe dezadaptative, etc), familiale (familii disfuncționale, dificultăți de reinserție socială, stigmă) și socio-economici (pierderea/modificarea suportului social, probleme financiare, pierderea locului de muncă); pe de altă parte, persoanele cu risc pentru tuberculoză provin mai frecvent din medii defavorizate, se confruntă cu multiple probleme sociale si psihologice, uneori sunt consumatori de alcool, droguri sau cu alte dependențe. În plus, pacienții aflați în tratament pentru TB DR prezintă anumite particularități. Din punct de vedere al tratamentului efectele secundare sunt mult mai neplăcute, diferite față de medicația pentru TB sensibilă, numărul de pastile administrate zilnic este foarte mare cu perioadă de tratament și spitalizare foarte lungă.

Ținând cont de aceste relații, medicul pneumolog trebuie să aibă în vedere antecedentele și comorbiditățile de natură psihiatrică a pacienților cu tuberculoză, în vederea obținerii unei aderențe bune la tratament, prin creșterea motivației, adoptarea unor comportamente adaptative la condiția medicală si gestionarea eficientă a dependențelor.

Screening-ul pentru sănătatea mentală

a pacienților cu tuberculoză prin aplicarea chestionarului Screening pentru sănătate mentală 43 (Anexa nr 5) identifică aceste tulburări la începutul dar și pe parcursul tratamentului, care ar putea influența decizia pacientului de a urma tratamentul corect.

După completarea chestionarului, pacientul va fi orientat către evaluare psihologică și/sau psihiatrică dacă punctajul este mai mare de 3, iar dacă punctajul depășește 6 este necesar consult psihiatric 43 .

Servicii de paliație și servicii de îngrijire pe termen lung

Tuberculoza este o boală infecțioasă vindecabilă în condițiile terapiei adecvate însoțite de aderență la tratament. Prin urmare, mobilizarea resurselor și îndreptarea acestora către tratamentul eficient cu viză curativă de primă intenție a oricărui caz TB DR (indiferent de spectrul de rezistență) trebuie să ducă la vindecarea acestora. Totuși există pacienți care răman cu bacteriologie pozitivă pentru MTB, mai cu seamă

prin

omisiuni

ale

medicației,

mai

rar

prin

cumul

de

comorbidități

sau

intoleranțe medicamentoase nerezolvabile.

Îngrijirile paliative 44

sunt un tip specializat de servicii medicale pentru persoane cu boli cronice pentru care tratamentul curativ nu mai asigură vindecarea. Aceste servicii sunt orientate către controlul simptomelor (durere, dispnee, depresie, anxietate, astenie, inapetență etc) provocate de stadiul avansat al bolii. Scopul paliației este îmbunătățirea calității vieții, atât pentru pacient, cât și pentru familia acestuia. Un alt tip specific de măsuri privește limitarea transmiterii infecției TB la contacți intradomiciliari, în comunitate sau unități sanitare.

Când pacienții rămân fără opțiuni terapeutice, aceștia necesită a fi izolați la domiciliu sau spitalizați, pentru asigurarea de îngrijiri pe termen lung și asigurarea întreruperii lanțului de transmisie a bolii în comunitate. Serviciile de pneumoftiziologie ce funcționează în fostele instituții de tip sanatorial pot dezvolta capacitatea de izolare a unor astfel de cazuri.

Reabilitarea respiratorie

Pacienții cu tuberculoză MDR/XDR se confruntă cu multiple provocări, legate de efectul distructiv al bolii asupra funcției pulmonare, cașexiei și incapacității funcționale, duratei tratamentului și efectelor adverse. Acești pacienți sunt spitalizați o perioadă lungă de timp, ceea ce predispune la decondiționare musculare, dar și la depresie, izolare socială și afectarea calității vieții. Programul de reabilitare respiratorie în cazul lor trebuie să înceapă imediat ce starea lor este stabilă și include antrenament pentru exerciții fizice (aerobic și rezistență), sprijin nutrițional, consiliere psihologică. O parte foarte importantă este reprezentată de educația care își propune să îmbunătățească aderența pe termen lung la tratament și participarea la activități din viața de zi cu zi, reintegrarea socială.

Managementul contacților pacienților cu TB DR

Prevenirea răspândirii TB DR, în special a TB MDR/XDR, este o prioritate globală în materie de sănătate publică și necesită eforturi sporite pentru consolidarea controlului tuberculozei în regiuni cu resurse limitate. Având în vedere costurile substanțiale de tratare a TB DR, strategiile de prevenire țintite în rândul populațiilor cu risc ridicat sunt apreciate ca fiind rentabile. Extinderea strategiilor de prevenire a TB MDR/XDR și limitarea transmiterii continue a infecției va fi critică dacă obiectivul global ambițios al eliminării TB trebuie să fie realizat 6 .

Diagnosticul și tratamentul contacților pacienților cu TB DR

Gestionarea contacților apropiați ai pacienților cu TB DR și în special ai pacienților cu TB MDR/XDR trebuie să fie ghidată de o evaluare individuală complexă, care să ia în considerare riscurile și beneficiile individuale atunci când se cântăresc avantajele și dezavantajele terapiei preventive 7,45

Contacții apropiați

(intrafamiliali / casnici) sunt definiți ca persoane ce trăiesc în aceeași gospodărie cu cazul sursă (index) sau petrec mai multe ore pe zi împreună cu pacientul în același spațiu interior 7 .

Contacții ocazionali

sunt definiți ca persoanele care au o expunere mai mica la cazul index în afara locului său de reședință (colegi de muncă, colegi de școală, prieteni etc), timpul de expunere cumulat estimat fiind de 4 ore 7 .

Ancheta de contact (ancheta epidemiologică) pentru TB se efectuează pe principiul "abordarea cercului concentric" (figura nr 4): se testează inițial contacții apropiați, apoi testarea se extinde la contacții ocazionali. Ancheta este extinsă la contacții ocazionali în funcție de contagiozitatea și riscul de transmitere (frecvența și durata); anumiți contacți (persoanele vulnerabile sau sensibile) au risc crescut de progresie de la expunere la infecție latentă și apoi la boală activă.

Figura nr 4. Prinicipiul gestionării contacților TB –cercul concentric

Algoritmul de screening în cadrul anchetei de contact (prezentat în figura nr. 5) se aplică oricărui grup de contacți identificați.

Figura nr 5. Algoritm de diagnostic al contacților pacienților cu TB DR

Contacți apropiați/ocazionali TB DR (RR,MDR,XDR)

Examinare inițială:

Istoric medical Examinare clinică

R-grafie torace

Copii și adolescenți

Adulți

NORMAL

Examinare clinică

R-grafie torace

Simptome sugestive TB

sau

R-grafie torace cu modificări

NORMAL

Examinare clinică

R-grafie torace

TCT/IGRA

Negativ

Pozitiv

Investigare pentru TB și alte boli*

TCT

la 6-8 săptămâni

Negativ

Reevaluare la 6 luni

Examinare clinică

R-grafie torace

+TCT/IGRA la copii și adolescenți dacă inițial este negativ

NOTĂ: Dacă la reevaluarea de 6 luni este NORMAL � reevaluare anuală (supraveghere clinică și paraclinică, cât timp persistă sursa (cazul index TB RR/MDR/XDR), cel puțin doi ani de la ultima expunere.

Diagnosticul de infecție latentă tuberculoasă se stabilește în mod similar pentru TB DR ca și pentru TB DS prin identificarea rezultatului pozitiv la testarea cutanată la tuberculină (IDR la PPD 2'1Omm la imunocompetenți și 2' 5mm la imunocompromiși inclusiv persoanele infectate HIV) sau la testele IGRA (QuantiferonTB Gold sau TB Spot) 7,46,47 .

Spre deosebire de contacții unui caz de TB DS, care sunt tratați pentru TB activă sau infecție latentă, în cazul TB DR este prioritară identificarea și tratarea contacților cu TB activă.

Experiența în tratamentul infecției latente la contacții apropiați ai cazurilor TB RR/MDR/XDR este limitată, și ca urmare tratamentul de rutină cu medicamente de linia a doua nu este recomandat în acest moment 44,45 .OMS recomandă amânarea deciziei de a începe terapia preventivă și recomandă în primul rând monitorizarea precoce a simptomelor de tuberculoză în rândul persoanelor contacte cu pacienți TB DR timp de cel puțin doi ani de la ultima expunere 6 .

Se recomandă testarea tuturor contacților simptomatici pentru rezistența la medicamente (de exemplu, cu Xpert MTB/RIF ULTRA) și organizarea unei baze de date pentru contacții TB DR identificați. Contacții ce dezvoltă TB activă vor fi tratați de la bun început cu regim individualizat conform spectrului de rezistență al cazului sursă, ce se va ajusta ulterior pe baza ABG efectuată din tulpina identificată

6,44,45 .

Gestionarea infecției latente în cazul contacților pacienților cu TB DR

Scopul terapiei preventive este de a preveni transformarea infecției în boală activă. O terapie preventivă eficientă pentru contacții TB DR infectați ar fi o intervenție importantă ca beneficiu individual și pentru serviciile de sănătate publică. Din păcate, în prezent există foarte puține studii comparative privind utilizarea medicamentelor antituberculoase de linia a doua pentru prevenirea bolii în cazul contacților pacienților cu TB DR, motiv pentru care OMS nu recomandă terapie preventivă ci observații clinice stricte și monitorizarea susținută 45,47 .

Studiile pe contacții apropiați ai pacienților cu TB RR/MDR/XDR care dezvoltă TB activă au arătat că aceștia au aproape întoddeauna TB DR, chiar dacă spectrul de rezistență nu este întotdeauna același. Contacții domiciliari sunt, prin urmare, candidații excelenți pentru tratament empiric (prezumtiv) pentru TB RR/MDR/XDR, deoarece întârzierea începeririi tratamentului poate duce la creștera morbidității și a mortalității precum și la transmiterea și amplificarea rezistenței la medicamente

6,45 .

12. Prevenirea și controlul transmiterii infecției cu MTB chimiorezistente

Tuberculoza cu germeni rezistenți se transmite pe cale aeriană, ca și în cazul afecțiunii cu germeni sensibili, prin inhalarea de aerosoli ce conțin MTB de către persoanele aflate în apropierea unui bolnav cu tuberculoză pulmonară care tușește, strănută sau chiar în timpul vorbitului. Importanța transmiterii este susținută de faptul că un număr important de cazuri de tuberculoză rezistentă, respectiv 3% dintre cazurile noi TB MDR declarate/an în România, apar la persoane ce nu au luat niciodată medicamente antituberculoase,

pentru

a

justifica

dobândirea

rezistențelor.

În

plus,

transmiterea

tuberculozei rezistente în spitale sau în cazul unor comunități aglomerate (penitenciare, azile de bătrâni) de la bolnavi la alți pacienți sau la personal a fost dovedită la numeroase situații 1 .

Riscul de transmitere a tuberculozei reprezintă probabilitatea ca MTB eliminat de către bolnavul cu TB să infecteze și eventual să îmbolnăvească alt individ; riscul este influențat de factori multipli, cum ar fi frecvența contactului cu sursa, proximitatea și durata contactului, contagiozitatea sursei sau statusul imun al persoanei expuse. În același timp, aplicarea măsurilor de control al transmiterii tuberculozei poate scădea semnificativ riscul de infecție la orice nivel la care el există: în comunitate, în unitățile sanitare sau în alte instituții aglomerate în care pot exista surse de infecție - cămine de bătrâni, închisori, arest, tabere militare sau tabere pentru refugiați.

Durata contagiozității pacientului cu tuberculoză cu germeni rezistenți după începerea tratamentului antituberculos eficient este greu de estimat, negativarea microscopiei sputei fiind în prezent markerul recomandat a fi utilizat pentru încheierea izolării pacientului cu TB DR.

Cele mai eficiente intervenții menite să întrerupă lanțul epidemiologic de transmitere a tuberculozei rezistente constau din diagnosticul precoce al cazurilor de tuberculoză, identificarea rapidă a rezistențelor la medicamentele antituberculoase și administrarea tratamentului eficient.

Alte activități ce pot scădea riscul de transmitere a tuberculozei 35 :

Triajul persoanelor cu semne și simpotme de boală constă din identificarea simptomaticilor de la intrarea lor în unitatea sanitară și izolarea acestora față de persoanele susceptibile. Această măsură poate reduce transmiterea MTB la personalul medical, precum și la alte categorii de persoane care își desfășoară activitatea sau vizitează instituții cu risc de transmitere a TB.

Izolarea persoanelor cu prezumție sau recent diagnosticate cu tuberculoză în camere de izolare respiratorie sau la domiciliu este recomandată pentru minim 2 săptămâni în cazul tuberculozei cu germeni sensibili (fără mutații identificate pentru rezistența la MTB la testele genetice), respectiv până la negativarea microscopiei în cazul pacienților cu suspiciune sau identificați cu germeni rezistenți.

Folosirea mijloacelor de contenție a particulelor exhalate în timpul tusei (igiena tusei): șervețele, batiste de unică folosință măști chirurgicale, iar în lipsa acesteia, educația tușitorilor să folosească fața internă a antebrațului.

Utilizarea măștilor de protecția respirației pentru personalul medical sau pentru alte persoane care se protejează de aerosolii infectanți (ex vizitatorii unităților sanitare, suporterii DOT).

Utilizarea mijloacelor de mediu de control al transmiterii tuberculozei: ventilația aerului și utilizarea radiației ultrviolete, în special în spitale, dar și în alte instituții în zone cu risc ridicat de transmitere a infecției tuberculoase.

Controlul angajaților din instituțiile medicale cu risc prin investigarea simptomelor și efectuarea unei radiografii toracice (iar în cazul modificărilor constatate pe acestea, examen de sputa pentru MTB) se va face cu periodicitate anuală.

Descrierea în detaliu a măsurilor de control al transmiterii tuberculozei sunt prezentate în ghidul

„Controlul transmiterii tuberculozei în unitățile sanitare de pneumoftiziologie și în alte instituții cu risc din România" 35 .

13 Managementul medicamentelor pentru TB DR

Medicamentele antituberculoase sunt selectate, procurate, distribuite și utilizate în cadrul unui sistem de management coordonat de către Ministerul Sănătății (Agenția Națională de Programe de Sănătate) cu suportul tehnic al Unității de Asistență Tehnică și Management a PNPSCT. Beneficiarii sunt pacienții cu tuberculoză la care medicamentele ajung prin cele aproximativ 19O de farmacii cu circuit închis ale unităților sanitare (ambulatorii și unități cu paturi) care derulează PNPSCT.

O

serie

de

alte

instituții

au

roluri

bine

determinate

în

lanțul

medicamentelor antituberculoase

sunt

reprezentate

de:

Agenția

Națională

a

Dispozitivelor

Medicale

și Medicamentelor, Compania Națională "Unifarm", furnizorii și distribuitorii de medicamente.

O parte din medicația necesară pentru tratamentul pacienților cu TB DR până în prezent a fost achiziționată printr-un mecanism distinct în cadrul unor proiecte cu finanțare externă, de la Fondul Global, Proiectele norvegiene sau alți donori.

Selectarea

medicamentelor utilizate în cadrul PNPSCT este responsabilitatea UATM și a Comisiei de

Pneumologie

a

Ministerului

Sănătății,

care

propun

pentru

includerea

pe

lista

C2 48

a medicamentelor incluse în ghidurile internaționale de referință ale Organizației Mondiale a Sănătății.

Procurarea și distribuția

medicamentelor de către unitățile sanitare se face în cadrul unui sistem centralizat de achiziție 49

organizat de către Direcția Achiziții, Patrimoniu și IT din cadrul Ministerul Sănătății, proces competițional prin care sunt selectați furnizori ce încheie acorduri cadru cu Ministerul Sănătății; acordurile cadru au valabilitate de 2 ani; ele guvernează raporturile dintre furnizori și unitățile sanitare, între care se încheie contracte subsecvente acordurilor cadru. Furnizorii distribuie cantitățile de medicamentele solicitate de către unitățile sanitare după ce acestea sunt avizate de către Direcția Achiziții, Patrimoniu și IT. Achizițiile se fac în limita bugetului repartizat fiecărei unități sanitare. În cadul proiectelor cu finațare extenă achiziția se face print-un mecanism specific agreat de finațator și aprobat de Ministerul Sănătății. Medicamentele antituberculoase care nu sunt disponibile pe piața românească dar incluse în lista C2 și cele achiziționate în cadrul unor proiecte se procură prin intermediul Companiei Naționale "Unifarm", care obține de la ANMDM autorizațiile de import și autorizare de punere pe piață prin mecanismul de nevoi speciale 5O . Compania Națională "Unifarm" este responsabilă și pentru depozitarea și distribuția medicamentelor la solicitarea unităților sanitare ce derulează PNPSCT.

Utilizarea

medicamentelor antituberculoase în unitățile sanitare este în responsabilitatea medicilor curanți, care prescriu scheme de tratament în acord cu ghidurile în vigoare. Întrucât TB DR are particularități cu care majoritatea medicilor nu sunt familiarizați, toate cazurile de tuberculoză la care se identifică rezistențe se recomandă a fi discutate în cadrul Comisiilor MDR, (vezi capitolul 5.4.4.Comisa MDR).

FIS . A DE

ANAMNEZĂ

TERAPE

U TICĂ

ANTITUBERCULOASĂ

A nexa nr 1

Pacient:

CNP

Co d

pacient

T i p pac i ent NO RO ED AD c ~

65

Anul

A n u l

Anul

'

edic a m

1

2

3

4

5

6

7

8

g

1 0

1 1

12

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

1

2

3

4

5

6

7

8

g

10

11

12

H

R

z

E

s

Of l/ Mfx

/

Lfx

Lnz

Bdq

Cs

Cfz

Dim

, Km , Ak

Cpm

Ptm / Etm

PAS

l mp-Cl n

/ Mp

n

Ex .

d ir ect'

Test genet i c

C ul t u ra

Xpe rt

LPA

ABG: 4

Se

n sib ilit ate

l a :

R ezis t en ta

l

a

:

I

Completat de :

dr .

_

1

Se

,-... nob.

,

pentru

litt.ue,

medieam om t ,

în drepml

lumi respe<: t n , e, :

X = aclm.tnc.tr.ue

zilnici

; l

=;,

dmm:t,;trare mremme.mi;

e

vo:r

incer<:cw

penoadele

de

adn:un.uir.ue

în

, p i b.l

2

H=i:zonia.zr.d. ;

R =ri fampic:.m.i ;

Z---p

Î:rilzmilml<h;

E

= etunbuto .

l;

S=meptomii:w ;

Ofl/Mfs / 1.fx = fluoroc.hino l o.n.a ( ofloxacm. moxillo:ucin, le,·oflo:ui:m }

,

Lwr-

Lne=hd. Bdq- Bwquili.n.a. .

Crciclo s

C fz=

Clof.azimma,.

D l m =

Dela.mamei. Km. = k.mamicma; Ak = amik.acma ,

Cpm=capreomicma .

Ptm!Etm=protioru.tmda

I

Ettooamich, PAS=;,c1d para amino

.'. alicihc. Imp -Cl n ./ Mp.n

=

hmpenem-cib=m

l

Merope.nem

'S e

t-.i

,

t!.ob. cu

-

re=lta.tiJ.I ponti,·

,

icu

-

rezulbbil n.e ri..-e la

controhil

chtl.

luna

te,pectin

Se ,·or

nora med.tcame.nte!e

la

car

e

s -a idennficat

•=enp

,

in hma

respecln -ă.

cu

runboJunl.e de la

n.ota

2

Anexa

nr_

Info r ma ț ii

p ri v in d

paci e ntul

c u

TB

DR

- fișa

p en tt·u

p t· eze n t u e laco mi i a l\ID R

u rne prenmne:

Vârsta

ani.

Domici li u l :

județul. ....................

.

. . .

.

l ocalitatea....... .

. ..... . ........ .

......

.

...............................

.

Dispensarn l

de pneumoftiziolog i e care are î n

evidentă bolnavul:

Pos i bilitatea de a asigura DOT în faza de continuare:

da la di

·pen

arnl de pneumoftiziologie

da ,

prin medkul

d e familie

c da ,

supravegheat de

alte

per oane

-

pecificați . .

..............

.

..

.

nu pacientul

va

p r imi med i camentele pentru autoadmini trare

Complianța pac i entu l ui Ja

administrarea

tratamentulu i

:

foarte buna

buna

atisfăcătoare

labă

foarte proastă

? . Starea

generală

a pacientul u

i : a foarte bună

bună

atisfacătoare

med i ocră

foarte proastă

foarte proastă cu insuficiență respiratorie

severă

Comorb i d i tăți a ociate tube r culozei multidrog rezistente:

Scurtă de criere

r adiologică:

Medicul pneumolog ce propune cazul :

Comi

s

ia

A1DR TB

Bu

c ur eș ti :

c

o111i

s

im11

d

r

.

b11

c

11r

es

1i@g11

1

ni

/.c

o11

1

Co111i s ia

MDR

TB

Bi se ri ca 11i:

m

d

r

.

e

fnil@

s

pit

a

l1

1

lbi

se

ri

cn

1

1

i

.

ro

:

o

ffi

ce

@

s

pit

n

l11lbi

se

ri

cc

11

1

i

.ro

68

Anexa

nr4

T ipul de

· paci!!III

}.,

[DR

O caz nou M DR.

nel!'ll t a i

antenor pentru

h.tberotlo-zii

Ocaz nou de }.,

[DR TB

,

mtat anterior cu medicament e de lima I (

>

I

lună) O caz de

MDR TB. tratai

amerior cu medicamente de lima

Il..;i

(

I

lună

)

FIȘA DE MOXITORIZA.RE

S L13 TRATA.,IE l

'

.i""' I A PA C IEWCL UI

CC TlJl3ERCULOZA IL"LTIDROG REZI S TE='lT Ă

(

MDRTB

)

Nume,

prenllml!

_

Adresa -----------------

Sex

l\1/F Vârsta

DÎa@lOStlC

Cod pacimt

Dispensar

TB

Județ

Tip Test/Rezultat

Identifi

care

Genetică a

Identificare

Genetica

a

in.dicatorilor

de

rezisl=!ă

Comn le :rului

-

tub erculo

sis

GeuoT Yp e

x u

D A

NU

R

H

I

Q

I

A!µ/Cpm

Data

I

Nr

.

Lab

.

I

I

Xver t/l\

ITB/RIF

11)

D A

NU

R

Data

I

Nr .

Lab .

Test genetic EFECTUAT :

D A / NU

L un ;i d e

rr: 11 a m e u 1

R ez ul 1a1ele

rxa m en ul ui bacr e rio l o c

R e zu hatele antib i ogra me i

(

. .\B G,

G

K g

RX

(rrimmria l )

D a r a

Nr.Lab.

R e 'ZuJ r

[Xc .

dir

en

D a r a obp n erii

c ultur ii

Rezul tat culmrii

D arn

obr in erii

AB G

H

R

z

[

s

A k/

Km

Cpm

oar

1h/

1lli

Cs

P nn

/E nn

P AS

Bd q

D im

Lnz

Imp ,

-Cin

/Mp n

T O

îl

T2

T3

T4

T 5

T 6

T 7

T 8

T9

TI O

Tl l

Tl 2

Tl.3

Tl.t

Tl 5

Tl 6

Tl 7

Tl 8

Tl 9

no

TII

TI2

TI3

TI4