Anexa din 4 aprilie 2014

Anexa 1 se modifică și se completează după cum urmează

1)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 5 cod (A005E) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 1.

2)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 16 cod (A021E) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 2.

3)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 27 cod (AE01E) se modifică și se completează potrivit anexei nr. 3.

4)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 42 cod (C003I) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 4.

5)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 49 cod (G001C) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 5.

6)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 62 cod (H005E) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 6.

7)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 63 cod (H006C) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 7.

8)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 84 cod (L008C) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 8.

9)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 85 cod (L012C) se modifică și se completează potrivit anexei nr. 9.

*) Ordimul nr. 361/238/2014 a fost publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 255 din 8 aprilie 2014 și este reprodus și în acest număr bis.

10)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 97 cod (L031C) se modifică și se completează potrivit anexei nr. 10.

11)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 98 cod (L032C) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 11.

12)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 101 cod (L035C) se modifică și se completează potrivit anexei nr. 12.

13)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 103 cod (L038C) se modifică și se completează potrivit anexei nr. 13.

14)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 107 cod (L042C) se modifică și se completează potrivit anexei nr. 14.

15)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 111 cod (L046C) se modifică și se completează potrivit anexei nr. 15.

16)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 113 cod (L048C) se modifică și se completează potrivit anexei nr. 16.

17)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 116 cod (LB01B) se modifică și se completează potrivit anexei nr. 17.

18)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 120 cod (M003M) se modifică și se completează potrivit anexei nr. 18.

19)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 121 cod (N001F) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 19.

20)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 123 cod (N003F) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 20.

21)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 124 cod (N004F) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 21.

22)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 125 cod (N005F) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 22.

23)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 126 cod (N006F) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 23.

24)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 127 cod (N007F) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 24.

25)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 129 cod (N009F) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 25.

26)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 130 cod (N010F) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 26.

27)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 131 cod (N011F) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 27.

28)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 132 cod (N012F) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 28.

29)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 133 cod (N013F) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 29.

30)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 134 cod (N014F) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 30.

31)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 135 cod (N015F) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 31.

32)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 136 cod (N016F) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 32.

33)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 137 cod (N017F) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 33.

34)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 138 cod (N018F) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 34.

35)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 139 cod (N019F) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 35.

36)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 140 cod (N020G) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 36.

37)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 141 cod (N021G) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 37.

38)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 142 cod (N022G) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 38.

39)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 145 cod (N026F) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 39.

40)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 155 cod (H006E) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 40.

41)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 156 cod (L001C) se modifică și se înlocuiește conform anexei nr. 41.

42)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 157 cod (L002C) se modifică și se completează potrivit anexei nr. 42

43)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 161 cod (N0020F) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 43.

44)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 162 cod (N0021F) se modifică și se înlocuiește potrivit anexei nr. 44.

45)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 163 cod (N0026G) se modifică și se înlocuiește conform anexei nr. 45.

46)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 164 cod (L039C) se modifică și se înlocuiește conform anexei nr. 46.

47)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 165 cod (L040C) se modifică și se înlocuiește conform anexei nr. 47.

48)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 166 cod (L047E) se modifică și se înlocuiește conform anexei nr. 48.

49)

După poziția nr. 166 se introduce o nouă poziție, poziția nr. 167 cod (N020F), conform anexei nr. 49.

50)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 65 cod (H009E) se abrogă.

51)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 86 cod (L013E) se abrogă.

52)

Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 119 cod (M002Q) se abrogă.

Anexa 1 Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 5, cod (A005E), DCI PARICALCITOLUM

1.

Indica,ii

Paricalcitolum este recomandat în:

1.

BCR stadiile 3-5 (eRFG<60mL/min) fără tratament prin dializă, pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar: cu iPTH crescut peste de două ori față de limita superioară a valorilor normale ale laboratorului, după corectarea calcemiei, fosfatemiei și/sau a carenței/deficienței de vitamină D [25(OH)D serică >30ng/mL, în cazul în care determinarea vitaminei D se poate realiza].

\

2.

BCR stadiul 5 tratat prin dializă, pentru tratamentul hiperparatiroidismului sever cu: iPTH seric persistent peste 500pg/mL (peste 7 x limita superioară a valorii normale a Iaboratorului)* care persistă sub tratament cu derivați activi neselectivi ai vitaminei D și optimizarea terapiei de reducere a fosfatemiei (dietă, chelatori intestinali ai calciului, adecvarea dializei).

* Acest criteriu nu se aplică bolnavilor ajunși în stadiul 5, care erau deja tratați cu paricalcitolum din stadiile anterioare.

3.

Alegerea medicamentului pentru inițierea tratamentului hiperparatiroidismului secundar este influențată de calcemie, fosfatemie și alte aspecte ale tulburărilor metabolismului mineral și osos:

–

la majoritatea pacienților care au indicație de tratament cu activatori ai receptorilor vitaminei D pentru hiperparatiroidismul secundar, derivații neselectivi (alfacalcidolum, calcitriolum) sunt prima opțiune, din cauza costului mai redus;

–

tratamentul poate fi inițiat cu derivați selectivi (paricalcitolum) în cazurile cu tendință la hipercalcemie și hiperfosfatemie, cu calcificări vasculare extinse sau cu proteinurie nefrotică.

2.

Tratament

Obiectivul tratamentului

Controlul hiperparatiroidismului sever (vezi mai sus), calcemiei și fosfatemiei (vezi mai sus).

Doze

Doza de inițiere:

1.

BCR stadiile 3-5 (eRFG<60mL/min) fără tratament prin dializă:

a.

iPTH >500pg/mL: 2µg/zi sau 4µg x3/săptămână;

b.

iPTH �500pg/mL: 1µg/zi sau 2µg x3/săptămână.

2.

BCR stadiul 5 hemodializă, pe cale intravenoasă (bolus, la ședința de hemodializă):

a.

raportat la greutatea corporală: 0,04-0,1µg/kg x 3/săptămână, sau

b.

raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/80 sau

iPTH/120 (doza în µg) x 3 pe săptămână. Doza iPTH/120 este preferabilă, mai ales la bolnavii cu valori mult crescute ale parathormonului (>500pg/mL sau >8 x limita superioară a valorii normale a laboratorului), pentru a reduce riscul apariției hipercalcemiei și hiperfosfatemiei;

3.

BCR stadiul 5 dializă peritoneală, pe cale orală:

a.

raportat la greutatea corporală: 0,04-0,1µg/kg x 3/săptămână, sau

b.

raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/105 (doza în

µg) x 3/săptămână.

Ajustarea dozei:

1.

BCR stadiile 3-5 (eRFG<60mL/min) fără tratament prin dializă, la 2-4 săptămâni interval în faza de inițiere a terapiei și, apoi, trimestrial în funcție de iPTH seric:

a.

dacă scade cu 30-60% din valoarea precedentă inițierii terapiei – se menține aceeași doză;

b.

dacă scade cu <30% – se crește doza cu 1µg/zi sau cu 2µg x3/săptămână;

c.

dacă scade cu >60% – se reduce doza cu 1µg/zi sau cu 2µg x3/săptămână; La bolnavii care erau pe doza minimă, este indicată creșterea frecvenței între administrări (aceeași doză la două zile interval), astfel încât doza săptămânală să fie cu 50% mai mică;

d.

dacă scade sub sub limita inferioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat – se întrerupe temporar administrarea paricalcitolum și se repetă dozarea iPTH peste 4 săptămâni. Paricalcitolum poate fi reluat în doză redusă cu 30% dacă iPTH crește din nou, persistent. La bolnavii care erau pe doza minimă, este indicată creșterea frecvenței între administrări (aceeași doză la două zile interval).

2.

BCR stadiul 5 dializă, în funcție de nivelul iPTH seric:

a.

dacă scade cu 30-60% din valoarea precedentă inițierii terapiei – se menține aceeași doză;

b.

dacă scade cu <30% – se crește doza cu 0,04µg/kg la fiecare administrare până se obține reducerea iPTH cu 30%, fără a induce hipercalcemie sau hiperfosfatemie. Doza maximă indicată este 16µg ×3/săptămână;

c.

dacă scade cu >60% – se reduce doza cu 0,04µg/kg la fiecare administrare;

d.

dacă scade sub 3 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat (<200pg/mL) – se întrerupe administrarea paricalcitolum. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creșterii peste 7 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat, terapia cu paricalcitolum va fi reluată în doză redusă cu 50%.

Întreruperea administrării

Este recomandată:

1.

în BCR stadiile 3-5 (eRFG<60mL/min) fără tratament prin dializă:

a.

iPTH seric scade sub limita inferioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat;

b.

calcemia totală sau calciul ionic seric cresc peste valorile normale ale laboratorului;

c.

fosfatemia crește persistent peste valorile normale ale laboratorului;

d.

este atins obiectivul terapeutic definit drept menținerea constantă a iPTH seric între limitele de referință normale ale testului de laborator utilizat(vezi mai sus).

2.

în BCR stadiul 5 dializă când:

a.

iPTH seric sub 3 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat (<200pg/mL) ;

b.

calcemia totală sau calciul ionic seric cresc peste valorile normale ale laboratorului;

c.

fosfatemia crește persistent peste valorile normale ale laboratorului (>5,5mg/dL) ;

d.

apar dovezi de boală osoasă adinamică sau intoxicație cu aluminiu;

e.

absența răspunsului terapeutic definită prin:

i.

persistența iPTH peste peste 10 x limita superioară a valorii normale a laboratorului după ajustarea corectă a dozelor de paricalcitolum și utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate;

ii.

apariția complicațiilor clinice ale hiperparatiroidismului secundar sever sau autonom (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului mușchiului cvadriceps, calci- ficări metastatice).

În toate cazurile de întrerupere a administrării din cauza apariției hipercalcemiei, hiperfosfatemiei sau scăderii excesive a iPTH seric este recomandată monitorizare (repetarea determinărilor după 4 săptămâni). Dacă valorile calcemiei/fosfatemiei se normalizează și iPTH crește din nou peste 7 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat, terapia cu paricalcitolum poate fi reluată în doză redusă cu 50%.

Monitorizare

1.

în BCR stadiile 3-5 (eRFG<60mL/min) fără tratament prin dializă:

a.

calcemie (calcemia totală sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreținere și, apoi, trimestrial;

b.

fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni și, apoi, trimestrial;

c.

iPTH seric - la 1 lună după inițierea terapiei și, apoi, trimestrial;

3. în BCR stadiul 5 dializă:

a.

calcemie (calcemia totală sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreținere și, apoi, trimestrial;

b.

fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni și, apoi, trimestrial;

c.

iPTH seric - la 1 lună după inițierea terapiei și, apoi, trimestrial;

e. aluminemie - în cazul apariției semnelor de boală osoasă adinamică și la pacienții tratați prelungit cu săruri de aluminiu drept chelatori intestinali de fosfațisemestrial.

3.

Prescriptori

Medici din specialitatea nefrologie.

Anexa 2

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 16, cod ( A021E ), DCI ACIDUM TIOCTICUM (ALFA –LIPOICUM)

I.

Criterii de includere în tratamentul specific:

Acidul alfa-lipoic este indicat pentru tratamentul tulburărilor senzitive din polineuropatia diabetică.

II.

Doze și mod de administrare

La adulți, în cazul tulburărilor senzitive din polineuropatie diabetică, doza recomandată este de 600 mg acid alfa-lipoic pe zi.

Modul și durata de administrare

Medicamentul poate fi administrat independent de mese, cu suficient lichid. (Deoarece acidul alfa-lipoic interacționează cu alimentele, se recomandă

administrarea medicamentului a jeun, pentru a îmbunătăți absorbția).

Deoarece polineuropatia diabetică este o boală cronică, poate fi necesar tratament cronic. Decizia asupra fiecărui caz trebuie să aparțină medicului care tratează pacientul.

III.

Contraindicații

Acidul alfa-lipoic este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la acid alfa-lipoic sau la oricare dintre excipienții produsului.

IV.

Atenționări și precauții speciale

La copii și adolescenți nu se recomandă tratamentul cu acidul alfa-lipoic, deoarece nu există experiență clinică pentru aceste grupe de vârstă.

Deoarece nu sunt disponibile date cu privire la siguranța administrării acidului alfa-lipoic în timpul sarcinii, se recomandă ca pacienta, după apariția sarcinii, să nu continue să utilizeze acidul alfa-lipoic decât la recomandarea medicului. Nu se cunoaște dacă acidul alfa-lipoic se excretă în laptele matern. De aceea, acidul alfa-lipoic nu trebuie administrat niciodată în timpul alăptării.

Interacțiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacțiuni

Nu se poate exclude faptul că administrarea concomitentă a acidului alfa- lipoic poate diminua efectului cisplatinei. Efectul insulinei și antidiabeticelor orale de scădere a glicemiei crescute, poate fi potențat. De aceea, se recomandă un control glicemic repetat, mai ales la începutul terapiei cu acid alfa-lipoic. În cazuri izolate, poate fi necesară scăderea dozei de insulină, respectiv de antidiabetice orale, pentru a evita apariția hipoglicemiilor.

În timpul tratamentului cu acidul alfa-lipoic este contraindicat consumul de alcool etilic, deoarece alcoolul etilic și metaboliții acestuia scad efectul terapeutic al acidului alfa-lipoic.

V.

Reacții adverse

Până în prezent nu s-au raportat reacții adverse după administrarea de preparate medicamentoase care conțin acid alfa-lipoic. Totuși, reacțiile adverse care sunt cunoscute că apar după administrare intravenoasă nu poate fi exclusă cu certitudine în relația administrării acestor comprimate filmate. Ocazional, după administrarea rapidă în perfuzie pot să apară cefalee, dispnee, care ulterior dispar spontan. La locul de puncție sau sistemic, pot să apară reacții alergice cu urticarie și erupții cutanate locale sau chiar șoc. În cazuri izolate, după administrarea intravenoasă a medicamentului, s-au observat crampe musculare, diplopie, purpură și trombocitopatii. În cazuri izolate, datorită creșterii utilizării glucozei, pot să apară hipoglicemii.

VI.

PRESCRIPTORI

Inițierea terapiei se face de către medicii din specialitatea diabet zaharat, nutriție și boli metabolice și/sau medici cu competență/atestat în diabet și/sau medici din specialitatea neurologie; continuarea terapiei se poate face și de către medicii de familie în doza și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

Anexa 3

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 27, cod (AE01E), PROTOCOL DE PRESCRIERE IN DIABETUL ZAHARAT

PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU COMBINAȚII (cod ATC: B03BA51 și A11DBN1)

Se modifică:

VI PRESCRIPTORI

Inițierea se face de către medicii în specialitatea diabet zaharat nutriție și boli metabolice și/sau medicii cu competență/atestat în diabet; continuarea se poate face și de către medicii de familie, în doza și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

PROTOCOL

TERAPEUTIC

PENTRU

ACIDUM

TIOCTICUM

(ALFA- LIPOICUM)

I.

Criterii de includere în tratamentul specific:

Acidul alfa-lipoic este indicat pentru tratamentul tulburărilor senzitive din polineuropatia diabetică.

II.

Doze și mod de administrare

La adulți, în cazul tulburărilor senzitive din polineuropatie diabetică, doza recomandată este de 600 mg acid alfa-lipoic pe zi.

Modul și durata de administrare

Medicamentul poate fi administrat independent de mese, cu suficient lichid. (Deoarece acidul alfa-lipoic interacționează cu alimentele, se recomandă

administrarea medicamentului a jeun, pentru a îmbunătăți absorbția).

Deoarece polineuropatia diabetică este o boală cronică, poate fi necesar tratament cronic. Decizia asupra fiecărui caz trebuie să aparțină medicului care tratează pacientul.

III.

Contraindicații

Acidul alfa-lipoic este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la acid alfa-lipoic sau la oricare dintre excipienții produsului.

IV.

Atenționări și precauții speciale

La copii și adolescenți nu se recomandă tratamentul cu acidul alfa-lipoic, deoarece nu există experiență clinică pentru aceste grupe de vârstă.

Deoarece nu sunt disponibile date cu privire la siguranța administrării acidului alfa-lipoic în timpul sarcinii, se recomandă ca pacienta, după apariția sarcinii, să nu continue să utilizeze acidul alfa-lipoic decât la recomandarea medicului. Nu se cunoaște dacă acidul alfa-lipoic se excretă în laptele matern. De aceea, acidul alfa-lipoic nu trebuie administrat niciodată în timpul alăptării.

Interacțiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacțiuni

Nu se poate exclude faptul că administrarea concomitentă a acidului alfa- lipoic poate diminua efectului cisplatinei. Efectul insulinei și antidiabeticelor orale de scădere a glicemiei crescute, poate fi potențat. De aceea, se recomandă un control glicemic repetat, mai ales la începutul terapiei cu acid alfa-lipoic. În cazuri izolate, poate fi necesară scăderea dozei de insulină, respectiv de antidiabetice orale, pentru a evita apariția hipoglicemiilor.

În timpul tratamentului cu acidul alfa-lipoic este contraindicat consumul de alcool etilic, deoarece alcoolul etilic și metaboliții acestuia scad efectul terapeutic al acidului alfa-lipoic.

V.

Reacții adverse

Până în prezent nu s-au raportat reacții adverse după administrarea de preparate medicamentoase care conțin acid alfa-lipoic. Totuși, reacțiile adverse care sunt cunoscute că apar după administrare intravenoasă nu poate fi exclusă cu certitudine în relația administrării acestor comprimate filmate. Ocazional, după administrarea rapidă în perfuzie pot să apară cefalee, dispnee, care ulterior dispar spontan. La locul de puncție sau sistemic, pot să apară reacții alergice cu urticarie și erupții cutanate locale sau chiar șoc. În cazuri izolate, după administrarea intravenoasă a medicamentului, s-au observat crampe musculare, diplopie, purpură și trombocitopatii. În cazuri izolate, datorită creșterii utilizării glucozei, pot să apară hipoglicemii.

VI.

PRESCRIPTORI

Inițierea terapiei se face de către medicii din specialitatea diabet zaharat, nutriție și boli metabolice și/sau medici cu competență/atestat în diabet și/sau medici din specialitatea neurologie; continuarea terapiei se poate face și de către medicii de familie în doza și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

PROTOCOLUL TERAPEUTIC PENTRU SULODEXIDUM

Se

modifica

VI PRESCRIPTORI

Inițierea tratamentului

Deoarece se adresează unei patologii vaste (patologie vasculară cu risc de tromboză) medicii care inițiază tratamentul sunt toți specialiștii care diagnostichează și tratează boli vasculare cu risc de tromboză.

Continuarea tratamentului

Continuarea tratamentului se face de către medicul de familie. Medicul specialist emite prima rețetă, alături de scrisoarea medicală, eliberată în condițiile legii, necesară medicului de familie, pentru a continua tratamentul cu Sulodexide.

Anexa 4

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 42, cod (C003I), DCI IVABRADINUM

I.INDICATII

-

Tratamentul bolii coronariene ischemice

-

Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la adulți cu boală coronariană ischemica și ritm sinusal. Ivabradina este indicată:

■

la adulți care au intoleranță sau contraindicație la beta-blocante

■

în asociere cu beta-blocante la pacienți insuficient controlați cu o doză optimă de beta-blocant și a căror frecvență cardiacă este > 60 bpm.

II.TRATAMENT

Tratamentul se începe cu doza de 2x5 mg/zi și în funcție de efectul clinic și cel asupra frecvenței cardiace (care se recomandă a nu se scădea sub 50 bătăi/min.), doza se crește la 2 x 7,5 mg/zi.

III. PRESCRIPTORI

Tratamentul este inițiat de medici cardiologi / medici specialiști de medicină internă și medici de familie.

Anexa 5

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 49, cod (G001C), DCI: CABERGOLINUM

I.

CRITERII

DE

INCLUDERE

ÎN

TRATAMENTUL

CU CABERGOLINUM

1.

Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu cabergolinum

A.

Pacienți cu prolactinoame certificate prin următoarele două criterii:, adenoame

hipofizare

documentate

CT

sau

RMN,

fara

sindrom

de compresiune optochiasmatica și valori ale prolactinei serice � 100 ng/ml sau de > 4X valoarea sup. a normalului pentru sex.

B.

Pacienți

cu

prolactinoame

rezistente

la

tratamentul

cu bromocriptină

– rezistența fiind definită ca lipsa normalizării valorilor prolactinei

și/sau

lipsa

scăderii

diametrului

tumoral

sub

tratament

cu bromocriptină în doze de maxim 20 mg/zi, administrate timp de 6 luni.

C.

Pacienți cu prolactinoame care au dovedit intoleranță (datorită reacțiilor adverse) la terapia cu bromocriptină.

D.

Pacienti cu prolactinoame operate, in conditiile persistentei unui rest tumoral functional.

E.

Adenoamele cu secreție mixtă de GH și prolactină, dovedită prin imunohistochimie sau prin valori crescute ale prolactinei serice preoperator.

F.

Pacienți cu acromegalie care nu răspund la dozele maxime de analogi de somatostatin, ca terapie adjuvantă la aceștia.

G.

Pacienti cu sindrom de tija hipofizara si hiperprolactinemie, determinate de procese expansive (tumorale, infiltrative, vasculare) in regiunea hipotalamo-hipofizara sau postchirurgical sau posttraumatic.

2.

Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru

inițierea tratamentului cu cabergolină ( evaluări nu mai vechi de 6 luni ) :

A.

Caracteristici clinice prolactinom (manifestări de hipogonadism, eventuale semne de compresie tumorală sau de insuficiență hipofizară), certificate obligatoriu de următoarele două criterii:

a.

Valori ale prolactinei serice bazale

� 100 ng/ml sau valori ale prolactinei serice mai mari decât limita superioară a laboratorului dar mai mici de 100 ng/ml, cu

excluderea; altor cauze de hiperprolactinemie funcțională :

-

excluderea unei sarcini in evolutie : anamneză, test de sarcină/dozarea hCG

-

medicamentoasă – prin anamneză completă; întreruperea administrării medicației timp de 72 ore ar trebui să se asocieze cu normalizarea valorilor PRL

-

insuficiența tiroidiană sau sindromul ovarelor polichistice (prin dozări hormonale specifice);

-

insuficiența hepatică sau renală severe;

-

excluderea prezenței macroprolactinei (dozare PRL după prealabila precipitare cu polietilenglicol);

b.

Confirmarea masei tumorale hipofizare : diagnostic CT sau MRI, pentru localizare,raporturi cu structurile invecinate, dimensiuni: diametre.

B.

Sinteza istoricului bolii cu precizarea

complicațiilor

(susținute prin documente anexate), a

terapiei urmate

și a

contraindicații pentru alte terapii

(susținute prin documente anexate).

3.

Evaluări complementare ( nu mai vechi de 6 luni ) obligatoriu prezente in dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu cabergolinum :

-

Biochimie generală: glicemie, profil lipidic, transaminaze, uree, creatinina

-

Dozări

hormonale:

gonadotropi

+

Estradiol

(sex

feminin)

sau gonadotropi + Testosteron 8-9 a.m. (sex masculin).

-

Ecografie utero-ovariană cu sondă endovaginală/transabdominală (în funcție de caz) la femeile de vârstă fertilă pentru aprecierea statusului reproductiv.

-

În cazul macroprolactinoamelor si:

o

GH bazal sau IGF1, cortizol plasmatic bazal 8 – 9 a.m., fT4, TSH

o

Ex. oftalmologic: ex. FO, câmp vizual – In cazul sd. de compresiune optochiasmatica tratamentul de prima intentie este cel chirurgical, cu exceptia modificarilor minime de camp vizual.

- Ecografie cardiaca pentru excluderea valvulopatiei.

II.

CRITERII

DE

PRIORITIZARE

PENTRU

PROTOCOLUL TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUM

Pacienții eligibili vor fi prioritizați în funcție de vârstă (având prioritate cei tineri) si de:

a)

dimensiunile adenomului și eventuala extensie extraselara, cu exceptia sd. de compresiune optochiasmatica (apreciate prin CT sau RMN și examen oftalmologic).

b)

existența insuficienței hipofizare asociate;

c)

dorința de concepție în cazul pacientelor de vârstă reproductivă.

III.

SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU PROLACTINOM ÎN TRATAMENT CU CABERGOLINUM

Tratamentul cu cabergolinum se va administra pacienților care îndeplinesc criteriile de

includere în Programul terapeutic cu cabergolinum(a se vedea punctul I.1).

Medicul curant este obligat sa informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.

Acest preparat se administrează pe cale orală în două prize pe săptămână, la interval de 3 zile, cu creșterea progresivă a dozelor până la obținerea unui răspuns terapeutic adecvat sau până la apariția reacțiilor de intoleranță.

Doza inițială este de 2 mg /săptămână, administrate în două prize la interval de

3 zile, urmând să se crească progresiv în funcție de controlul simptomatologiei și al secreției tumorale până la o doză maximă de 4 mg/săptămână administrată în două prize.

Durata tratamentului va fi de minim 2 ani în cazul răspunsului terapeutic adecvat.

Tratamentul cabergolinum poate fi întrerupt după minim 2 ani în care valorile prolactinei au fost în mod repetat normale cu condiția ca examenul RMN să constate dispariția prolactinomului sau persistenta unui adenom hipofizar cu dimensiuni reduse cu >50% fata de cele initiale, dar constante la cel putin 3 examene RMN/CT efectuate la intervale de 6 luni. După întreruperea tratamentului se va determina valoarea prolactinei la 3 luni,

reaparitia valorilor patologice reprezentand indicatie de reluare a tratamentului. Daca valorile PRL se mentin in limite normale, se repeta peste alte 3 luni cand se repeta si imagistica hipotalamo-hipofizara, pentru confirmarea aspectului stationar. Ulterior monitorizarea se va face anual sau la 2 ani.

IV.

CRITERIILE

DE

EVALUARE

A

EFICACITĂȚII

TERAPEUTICE URMĂRITE

ÎN

MONITORIZAREA

PACIENȚILOR

DIN

PROGRAMUL TERAPEUTIC CU CABERGOLINUM

Reevaluările pentru monitorizarea pacienților din programul terapeutic cu cabergolină vor fi efectuate de un

medic specialist endocrinolog,

numit mai jos

medic evaluator.

1.

Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):

A.

În primul an de tratament la 3, 6 și 12 luni pentru stabilirea dozei eficace de terapie și monitorizarea reacțiilor adverse la tratament.

Evaluările

vor

cuprinde

evaluarea

simptomatologiei,

dozarea

valorilor prolactinei și în funcție de caz a celorlalți tropi hipofizari, ecografia utero- ovariană la femei si dozarea testosteronului la barbati, pentru aprecierea funcției reproductive.

Evaluarea imagistică se va face în funcție de dimensiuni și de prezența complicațiilor neurooftalmice fie la interval de 6 luni, fie la interval de 1 an.

B.

După stabilirea dozei de cabergolină care mențin în limite normale valorile prolactinei serice evaluările hormonale se pot face la intervale de 6 luni, iar cele imagistice la interval de 1 an (cu excepția adenoamelor cu

extensie extraselara care pot fi evaluate prin CT sau RMN la intervale de 6 luni).

2.

Criterii de eficacitate terapeutică:

A.

Criterii de control terapeutic optim:

■

Simptomatologie controlată

■

Valori normale ale prolactinei

■

Scăderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu peste 50% din dimensiunile inițiale

B.

Criterii de control terapeutic satisfăcător:

■

Simptomatologie controlată

■

Valori normale ale prolactinei

■

Scăderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu maxim 30% din dimensiunile inițiale

C.

Criterii de control terapeutic minim:

■

Simptomatologie controlată

■

Scăderea valorilor prolactinei dar fără normalizarea lor (cu menținerea lor < 2 x normal)

■

Dimensiuni constante sau în regresie ale adenomului hipofizar

3.

Criterii de ineficien,ă terapeutică:

■

Menținerea insuficienței gonadice (clinic si hormonal)

■

Valori ale PRL > 2 x normal

■

Dimensiuni constante sau evolutive ale adenomului hipofizar

V.

CRITERIILE DE EXLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUM

-

Pacienți cu prolactinoame care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică A, B sau C după o perioadă de tratament de 6 luni cu o doză maximă de 4 mg cabergolinum/ săptămână;

-

Adenoamele hipofizare cu secreție mixtă de GH și PRL care nu au răspuns prin normalizarea valorilor PRL după 6 luni de tratament cu cabergolină în doză maximă de 4 mg/săptămână;

-

Sarcina apărută în timpul tratamentului, cu excepția pacientelor cu macroprolactinoame la care tratamentul se va continua, putand fi optional inlocuit cu Bromocriptina (conform Diagnosis and Tratment of Hyperprolactinemia: Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2011)

-

Apariția reacțiilor adverse la tratament;

-

Valvulopatiile

moderate-severe

constatate

în

timpul

terapiei

cu cabergolină;

-

Complianța scăzută la tratament și monitorizare.

VI.

PRESCRIPTORI

Initierea se face de catre medicii endocrinologi, cu respectarea prevederilor prezentului protocol ; continuarea se poate face de catre medicii de familie, pe baza scrisorii medicale, pe durata recomandata de medicii endocrinologi.

Anexa 6

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 62, cod (H005E), PROTOCOL TERAPEUTIC IN ACROMEGALIE SI GIGANTISM

I.

Criterii de diagnostic:

1.

examen clinic endocrinologic: semne și simptome de activitate a bolii: hiperhidroza, artralgii, astenie, cefalee, extremități în curs de lărgire și semne date de expansiunea tumorii hipofizare: sindrom neurooftalmic, cefalee, semne de insuficiență hipofizară etc.

2.

determinarea hormonului de creștere (GH) în cursul probei de toleranță orală la glucoză (OGTT) sau GH seric bazal, minim 4 determinari la interval de 4 ore (la pacientii diabetici)

3.

determinarea insulin - like growth factor (IGF1) cu referință față de grupele de vârstă și sex din România.

4.

imagistica

–

rezonanța

magnetică

nucleară

(RMN),

tomografie computerizată (CT) hipofizare sau de regiunea suspectată de tumoră

5.

Anatomopatologie cu imunohistotochimie.

Diagnosticul pozitiv

de acromegalie activă se pune pe baza semnelor clinice și se certifică prin GH nesupresibil sub 1 ng/ml în cursul OGTT si IGF1 crescut pentru vârsta și sex (vezi punctul 3 anterior). In cazul pacientilor cu diabet zaharat, in loc de OGTT se calculeaza media/24h a GH bazal; o valoare peste 2,5 ng/ml confirma acromegalia activa cu risc crescut pentru complicatii.

Aceste cut - offuri nu se aplica la pacientii cu varsta sub 18 ani, la care rezultatele se vor interpreta in functie de stadiul pubertar, varsta si sex.

Exista si cazuri de acromegalie cu discordanta intre GH si IGF1, ceea ce nu exclude tratamentul bolii.

Diagnosticul etiologic

se face prin imagistica tumorii hipofizare sau extrahipofizare, care în majoritatea cazurilor este un macroadenom hipofizar (diametru >1cm), rareori un microadenom.

Diagnosticul de certitudine

este cel histopatologic, cu imunohistochimia care evidențiază celulele somatotrope.

II.

Tratament Obiective:

a.

înlăturarea tumorii,

b.

inhibarea hipersecreției de GH și normalizarea nivelelor IGF-1,

c.

prevenirea sau corectarea complicațiilor pentru a asigura o durata de viata egala cu a populației generale.

Metode terapeutice:

1.

chirurgia tumorii hipofizare

2.

tratamentul medicamentos (de scadere a secretiei de GH, de scădere a IGF1)

3.

radioterapia hipofizara

1.

Chirurgia hipofizara transsfenoidală

este tratamentul de elecție pentru:

-

microadenomele si macroadenoamele hipofizare secretante de GH neinvazive

(fara

extensie

in

sinusul

cavernos

sau

osoasa),

cu diametrul maxim sub 2 cm

-

atunci când tumora determină simptome compresive, in absenta contraindicațiilor. Chirurgia transfrontala este foarte rar indicata.

In cazul tumorilor de peste 2 cm a caror evolutie locala sau a caror secretie nu poate fi controlata medicamentos, reducerea volumului tumoral prin chirurgie hipofizara reprezinta o masura necesara pentru controlul adecvat al bolii.

Complicațiile chirurgiei transsfenoidale sunt rare și cuprind: fistula cu scurgere de lichid cefalorahidian, pareza oculomotorie tranzitorie, deteriorarea campului vizual, afectarea arterei carotide și epistaxisul (apar la mai puțin de 1% dintre pacienți).

Contraindicațiile chirurgiei sunt cardiomiopatia severa cu insuficienta cardiaca, boala respiratorie severă sau alte afectiuni cu risc anestezic/chirurgical crescut.

2.

Tratamentul medicamentos reprezinta prima sau a doua linie de interventie terapeutica :

a)

Agonistii

dopaminergici

(bromocriptina,

cabergolina).

Monoterapia

cu cabergolina s - a dovedit a fi eficace la mai puțin de 10% dintre pacienți. Indicatii:

- când pacientul preferă medicația orală - la pacienți cu nivele mult crescute ale prolactinei și/sau nivele GH și IGF - 1 modest crescute - ca terapie adițională la agonistii de somatostatin la pacienții parțial responsivi la o doză maximală, in doza de 2 - 4 mg/saptamana.

Există dovezi ca tratamentul cu doze mari de cabergolină pe perioade lungi de timp sunt asociate cu apariția disfuncțiilor valvulare cardiace. Desi la pacienții care

primesc

dozele

convenționale

din

tumorile

hipofizare

nu

s - au

găsit valvulopatii, se recomanda ca pacienții să fie monitorizați prin efectuarea de ecocardiografie.

b)

Analogii de somatostatin

(octreotid, lanreotid, etc)

)-

se leaga de subtipurile

2 si 5 de receptori de somatostatin, avand efect antisecretor pentru GH

si determinanad scaderea volumului tumoral. Ei par a fi echivalenți din punctul de vedere al controlului simptomatologiei si al scaderii hipersecretiei de GH.

Efecte adverse: balonarea și crampele abdominale in primele luni de tratament. Frecvent apar multipli calculi biliari mici și namol biliar dar rar se produce colecistită. Scaderea secretiei de insulina cu agravarea diabetului poate surveni la unii dintre pacienti. Au existat câteva cazuri de pancreatită.

c)

Antagonistul receptorului de GH (pegvisomant) – este indicat la pacienții cu niveluri persistent crescute de GH si IGF - 1 în pofida tratamentului maximal cu alte preparate medicamentoase. Poate fi administrat ca monoterapie sau in combinatie cu un agonist de somatostatin.

Efecte adverse: anomalii ale funcției hepatice și creșterea tumorii (<2 % din pacienti).

3.

Radioterapia hipofizara

este o metoda de a treia linie terapeutica; este indicata la:

-

pacienții la care nu s-a obținut normalizarea nivelurilor hormonale prin chirurgie si tratament medicamentos in doza maxima timp de 6 luni.

-

pacienti la care nu s-a obținut normalizarea nivelurilor hormonale prin tratament medicamentos in doza maxima timp de 6 luni si au contraindicatii la chirurgie

-

pacienti cu contraindicatii pentru tratamentul medicamentos

Efectele radioterapiei se evalueaza dupa o perioada de 10-15 ani in cazul radioterapiei conventionale si 2-5 ani in cazul radiochirurgiei stereotactice (Gamma Knife si Cyber Knife).

Complicațiile radioterapiei: insuficientă hipofizară, nevrită optică, complicații cerebrovasculare, riscul apariției unor tumori secundare.

PROTOCOL DE TRATAMENT

Indicatii:

1.

In

microadenoamele

hipofizare

(<10

mm)

si

tumorile hipofizare

cu

diametrul

de

10 - 20

mm,

chirurgia

este tratamentul primar. In cazul in care rezectia nu este completa, se administreaza

tratament

medicamentos

conform

protocolului (analogi de somatostatin, terapie combinata); daca efectul este partial dupa 6 luni cu doza maxima de tratament medicamentos, se aplica radioterapia si se continua tratamentul medicamentos pana ce radioterapia are efect (minim 5 ani)

2.

In

tumorile hipofizare mari (peste 20 mm),

fara sindrom neurooftalmic, la care rata de succes a rezectiei complete a tumorii este de sub 40%, se incepe cu terapie medicamentoasa (analogi de somatostatin).

Daca raspunsul este partial dupa 6 luni de tratament cu doza maxima de analog

de

somatostatina,

se

recomanda

tratamentul

chirurgical,

pentru reducerea

masei

tumorale.

Daca

medicatia

si

chirurgia

nu

normalizeaza productia

de

GH

si/sau

IGF1,

se

adauga

radioterapia

supravoltata

sau radiochirurgia.

3.

In cazul tumorilor cu

sindrom neurooftalmic, apoplexie hipofizara sau hipertensiune intracraniana,

chirurgia se practica cu prioritate.

III.

CRITERII

DE

INCLUDERE

ÎN

TRATAMENTUL

CU

ANALOGI

DE SOMATOSTATINA

1.

Categorii de pacienti eligibili

Pacientul prezintă acromegalie în evoluție și se încadrează în una din următoarele situatii:

A.

Pacienti cu macroadenoame hipozare cu diametrul de peste 2 cm, macroadenoame invazive cu extensie in sinusul cavernos sau osoasa, dar care nu determina efect de compresie pe chiasma optica,

B.

Postoperator, in conditiile mentinerii criteriilor de acromegalie activa, indiferent de marimea tumorii restante.

C.

Pacienti operati si iradiati, nevindecati dupa dubla terapie

D.

Postiradiere, in primii 10 ani dupa radioterapie in conditii de contraindicatie chirurgicala motivata medical si specificata in dosarul pacientului. Pacientii din

aceasta

categorie

pot

beneficia

de

tratament

cu

analogi

de somatostatina

in

situatia

mentinerii

contraindicatiei

pentru

interventia chirurgicala,

contraindicatie

motivata

medical

in

dosarul

pacientului. Pacientii care au depasit 10 ani de la ultima iradiere hipofizara vor fi reevaluati

in

vederea

terapiei

chirurgicale,

iar

in

cazul

mentinerii contraindicatiei chirurgicale se va indica o noua cura de radioterapie, dupa care pot redeveni eligibili pentru tratamentul cu analogi de somatostatina.

E.

* La pacientii sub 18 ani indicatia, schema de tratament si posologia vor fi individualizate.

* Cazurile vor fi supuse discutiei in consiliile medicale din centrele universitare in care se face evaluarea, diagnosticarea si recomandarea terapiei ( opinia comisiei de experti)

2.

Evaluari pentru initierea tratamentului

Vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog dintr - o clinica universitara.

2.1.

Evaluarea minimă și obligatorie pentru initierea tratamentului (evaluari nu mai vechi de 6 luni):

A.

Caracteristici clinice de acromegalie activă, certificate obligatoriu de:

a.

Supresia GH in test oral de toleranta la glucoza

-

TOTG (75 g glucoza p.o.la adulți, respectiv 1,75 g/KgC, maxim 75 g la copii)

data

0 min

30 min

60 min

120 min

Glicemia

GH

Interpretare: in acromegalia activa GH seric este peste 1 ng/ml in cursul TOTG, in toate probele. Acest test nu se va efectua la pacientii cu diabet zaharat..

b.

Curba de GH seric în 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) va inlocui TOTG la pacientii cu diabet zaharat. Media GH pe 24 ore � 2.5 ng/ml confirma acromegalie activa.

c.

IGF1. Cel putin doua valori crescute, in prezenta tabloului clinic sugestiv, sustin diagnosticul de acromegalie activa, indiferent de valoarea GH.

d.

Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau RMN pentru

localizare: intraselară/cu expansiune extraselară, dimensiuni: diametre maxime -

cranial, transversal.

N.B. Absenta restului tumoral la examenul imagistic postoperator in conditiile criteriilor a. b.sau c. prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament.

B.

Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicațiilor (sustinute prin documente anexate), a terapiei urmate și a contraindicațiilor terapeutice (sustinute prin documente anexate).

2.2.

Evaluari complementare

(nu

mai vechi de 6 luni)

sunt necesare in dosarul pacientului pentru a preveni si evidentia complicatiile si a indica medicatia adjuvanta.

-

Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată (la pacientii diabetici), profil lipidic, transaminaze, uree, creatinina

-

Dozări hormonale: prolactina, cortizol plasmatic bazal 8 - 9 a.m. fT4, TSH, gonadotropi + Estradiol (la femei de varsta fertila) sau gonadotropi + Testosteron 8

-

9 a.m. (la barbati).

-

Ex oftalmologic: FO, câmp vizual

-

Electrocardiograma (EKG)

-

Ecografie colecist

2.3.

Evaluari suplimentare pentru depistarea eventualelor complicatii (nu sunt obligatorii

pentru

includerea

in

program,

dar

au

importanta

pentru prioritizarea accesului la terapia gratuita, atunci cand CJAS o cer):

-

Consult cardiologic clinic, echocardiografie

-

criterii

pentru complicațiile cardiovasculare

-

Colonoscopie-

criteriu

pentru

depistarea

și

tratarea polipilor colonici cu potential malign

-

Polisomnografie cu și fără respirati ) e sub presiune (CPAP) – criterii pentru depistarea și tratarea apneei de somn

IV.

DOZE

LANREOTID (Lanreotidum PR/Lanreotidum AUTOGEL)

Administrarea se va face in ambulator sau spitalizare de zi (la initiere), in exclusivitate de catre personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat sa informeze pacientul asupra eficacitatii, reactiilor adverse si vizitelor pentru monitorizarea

tratamentului.

Pentru

Lanreotidum

PR

:

se

recomanda

începerea tratamentului cu doza de 30 mg, în injectare intramusculară la 14 zile. Daca se obtine un control terapeutic optim se poate inlocui Lanreotidum PR 30 mg la 14 zile cu Lanreotidum Autogel 120 mg subcutanat la 56 zile. În conditii de eficienta scazuta la Lanreotidum PR 30 mg la 14 zile timp de 3 luni, se va creste doza de Lanreotidum PR la 30 mg la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg la 28 zile.

OCTREOTID (Octreotidum LAR)

Administrarea se va face in ambulator sau spitalizare de zi (la initiere), in exclusivitate de catre personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat sa informeze pacientul asupra eficacitatii, reactiilor adverse si vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.

Se recomanda inceperea tratamentului cu doza de 20 mg Octreotidum LAR administrat intramuscular la intervale de 4 saptamani (28 zile), timp de 3 luni. În conditii de eficienta scazuta la aceasta doza, se va administra Octreotidum LAR 30 mg la 28 zile. Pentru pacientii insuficient controlati cu doza de Octreotidum LAR 30 mg/28 zile, doza se poate creste la 40 mg/28 zile.

Pentru pacientii cu control clinic al simptomelor de acromegalie, cu concentratiile de GH sub 1ng/l si cu nivele scazute de IGF-1 se poate reduce doza de analogi de somatostatin (octreotidum LAR) sau se poate creste intervalul de administrare (Lanreotidum PR sau Autogel) la recomandarea medicului endocrinolog

V.

MONITORIZAREA ACROMEGALILOR IN TIMPUL TERAPIEI CU ANALOGI DE SOMATOSTATINA

Monitorizarea va fi efectuata de un

medic specialist endocrinolog, dintr-o clinica universitara.

1.

Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):

În primul an de tratament: din 3 in 3 luni pana la stabilirea dozei terapeutice cu eficacitate optima, apoi evaluari anuale.

Evaluările vor cuprinde:

-

GH bazal (minim 4 probe la 4 ore interval sau minim 5 probe la 30 minute interval) sau GH in TTOG, IGF1 seric, glicemie

a jeun

si hemoglobina glicozilată (la pacientii diabetici)

-

examen oftalmologic: FO, câmp vizual (la 6 luni de tratament, apoi anual)

-

ecografie de colecist (la 6 luni de tratament, apoi anual)

-

examene imagistice hipofizare (la 6 luni de tratament, apoi anual)

-

EKG si analize curente ;

Dupa 3 ani de tratament fara intrerupere, la pacientii cu valori hormonale normalizate sub tratament (eficienta terapeutica optima), medicatia cu analog de somatostatin va fi intrerupta timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenta bolii active. Reevaluarea va cuprinde toate cele din evaluarea initiala. Pacientii cu valori hormonale partial controlate sub tratament vor putea sa continue tratamentul fara a face pauza terapeutica.

2.

Criterii de eficacitate terapeutică:

A.

Criterii de control terapeutic optim:

•

Simptomatologie controlată

•

GH valoare medie pe 24 ore sub 2,5 ng/ml sau GH in TOTG sub 1 ng/ml

•

IGF1 normal pentru varsta si sex

B.

Criterii pentru raspuns partial (incomplet)

•

Simptomatologie controlată

•

GH mediu bazal peste 2,5 ng/ml, dar care s - a redus cu peste 50% fată de cel înregistrat înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore

•

IGF1crescut, dar care s - a redus cu >50% din valoarea initiala

3.

Criterii de ineficientă terapeutică:

•

Simptomatologie specifica de acromegalie evolutivă sau

•

media GH seric bazal (minim 4 probe la 4 ore interval) peste 2,5 ng/ml, ale căror valori nu s - au redus cu peste 50% fată de cele înregistrate înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore.

•

IGF1 crescut, care nu s - a redus cu >50% din valoarea initiala (apreciata cu aceeasi metoda de dozare dupa acelasi standard).

•

Masa tumorala hipofizară evolutivă.

VI.

ALGORITM TERAPEUTIC

A.

La initierea terapiei cu analog de somatostatin avizul Comisiei Casei Nationale de Asigurări de Sănătate va fi dat pentru 6 luni de tratament cu doza minimă de 30 mg Lanreotidum PR la 14 zile sau 20 mg octreotidum LAR la 4 saptamani.

B.

Daca dupa primele 3 luni de tratament raspunsul este partial, se va cere Comisiei CNAS avizul pentru administrarea unor doze mai mari: lanreotidum PR 30 mg im la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg sc la 4 saptamani, respectiv octreotidum LAR 30 mg im la 28 zile.

Pentru Octreotidum LAR, dupa 3 luni de tratament cu 30 mg im la 28 zile, daca raspunsul este partial, se poate cere Comisiei CNAS cresterea dozei la 40 mg la 28 zile.

C.

Daca sunt indeplinite criteriile de eficienta terapeutica optima, pacientul va continua cu aceeasi doza pana la 3 ani, cu avizul Comisiei CNAS. El va fi evaluat la 12 luni de la initierea tratamentului, apoi anual, pentru aprecierea sigurantei tratamentului.

D.

Daca dupa cel putin 3 luni de doza maxima de tratament cu analog de somatostatina nu sunt indeplinite criteriile de

eficienta terapeutica optima,

medicul curant are obligatia de a propune o masura terapeutica suplimentara, dupa caz:

-

schimbarea

preparatului

de

analog

de

somatostatina

in

doza

maxima (Octreotidum LAR 40 mg/28 zile cu Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile, respectiv Lanreotidum PR 30 mg/7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile cu Octreotidum LAR 40 mg/28 zile)

-

asocierea tratamentului cu Cabergolina (agonist dopaminergic) in doza de 2 - 4 mg/sapt

-

in cazul pacientilor cu raspuns partial la asocierea terapeutica analog de somatostatina si cabergolina se poate opta pentru tratament combinat: analogi de somatostatina (Octreotidum LAR doza de 30 mg/28 zile sau Lanreotidum PR 30 mg/7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile) asociat cu Pegvisomant in doza de 40 mg/saptamana cu posibilitate de crestere pana la 80 mg/ saptamana.

Pentru asocierea Pegvisomantului este necesara iradierea hipofizara prealabila,

cu

exceptia

pacientilor

tineri,

de

varsta

fertila

(<40

ani),

fara insuficienta gonadotropa la care radioterapia ar putea induce infertilitate.

-

in cazul pacientilor

fara raspuns la asocierea terapeutica analog de somatostatina si cabergolina se poate opta pentru tratament cu blocant de receptor pentru GH ca monoterapie (vezi Criterii de includere pentru tratamentul cu blocanti de receptor al GH: Pegvisomant)

Pentru pacientii cu nivele normalizate ale IGF - 1, dupa 3 luni de tratament, se poate incerca reducerea dozei de pegvisomant/analog de somatostatin, la recomandarea endocrinologului curant.

-

chirurgie (pentru pacientii neoperati, care nu au contraindicatie pentru chirurgie)

-

radioterapie (pentru pacientii anterior operati sau cu contraindicatie pentru chirurgie)

-

exceptie facand pacientiii tineri de varsta fertila, operati, fara insuficienta gonadotropa post operatorie, la care radioterapia ar putea induce infertilitate .

Medicul evaluator va cere avizarea unui alt mijloc terapeutic, avand obligatia de a transmite imediat documentatia justificativă către comisia Casei Nationale de Asigurări de Sănătate care, după analiza acesteia, va emite sau nu decizia de interupere sau schimbare a medicatiei. Până la obtinerea aprobării Casei Nationale de Asigurări de Sănătate, pacientul va rămâne pe schema anterioară de tratament.

c.

Dacă medicul evaluator constată aparitia unor reactii adverse majore la tratamentul cu analogi de somatostatina sau lipsa de compliantă a pacientului la terapie/monitorizare, va transmite imediat comisiei Casei Nationale de Asigurări de Sănătate decizia de întrerupere a terapiei.

d.

Dupa 3 ani de tratment fara intrerupere, in cazul pacientilor cu control terapeutic optim, medicatia cu analog de somatostatin va fi intrerupta timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenta bolii active. Reevaluarea de la 3 ani va cuprinde toate evaluarile initiale (GH va fi masurat in cursul probei de toleranta orala la glucoza + media GH bazal)

e.

In cazul pacientilor cu raspuns partial si al pacientilor cu raspuns optim dar cu istoric

(absenta

tratamentului

chirurgical/

radiochirurgical)

si

investigatii imagistice hipofizare care sustin improbabilitatea vindecarii bolii, medicatia cu analog de somatostatin nu va fi intrerupta.

f.

Pacientii la care tratamentul cu analogi de somatostatin a fost initiat conform criteriului A (macroadenom hipofizar cu diametru > 2 cm) pierd indicatia de tratament medicamentos atunci cand tumora a scazut sub 2 cm, capatand indicatie chirurgicala.

CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU ANALOG DE SOMATOSTATIN

•

Pacienti care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică

optima

dupa 12 luni de tratament (din care 3 luni cu doza maxima) si carora nu li s - a efectuat o metoda terapeutica anti - tumorala complementara (chirurgie sau radioterapie).

•

Pacientilor cu acromegalie neoperată care au beneficiat 12 luni de tratament cu analog de somatostatina cu eficienta partiala (raspuns incomplet); li se va recomanda

chirurgie

hipofizară.

După

efectuarea

tratamentului

chirurgical pacientii pot redeveni eligibili conform conditiilor de includere.

•

Aparitia reactiilor adverse sau contraindicatiilor la tratamentul cu analog de somatostatin ( trebuie documentate si comunicate comisiei Casei Nationale de Asigurări de Sănătate in cazul acordarii de tratament gratuit)

•

Complianta scăzută la tratament si monitorizare sau comunicarea deficitară a rezultatelor monitorizării către comisia Casei Nationale de Asigurări de Sănătate,

VII.

CRITERII DE INCLUDERE PENTRU TRATAMENTUL CU BLOCANTI DE RECEPTOR AL GH: PEGVISOMANT

1.

Pacientii cu acromegalie în evoluție, operati, supusi radioterapiei, care au primit (inclusi in programul CNAS) tratament cu analogi de somatostatină (conform protocolului de mai sus) +/- Cabergolina si nu au indeplinit criteriile de eficienta a tratamentului cu analogi de somatostatina (conform aceluiasi protocol).

2.

Pacientii cu acromegalie in evolutie, care desi au fost operati si supusi radioterapiei, nu au tolerat tratamentul cu analogi de somatostatină.

NOTA: Radioterapia nu este obligatorie la pacientiii tineri de varsta fertila, operati, fara insuficienta gonadotropa post operatorie, la care radioterapia ar putea induce infertilitate.

Acesti pacienti pot beneficia de tratament cu Pegvisomant pe o perioada variabila, dar fara a depasi 10 ani de la terminarea radioterapiei.

Evaluarea obligatorie

pentru tratamentul cu pegvisomant

este aceiasi cu cea pentru tratamentul cu analogi de somatostatin, plus dovezile incadrarii in indicatia 1 sau 2 mentionata mai sus (dovezi nu mai vechi de 6 luni)

VIII.

DOZE PEGVISOMANT

Trebuie administrată subcutanat o doză de încărcare de 80 mg pegvisomant, sub supraveghere medicală. Apoi, 20 mg pegvisomant reconstituit în 1 ml apă pentru preparate injectabile trebuie administrat subcutanat, o dată pe zi.

Ajustarea dozei trebuie făcută în funcție de concentrația serică de IGF - I.

Concentrația serică a IGF - I trebuie măsurată la fiecare 4 săptămâni, iar ajustările necesare trebuie făcute prin creșterea cu câte 5-10 mg/zi, (sau scaderea dozei) pentru a aduce si menține concentrația serică de IGF - I în limitele normale pentru vârsta si sexul pacientului și pentru menținerea unui răspuns terapeutic optim.

Doza maximă trebuie să nu depășească 30 mg/zi/ administrare.

In cazul in care doza maxima de Pergvisomant (30 mg/zi) nu reuseste sa

normalizeze nivelul IGF1 se indica asocierea cu Cabergolina in doza de 2-4 mg/sapt.

IX.

Criteriile de eficacitate terapeutica a pegvisomant

Pacienții vor fi îndrumați către o clinica universitara, unde se vor efectua :

A.

La interval de 4-5 saptamani, in primele 6 luni:

a)

Determinari de IGF - I pentru ajustarea dozei optime de Pegvisomant, iar ajustările necesare trebuie vor fi făcute prin creșterea dozei de Pegvisomant cu 5- 10 mg/zi in paliere lunare, pentru a menține concentrația serică de IGF - I în limitele normale pentru vârsta si sexul pacientului și pentru menținerea unui răspuns terapeutic optim.

b)

Determinari ale transaminazelor (AST, ALT), criteriu de excludere din tratament.

B.

La fiecare 6 luni :

a)

Imagistica

-

rezonanță magnetică nucleară sau tomografie computerizată hipofizara, pentru supravegherea volumului tumoral in primul an de tratament, apoi anual;

. b) IGF1 (insulin - like growth factor 1) – criteriu de eficienta

. c) Examen oftalmologic: câmp vizual (campimetrie computerizată) și acuitate vizuală

pentru supravegherea complicațiilor neurooftalmice, fund de ochi

d) Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic,ALT, AST, uree, creatinina, fosfatemie, pentru complicațiile metabolice.

C.

Anual, in plus fata de investigatiile de la punctul B:

a)

Analize hormonale pentru pentru depistarea insuficientei hipofizare: LH si FSH seric, cortizol, TSH si T4 liber, testosteron / estradiol la pacientii iradiati.

b)

Consult cardiologic clinic, EKG, optional echocardiografie pentru complicațiile de cardiomiopatie

D.

Dupa 5 ani de tratament fara intrerupere, in cazul pacientilor cu control terapeutic optim, medicatia cu pegvisomant va fi intrerupta timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenta bolii active

Nota: In cazul pacientilor tratati cu Pegvisomant in monoterapie la care IGF-1 nu s-a normalizat dupa 6 luni de tratament cu Pegvisomant in doza maxima, se poate opta pentru asocierea terapeutica analog de somatostatina si blocant de receptor de GH.

X.

Criteriile de excludere din programul terapeutic cu pegvisomant

1.

Cresterea diametrului maxim tumoral hipofizar cu peste 25% din cel initial+/ -

aparitia complicatiilor oftalmologice/neurologice

2.

Cresterea titrului transaminazelor la peste 3 ori valoarea maxima a normalului

3.

Lipsa de complianta a pacientului/ personalului medical la monitorizarea tratamentului.

XI.

PRESCRIPTORI :

Tratamentul este inițiat de către medicii endocrinologi și poate fi continuat de medicii de familie, pe bază de scrisoare medicală

Anexa 7

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 63, cod (H006C), PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TUMORILE NEUROENDOCRINE

Clasificare OMS a tumorilor neuroendocrine gastroenteropancreatice (2010)

( Bosman FT, Cameiro F, Hruban RH, Thelse ND. WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 2010 ), recunoa ș te următoarele categorii de TNE:

1.

Tumori neuroendocrine, NET G1 (Ki 67 < 2%)

2.

Tumori neuroendocrine, NET G2 (Ki 67 3-20%)

3.

Carcinoame neuroendocrine, NEC (cu celule mici sau cu celule mari) (Ki 67 >20%)

4.

Carcinoame mixte adeno-neuroendocrine, MANEC

5.

Leziuni hiperplazice

ș i preneoplazice – leziuni ”tumor-like”

Grading-ul tumoral, pe baza indicelui de proliferare Ki-67, propus de ENETS

( Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006;449:395-401 ):

Grading propus pentru TNE

Grad

Numar mitotic (10 HPF * )

Indicele Ki-67 (%)

G1

< 2

� 2

G2

2–20

3–20

G3

> 20

> 20

* HPF-high power field=2mm2, cel putin 40 campuri evaluate in zona cu cea mai mare densitate de mitoze

Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecția chirurgicală a tumorii primitive, terapia cu analogi de somatostatin, imunoterapia (ex interferon), chimioterapia, radioterapia tintita pentru receptorii peptidici (PRRT), tratamentul local al metastazelor hepatice (chemoembolizare transarteriala, distructia prin radiofrecventa, rezectia chirurgicala), precum

ș i terapii biologice: inhibitorii de mTOR si inhibitorii de receptori tirozin-kinazici.

Rezecția chirurgicală a tumorii trebuie efectuată ori de câte ori tumora este localizată. Tratamentul cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) reprezintă

un

tratament

eficace

în

controlul

simptomatologiei

de

sindrom carcinoid

ș i cu efect recent dovedit în reducerea volumului tumoral (Octreotid, studiul PROMID), in cazul TNE G1si G2, de ansa mijlocie, care au progresat. Profilul de siguranță al acestor medicamente este foarte bun, sunt bine tolerate; exista insa si cazuri rezistente la tratament.

I.

CRITERII DE DIAGNOSTIC

1.

Examenul histopatologic cu imunohistochimie este mandator

Imunohistochimie pozitivă pentru markerii pan-neuroendocrini:

cromogranina A

si

sinaptofizina . Enolaza specific neuronala (NSE) și CD56 sunt adesea pozitivi in TNE-GEP, dar fara a fi specifici acestei entitati tumorale. Obligatoriu pentru incadrarea

diagnostica

si

stabilirea

grading-ului

tumoral

este

indexul

de proliferare Ki-67.

In cazuri selectionate coloratii specifice pentru hormoni: serotonina, gastrina, insulina,

glucagon,

VIP,

precum

si

imunohistochimia

pentru

receptorii

de somatostatin.

2.

Imagistica

Metodele

imagistice

traditionale

pot

evidentia

o

tumora

primara

sau metastatica,

fara

a

putea

preciza

insa

natura

neuroendocrina:

radiografia toracică, ecografia abdominala, endoscopia digestivă, superioara sau inferioara, scintigrafia osoasă cu technețiu (daca exista simptomatologie specifica).

Metodele imagistice pentru determinarea extinderii bolii sunt: TC torace, abdomen si pelvis, RMN, echoendoscopia digestivă, bronhoscopia, scintigrama osoasa.

Metode

cu

specificitate

mai

mare

sunt:

scintigrafia

receptorilor

de somatostatina -

Octreoscan

, tomografia cu emisie de pozitroni ( PET ) cu trasori selectivi cum ar fi

11 C-5HTP sau

68 Galium. PET-CT cu

18 FDG este utilă uneori în identificarea TNE slab diferențiate, anaplazice.

3.

Criterii biochimice umorale

Markerii umorali biochimici relevanti:

cromogranina A , care reprezinta un marker general de TNE. La tumorile G3 cromogranina A poate fi adesea normala, dar enolaza specific neuronala poate fi utila ca marker general de TNE. Pentru tumorile carcinoide (de intestin subtire) se recomanda masurarea 5-HIAA, serotoninei si a cromograninei A.

Markeri umorali specifici pentru diverse tipuri de tumori neuroendocrine: gastrină,

insulină,

glucagon,

ACTH

like,

VIP,

calcitonina,

normetanefrine/ metanefrine.

4.

Clinica

1.

Sindromul carcinoid (flush, diaree, obstrucție bronșică, cianoză cutanată)

2.

Alte manifestări clinice (durere abdominală, obstrucție intestinală, sindrom Cushing, acromegalie)

3.

Asimptomatic

Diagnosticul pozitiv de TNE se stabileste pe baza:

1.

Diagnostic histopatologic de TNE cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A, sinaptofizină, NSE și indexul de proliferare KI-67 certifică

diagnosticul de TNE si permit o clasificare corelată cu răspunsul la terapie și cu prognosticul bolii.

2.

Confirmare imagistica a tumorii primare și/sau a metastazelor (diagnostic CT, RMN, echoendoscopia), scintigrafia tip Octreoscan sau PET-CT cu radiotrasori specifici.

3.

Niveluri crescute de cromogranina A si/sau serotonina și acid

5 hidroxi- indol acetic (5-HIAA) cu semnificatie clinica, susțin diagnosticul de TNE funcționala.

Nivel

crescut

seric

al

hormonilor

imunoreactivi

specifici pancreatici,

gastrici,

medulosuprarenali,

ai

celulelor

parafoliculare

C tiroidiene sau paraneoplazici, in cazuri selectionate.

Atragem atentia asupra posibilelor cauze de rezultate fals pozitive ale dozarii de cromogranina A (medicamente: inhibitori de pompa protonica, antagonisti de receptori H2, insuficienta renala, HTA arteriala, insuficienta cardiaca, ciroza hepatica, hepatita cronica, pancreatita, gastrita atrofica cronica, sd. de colon iritabil, artrita reumatoida, BPOC, hipertiroidism, diferite adenocarcinoame, etc).

4.

Tumori neuroendocrine cu secretii hormonale specifice. Teste diagnostice specifice se aplica pentru insulinoame, gastrinoame, feocromocitoame, carcinoame medulare tiroidiene, cu evidentierea hormonului produs in exces

in

singe

(prin

imunodozari)

sau

in

tesutul

tumoral (imunohistochimic).

Metode terapeutice:

1.

Chirurgia radicală in boala locala/loco-regionala sau citoreductionala in boala avansata/metastatica

2.

Tratamentul

locoregional

al

metastazelor

prin

embolizarea

sau chemoembolizarea arterei hepatice, ablatie prin radiofrecventa (RFA), radioterapie interna selectiva (SIRT)

3.

Tratamentul medical cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid), ca terapie de prima linie in TNE G1 si G2, nemetastazate care au progresat sau cu metastaze care au progresat sau nu, functionale sau nefunctionale. TNE care au progresat sunt TNE cunoscute (rezecate curativ), la care la un bilant imagistic de urmarire se constata cresterea tumorii, aparitia recidivei locoregionale sau a metastazelor.

Nu exista inca nici o indicatie de folosire a analogilor de somatostatina cu scop adjuvant in TNE G1 sau G2, indiferent de localizarea tumorii primare sau pentru tratamentul posibilelor metastaze microscopice (ESMO 2012).

4.

Chimioterapia sistemică

5.

Radioterapia externă pentru metastazele osoase și cerebrale.

6.

Radioterapia

cu

analogi

radioactivi

de

somatostatină:

Indiu-DTPA- octreotid, Ytriu 90 -DOTATOC și Lutețiu 177 -DOTA-octreotat

7.

Tratament medical imunologic cu Interferon

Protocol de tratament

I.

Principii

1.

Rezecția chirurgicală radicală sau citoreductionala a tumorii primare și metastazelor este indicația primară, utilă în orice moment al evoluției bolii.

2.

Tratamentul

chimioterapic

este

indicat

pentru

TNE

slab

diferențiate, anaplazice, dar si pentru TNE pancreatice G1,G2 metastazate.

Se poate asocia cu analogi de somatostatină, daca prezinta elemente clinice de sindrom carcinoid clinic manifest, pentru care analogii de somatostatina devin terapie adjuvanta.

3.

Tratamentul cu analogi de somatostatină controlează eficient simptomatologia clinică și nivelul seric de hormoni. Studiul PROMID a aratat reducerea volumului tumoral cu Octreotid 30 mg la 4 saptamani in TNE G1 si G2, de ansa mijlocie care au progresat.

4.

Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină (PRRT) este disponibilă în prezent doar în centre europene de referință.

5.

Tratamentul medical imunologic cu Interferon.

II.

Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină:

Diagnostic

histopatologic

de

tumora

neuroendocrina

G1/G2,

cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A, sinaptofizină, +/- NSE și obligatoriu index de proliferare Ki-67, functionala sau nefunctionala, cu tumora prezenta sau metastaze/resturi tumorale prezente postoperator.

Prezența elementelor clinice de sindrom carcinoid și unul dintre markerii serici crescuți (cromogranina A +/- serotonina serica sau 5-HIAA urinar).

Tumoră neuroendocrină slab diferențiată, TNE G3, cu conditia sa fie însoțită de elemente clinice de sindrom carcinoid si confirmate de un marker seric cu nivel crescut.

Tumorile neuroendocrine diferentiate, functionale, cu secretii hormonale specifice (gastrina, insulina, catecolamine, ACTH like, calcitonina) care pe langa tratamentul specific acestor tumori (in functie de hormonul secretat si imunohistochimia specifica), vor necesita si o corectie a unui sindrom clinic carcinoid asociat (cu serotonina serica crescuta) sau care au receptori pentru somatostatin demonstrati in masa tumorala.

III.

Criterii de urmarire terapeutica

a)

simptomatologie clinica de sindrom carcinoid

b)

markeri serici: cromogranina A, serotonina, 5-HIAA

c)

evaluarea volumului tumoral

Prima evaluare se efectueaza dupa 3 luni de tratament, apoi la 6 luni de tratament. Orice marire a dozei de tratament (in limitele permise de protocol) necesita reevaluare la 3 luni.

Rezultatele evaluarii:

a)

ameliorarea/controlarea simptomatologiei clinice

b)

scaderea concentratiilor plasmatice ale markerilor hormonali

c)

stabilizarea/reducerea volumului tumoral, evaluat imagistic

justifica mentinerea aceleiasi doze. In caz contrar se recomanda cresterea dozei, in limitele prevazute de protocol.

IV.

Posologie



Octreotid (forme cu eliberare prelungita-LAR)

20 sau 30 mg i.m.la fiecare 4 saptamani(28 de zile), cu posibilitatea cresterii dozei pana la maxim 60 mg/luna.



Doza inițială este 20 mg, im. la fiecare 4 saptamani.



Pentru efectul anti-proliferativ doza initiala recomandata este de 30 mg la fiecare 4 sapt.

-

Lanreotid

-

Lanreotid PR - 30 mg

i.m. la 14 zile, cu posibilitatea creșterii dozei la maxim 30 mg i.m. la 7 zile

Doza initiala este de 30 mg Lanreotid PR, im la fiecare 14 zile. In conditiile unui raspuns nesatisfacator la evaluarea de 3 luni post- terapie, se poate trece la administrarea de Lanreotid Autogel 120 mg la 28 de zile

-

Lanreotid Autogel 120 mg

—soluție injectabilă subcutan profund in regiunea gluteala, cu eliberare prelungită, conține acetat de lanreotida, asigurând

injectarea

s.c.

a

120 mg

lanreotidă.

Doza

inițială recomandată este de 60 - 120 mg s.c. lanreotida administrată la interval 28 de zile.

Ținând

cont

de

variabilitatea

sensibilității

tumorilor

la

analogii

de somatostatină, este recomandat să se înceapă tratamentul cu injecții test de analogi

de

somatostatina

cu

actiune

scurta

(Octreotid

100

μg

x

3/zi subcutan), pentru a evalua calitatea răspunsului (simptome legate de tumora carcinoidă, secreții tumorale) și toleranța.

Doza inițială este de o injecție de Lanreotid PR 30 mg im la fiecare 14 zile sau Octreotid LAR 20 mg, im. odata pe luna. Doza maxima de Octreotid LAR este de 60mg/luna, iar de Lanreotid autogel 120mg/luna.

Administrarea

se

va

face

în

exclusivitate

de

către

personal

medical specializat,

sub

supravegherea

medicului

de

familie

sau

a

medicului prescriptor, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.

V.

Monitorizarea tratamentului

Se face intr-o clinică universitară de către medicul curant endocrinolog sau oncolog sau gastroenterolog.

Există obligativitatea înscrierii pacientului de catre acest medic, în Registrul Național de Tumori Endocrine de la Institutul National de Endocrinologie, abilitat de catre Ministerul Sanatatii, din momentul in care acesta va deveni functional.

Perioadele de timp la care se face monitorizarea:



după trei luni de tratament cu un analog de somatostatina la doza recomandata de medicul curant



dacă se menține controlul terapeutic, cel puțin satisfăcător, cu preparatul si doza recomandata anterior, reevaluarea se face la fiecare 6 luni de tratament



daca preparatul si doza recomandata de medicul curant nu este eficienta la 3 luni, se poate recomanda cresterea dozei, dar nu peste doza maxima recomandata in protocol, cu reevaluare dupa alte 3 luni

VI.

Procedura de avizare a terapiei:

La inițierea terapiei cu analog de somatostatina avizul de principiu al comisiei CNAS va fi dat pentru 3 luni de tratament, cu doza initiala (vezi Posologia si Monitorizare)

a)

Dacă medicul evaluator nu constată necesitatea creșterii ritmului acestei doze, reevaluările se vor face la 6 luni (rezultatele vor fi trimise

imediat

după

evaluare

comisiei

CNAS

care

va

reaviza

continuarea tratamentului cu analogi de somatostatina).

b)

Dacă medicul evaluator constată la evaluarea de 3 luni necesitatea creșterii dozei el are obligația de a transmite in 14 zile documentația justificativă către Comisia CNAS care, după analiza acesteia, va emite sau nu decizia de modificare a schemei terapeutice si va solicita evaluarea dupa 3 luni a noii doze. Până la obținerea aprobării CNAS, pacientul va rămâne pe schema anterioară de tratament.

c)

Dacă medicul evaluator constată apariția unor

reacții adverse majore

la tratamentul

cu

analogi

de

somatostatina

sau

lipsa

de

complianță

a pacientului la terapie/monitorizare

va transmite in 14 zile Comisiei CNAS decizia de întrerupere a terapiei.

VII.

Criterii de întrerupere a terapiei

progresia bolii, evidentiata imagistic, dar in absenta simptomatologiei clinice de sindrom carcinoid

apariția reacțiilor adverse severe sau a contraindicațiilor

lipsa de complianță la tratament și monitorizare decesul pacientului

VIII.

PRESCRIPTORI:

medicii

endocrinologi

si/sau

oncologi

si/sau gastroenterologi.

Anexa 8

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 84, cod (L008C), DCI IMATINIBUM

1.

PRESCRIEREA SI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI IN PATOLOGIILE HEMATOLOGICE

I.

INDICATII



Pacienți

adulți și copii și adolescenți diagnosticați recent cu leucemie granulocitară (mieloida) cronică (LGC/LMC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat un tratament de primă linie. – TERAPIE DE PRIMA LINIE



Pacienți adulți și copii și adolescenți cu LGC Ph+ în fază cronică după eșecul tratamentului cu alfa-interferon sau în faza accelerată sau în criză blastică.



Pacienți adulți si copii si adolescenti diagnosticați recent cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie. - TERAPIE DE PRIMA LINIE



Pacienți adulți cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie



Pacienți

adulți

cu

boli

mielodisplazice/mieloproliferative

(MDS/MPD) asociate recombinărilor genei receptorului factorului de creștere derivat din trombocit (FCDP-R).



Pacienți adulți cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) și/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Ra.

II.

DOZE

1.

LMC faza cronica

-

Imatinib 400 mg/zi

2.

LMC faza accelerata si criza blastica –

Imatinib 600 mg/zi

3.

Leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+)

-

Imatinib 600 mg/zi

4.

Boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) -

Imatinib 400 mg/zi

5.

sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) și/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Ra. -

Imatinib 100 mg/zi ;

O creștere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absența reacțiilor adverse dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.

III MODALITATI DE PRESCRIERE



Pentru pacientii nou diagnosticati tratamentul se initiaza cu oricare dintre medicamentele

corespunzatoare

DCI

Imatinibum

care

au

aceasta indicatie, medicul prezentand pacientului cea mai buna optiune atat din punct de vedere medical, cat si financiar;



In cazul initierii tratamentului cu medicamente generice la pacientii nou diagnosticati, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul initial;



Aceste recomandari sunt valabile pentru toate indicatiile DCI Imatinibum, mai jos fiind individualizate in functie de patologie.

Modalitati de prescriere in functie de patologie

LGC/LMC



se prescrie medicamentul inovator pentru pacienți

adulți diagnosticați recent

cu

leucemie

granulocitară

(mieloida)

cronică

(LGC/LMC)

cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat un tratament de primă linie (initiere si continuare)



se prescrie medicamentul inovator pentru pacienți adulți cu LGC Ph+ în fază cronică după eșecul tratamentului cu alfa-interferon sau în faza accelerate (initiere si continuare)



se prescrie medicamentul generic pentru celelate cazuri, corespunzator indicatiilor din RCP, in acord cu recomadarile anterioare.



pentru

pacientii

pediatrici

la

care

tratamentul

a

fost

initiat

cu medicamentul

inovator,

se

realizeaza

switch-ul

therapeutic

cu medicamentele generice in acord cu recomadarile anterioare.

LLA



Pentru pacientii nou diagnosticati tratamentul se initiaza cu oricare dintre medicamentele

corespunzatoare

DCI

Imatinibum

care

au

aceasta indicatie, medicul prezentand pacientului cea mai buna optiune atat din punct de vedere medical, cat si financiar;



In cazul initierii tratamentului cu medicamente generice la pacientii nou diagnosticati, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul initial;

Boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinărilor genei receptorului factorului de creștere derivat din trombocit (FCDP-R )



Pentru pacientii nou diagnosticati tratamentul se initiaza cu oricare dintre medicamentele

corespunzatoare

DCI

Imatinibum

care

au

aceasta indicatie, medicul prezentand pacientului cea mai buna optiune atat din punct de vedere medical, cat si financiar;

In cazul initierii tratamentului cu medicamente generice la pacientii nou diagnosticati, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul initial;

Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) și/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Ra



Pentru pacientii nou diagnosticati tratamentul se initiaza cu oricare dintre medicamentele

corespunzatoare

DCI

Imatinibum

care

au

aceasta indicatie, medicul prezentand pacientului cea mai buna optiune atat din punct de vedere medical, cat si financiar;



In cazul initierii tratamentului cu medicamente generice la pacientii nou diagnosticati, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul initial;

Urmarire tratament – conduita terapeutica in functie de raspuns

Definirea raspunsului la terapia de prima linie cu inhibitori de tirozin-kinaza in LMC faza cronica (conform recomandarilor ELN 2009, ghidului ESMO 2012)

Raspuns optim

Se continua tratamentul

Atentionare – monitorizare atenta , unii pacienti pot beneficia de schimbarea terapiei – terapie de linia a

II-a

Esec terapeutic – modificarea terapiei – terapie de linia a II-a

3 luni

Ph+ �95%, sau BCR-ABL

<10%

Ph+ >95%, or BCR-

ABL >10%

6 luni

Ph+ �35%, or BCR-ABL

<10%

Ph+ 35%–65%

Ph+ >65%, or BCR-

ABL >10%

12 luni

Ph+ 0, or BCR-ABL �1%

Ph+ �1%, or BCR-

ABL >1%

Orice moment

Pierderea remisiunii moleculare majore

Pierderea raspunsului hematologic complet, pierderea remisiunii citogenetice

complete, mutatii

IV Prescriptor i :inițierea se face de către medicii din specialitatile hematologie sau oncologie medicală,după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog,după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.

2.

PRESCRIEREA SI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI IN TUMORILE SOLIDE

I.

Indicatii

1.

Tratamentul pacienților adulți cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile și/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.

2.

Tratamentul adjuvant al pacienților adulți cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecției tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienților cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu trebuie să li se administreze tratament adjuvant.

3.

Tratamentul pacienților adulți cu protuberanțe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile și pacienților adulți cu PDFS recidivante și/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.

II.

Criterii de includere



Boala extinsa (avansata loco-regional sau metastatica)



Boala localizata (operabila)



Tumori stromale gastro-intestinale inoperabile si/sau metastatice kit (CD117+) pozitive



Tumori stromale gastro-intestinale operabile radical cu risc crescut de recidiva/metastazare

o

Dimensiune

peste

3

cm,

index

mitotic

crescut,

localizare extragastrica,

marginile

chirurgicale

microscopic

pozitive

sau ruptura tumorala spontana sau in cursul interventiei



Varsta peste 18 ani



Indice de performanta ECOG 0-2



Probe biologice care sa permita administrarea tratamentului in conditii de siguranta:

o

Hb >9g/dl, Le > 3000/mm3, N > 1500/mm3, Tr > 100000/mm3

o

Probe

hepatice:

bilirubina

totala

<1,5

ori

limita

superioara

a normalului

(LSN),

transaminaza

(AST/SGOT,

ALT/SGPT)

si fosfataza

alcalina

<3ori

LSN

pentru

pacientii

fara

metastaze hepatice; transaminaza (AST/SGOT si ALT/SGPT) si fosfataza alcalina <5 ori LSN daca exista metastaze hepatice

o

Probe renale: clearance al creatininei >45ml/min (sau echivalent de creatinina serica)

III.

Criterii de excludere :



Reactii adverse grave determinate de tratament, care fac imposibila continuarea acestuia



Boala progresiva



Necomplianta pacientului

IV.

Modalitatea de administrare:



Doza zilnica recomandata: 400 mg. In cazuri refractare, doza de Imatinib va fi crescuta la 800 mg sau se va trece la terapie cu sunitinib



Pentru dermatofibrosarcom protuberans doza recomandata de imatinib este de 800 mg pe zi (in doua prize de 400 mg)



In studiile clinice efectuate la pacientii cu GIST sau dermatofibrosarcom protuberans, recidivate si/sau metastatice tratamentul a fost continuat pana la progresia bolii



Pentru tratamentul adjuvant al cazurilor de GIST operate cu risc de recidiva, durata tratamentului cu imatinib este de 36 luni.

V.

Monitorizarea raspunsului la tratament:



Evaluarea eficacitatii va fi efectuata prin explorari imagistice la 3 luni. La majoritatea

pacientilor

activitatea

antitumorala

se

evidentiaza

prin scaderea dimensiunilor tumorii, dar la unii pacienti se pot observa doar modificari ale densitatii tumorale evidentiate prin tomografie computerizata (TC),

sau

aceste

modificari

pot

precede

o

scadere

intarziata

a dimensiunilor tumorale. De aceea, atat dimensiunile tumorale cat si densitatea tumorala evidentiate prin TC, sau modificarile persistente, evidentiate prin IRM, trebuie sa fie considerate ca fiind criterii pentru raspunsul tumoral. Explorarea FDG-PET s-a dovedit a fi foarte sensibila in cazul evaluarii precoce a raspunsului tumoral si poate fi utila in cazurile incerte.

VI.

Reluare tratament (conditii): N/A

VII.

Modalitati de prescriere:



Pentru pacientii nou diagnosticati tratamentul se initiaza cu oricare dintre medicamentele

corespunzatoare

DCI

Imatinibum

care

au

aceasta indicatie, medicul prezentand pacientului cea mai buna optiune atat din punct de vedere medical, cat si financiar;



In cazul initierii tratamentului cu medicamente generice la pacientii nou diagnosticati, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul initial;

.

VIII.

Prescriptori:

inițierea se face de către medicii din specialitatea

oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați

Oprirea tratamentului trebuie raportata la CNAS in termen de maxim 10 zile de catre medicul prescriptor (telefonic, prin fax sau e-mail)

MONITORIZAREA EFICACITATII, TOLERABILITATII SI EFECTELOR ADVERSE IN CAZUL SWITCH-ULUI TERAPEUTIC PENTRU DCI IMATINIBUM

Datorita faptului ca DCI Imatinibum este un medicament la care este preferabil sa nu se asume riscuri in materie de eficacitate si siguranta datorita unor caracteristici legate de indicele terapeutic si ca la nivel international s-au raportat cazuri in care raspunsul terapeutic nu a fost mentinut dupa switch-ul terapeutic, Agentia Nationala a Medicamentului si Casa Nationala de Asigurari de Sanatate dispun monitorizarea urmatoarelor aspecte :

-

Mentinerea

raspunsului

terapeutic

in

cazul

tuturor

indicatiilor

DCI Imatinibum (raspunsul terapeutic, precum si modalitatile de monitorizare sunt definite pentru fiecare entitate clinica in cadrul prezentului protocol)

-

Aparitia efectelor adverse

Rezultatele acestei monitorizari sunt transmise la fiecare 3 luni Ministerului Sanatatii, care le publica pe site-ul sau . Ministerul Sanatatii realizeaza o analiza semestriala a rezultatelor transmise si o publica pe site-ul sau.

Daca se constata aparitia efectelor adverse sau lipsa de eficacitate la mai mult de 30% dintre pacientii tratati cu forma generica a DCI Imatinibum (constatare obiectivata in urma analizei rezultatelor monitorizarii publicate pe site-ul Ministerului Sanatatii), prevederile prezentului protocol se modifica in termen de 30 de zile de la constatare.

Anexa 9

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 85, cod (L012C), DCI: BORTEZOMIBUM

11.PRESCRIPTORI

inițierea se face de către medicii din specialitatile oncologie medicală sau hematologie,după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog,după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați

Anexa 10

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 97, cod (L031C), DCI: ERLOTINIBUM

Cancer de pancreas VIII .PRESCRIPTORI

inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați

Cancer pulmonar cu alte tipuri de celule

cu alte tipuri de celule decât cele mici

IX .PRESCRIPTORI

inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați

Anexa 11

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 98, cod (L032C), DCI: FILGRASTIMUM/PEGFILGRASTIMUM

PRESCRIPTORI

inițierea se face de către medicii din specialitatile oncologie medicală sau hematologie,după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog,după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați

Anexa 12

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 101, cod (L035C), DCI:

DASATINIBUM

PRESCRIPTORI

inițierea se face de către medicii din specialitatile hematologie sau oncologie medicală,după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog,după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați

Anexa 13

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 103, cod (L038C), DCI: SORAFENIBUM

Cancer hepatocelular PRESCRIPTORI

inițierea se face de către medicii din specialitatile oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați

Carcinom renal PRESCRIPTORI

inițierea se face de către medicii din specialitatile oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați

Anexa 14

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 107, cod (L042C), DCI: SUNITINIBUM

PRESCRIPTORI

inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați .

Anexa 15

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 111, cod (L046C), DCI: TEMOZOLOMIDUM

VII.

PRESCRIPTORI

inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați .

Anexa 16

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 113, cod (L048C), DCI: FLUDARABINUM

VIII.

PRESCRIPTORI

inițierea se face de către medicii din specialitatile hematologie sau oncologie medicală,după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog,după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați doar pentru formele cu administrare orală.

Anexa 17

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 116, cod (LB01B), PROTOCOL DE PRESCRIERE IN HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ SI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB

1.

HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENȚI NAIVI

1.1.

HEPATITA CRONICĂ CU VHB CU AgHBe POZITIV

Criterii de includere în tratament:

-

biochimic:

-

ALT >/= 2 x N

-

virusologic:

-

AgHBs pozitiv;

-

AgHBe pozitiv și antiHBe negativ;

-

IgG antiHVD negativ;

- ADN - VHB >/= 2.000 UI/ml.

-

evaluarea fibrozei și a activității necro-inflamatorii prin PBH sau Fibromax

-

pacienții cu criteriile de mai sus nu necesită evaluarea fibrozei și a activității necroinflamatorii

-

la pacienții cu ALT < 2 x N și vârsta > 40 ani, se efectuează puncție biopsie hepatică sau Fibromax și se tratează dacă este boală semnificativă;

-

Indicații terapeutice în funcție de vârstă:

-

la pacienții </= 50 de ani se recomandă tratament cu entecavir*, adefovir sau interferon pegylat.

-

Interferonul pegilat se recomandă la pacienți tineri cu valori moderate ale ALT și viremiei.

-

la pacienții > 50 de ani dar </= 65 ani de preferat tratamentul cu analogi nucleotidici/zidici.

-

la pacienții > 65 de ani de preferat tratamentul cu lamivudină

Schema de tratament

-

Entecavir

-

Doza recomandată: 0,5 mg/zi

-

Durata terapiei: > 1 an sau

-

Adefovir

-

Doza recomandată: 10 mg/zi

-

Durata terapiei: > 1 an sau

-

Lamivudină

-

Doza recomandată: 100 mg/zi

-

Durata terapiei: > 1 an sau

-

Interferon pegylat alfa-2a

-

Doza recomandată: 180 mcg/săpt

-

Durata terapiei: 48 de săptămâni

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir sau lamivudină

-

Evaluarea răspunsului inițial se face la 6 luni de terapie prin determinarea:

-

ALT

-

ADN - VHB.

-

Ulterior se vor verifica periodic, la interval de șase luni, pana la obtinerea nedectabilitatii viremiei si la 12 luni dupa ce viremia devine nedetectabila:

-

ALT;

-

Seroconversia în sistemul HBs;

-

Seroconversia în sistemul HBe;

-

ADN - VHB.

-

Tratamentul va dura pana la obtinerea seroconversiei in sistemul HBs si inca 6 luni dupa seroconversie .

-

Creșterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar creșterea viremiei sub tratament se consideră rezistență și lipsă de răspuns terapeutic.

-

Rezistența și lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului și luarea unei noi decizii terapeutice.

1.2.

HEPATITA CRONICĂ CU VHB CU AgHBe NEGATIV

Criterii de includere în tratament:

-

biochimic:

-

ALT >/= 2 x N

-

virusologic:

-

AgHBs pozitiv;

-

AgHBe negativ și antiHBe pozitiv;

-

IgG antiHVD negativ;

- ADN - VHB >/= 2.000 UI/ml.

-

evaluarea fibrozei și a activității necro-inflamatorii prin PBH sau Fibromax

-

pacienții cu criteriile de mai sus nu necesită evaluarea fibrozei și a activității necroinflamatorii

-

la pacienții cu ALT < 2 x N și vârsta > 40 ani, se efectuează puncție biopsie hepatică sau Fibromax și se tratează dacă este boală semnificativă;

-

Indicații terapeutice în funcție de vârstă:

-

la pacienții </= 50 de ani se recomandă tratament cu entecavir*, adefovir sau interferon pegylat

-

Interferonul pegilat se recomandă la pacienți tineri cu valori moderate ale ALT și viremiei

-

la pacienții > 50 de ani dar </= 65 ani se recomandă tratament cu analogi nucleozidici/tidici.

-

la pacienții > 65 de ani de preferat tratament cu lamivudină

Schema de tratament

-

Entecavir

-

Doza recomandată: 0,5 mg/zi

-

Durata terapiei: > 1 an sau

-

Adefovir

-

Doza recomandată: 10 mg/zi

-

Durata terapiei: > 1 an sau

-

Lamivudină

-

Doza recomandată: 100 mg/zi

-

Durata terapiei: > 1 an sau

-

Interferon pegylat alfa-2a

-

Doza recomandată: 180 mcg/săpt

-

Durata terapiei: 48 de săptămâni

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir sau lamivudină

-

Evaluarea răspunsului inițial se face la 6 luni de terapie prin determinarea:

-

ALT

-

ADN - VHB..

-

Ulterior se vor verifica periodic, la interval de șase luni, pana la obtinerea nedectabilitatii viremiei si la 12 luni dupa ce viremia devine nedetectabila:

-

ALT;

-

Seroconversia în sistemul HBs;

-

ADN - VHB.

-

Tratamentul va dura pana la obtinerea seroconversiei in sistemul HBs si AND- VHB nedetectabil si inca 6 luni dupa seroconversie.

-

Creșterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar creșterea viremiei sub tratament se consideră rezistență și lipsă de răspuns terapeutic.

-

Rezistența și lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului și luarea unei noi decizii terapeutice.

1.3.

CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ

Criterii de includere în tratament:

-

ADN - VHB >/= 2.000 UI/ml, se recomandă tratament

-

ADN - VHB < 2.000 UI/ml, se recomandă monitorizarea pacientului sau tratament

-

AgHBe pozitiv/negativ;

-

IgG anti-VHD negativ;

Schema de tratament

-

Entecavir

-

Doza recomandată: 0,5 mg/zi

-

Durata terapiei: > 1 an sau

-

Adefovir

-

Doza recomandată: 10 mg/zi

-

Durata terapiei: > 1 an sau

-

Lamivudină

-

Doza recomandată: 100 mg/zi

-

Durata terapiei: > 1 an

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir sau lamivudină

Evaluarea răspunsului inițial se face la 6 luni de terapie prin determinarea:

-

ALT

-

ADN - VHB.

-

Ulterior se vor verifica periodic, la interval de șase luni, pana la obtinerea nedectabilitatii viremiei si la 12 luni dupa ce viremia devine nedetectabila:

-

ALT;

-

Seroconversia în sistemul HBs;

-

Seroconversia în sistemul HBe;

-

ADN - VHB.

Tratamentul va dura pana la obtinerea seroconversiei in sistemul HBs si inca 6 luni dupa seroconversie.

-

Creșterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune:

a)

efectuarea viremiei, iar creșterea viremiei sub tratament se consideră rezistență și lipsă de răspuns terapeutic

b)

determinarea Ac VHD si VHB. Aparitia Ac VHD impune efectuarea incarcaturii virale pentru VHD. Daca ARN-VHD este pozitiv, se ia in considerare terapia cu peginterferon in asociere. Daca ARN VHD este nedetectabil se reevalueaza schema terapeutica

- Rezistența și lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului și luarea unei noi decizii terapeutice în funcție de rezultatul testelor de rezistență.

1.4.

CIROZA HEPATICĂ DECOMPENSATĂ

Criterii de includere în tratament:

-

ADN - VHB pozitiv indiferent de valoare

-

AgHBe pozitiv/negativ;

-

IgG anti-VHD negativ.

Schema de tratament

-

Lamivudină

-

Doza recomandată: 100 mg/zi

-

Durata terapiei: > 1 an sau

-

Entecavir

-

Doza recomandată: 0,5 mg/zi

-

Durata terapiei: > 1 an sau

-

Adefovir

-

Doza recomandată: 10 mg/zi

-

Durata terapiei: > 1 an

La pacienții aflați pe lista de așteptare pentru transplant hepatic se va prefera un produs cu barieră genetică înaltă (Entecavir, Adefovir)

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir sau lamivudină

Evaluarea răspunsului inițial se face la 6 luni de terapie prin determinarea:

-

ALT

-

ADN - VHB.

-

Ulterior se vor verifica periodic, la interval de șase luni, pana la obtinerea nedectabilitatii viremiei si la 12 luni dupa ce viremia devine nedetectabila:

-

ALT;

-

Seroconversia în sistemul HBs;

-

Seroconversia în sistemul HBe;

-

ADN - VHB.

Tratamentul va dura pana la obtinerea seroconversiei in sistemul HBs si inca 6 luni dupa seroconversie.

-

Creșterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar creșterea viremiei sub tratament se consideră rezistență sau lipsa de aderenta si implicit lipsă de răspuns terapeutic.

-

Rezistența și lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului și luarea unei noi decizii terapeutice în funcție de rezultatul testelor de rezistență.

Anexa 18

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 120, cod (M003M), DCI: TERIPARATIDUM; ACIDUM ALENDRONICUM; ACIDUM

IBANDRONICUM; ACIDUM RISEDRONICUM; ACIDUM ZOLENDRONICUM; COMBINAȚII (ACIDUM ALENDRONICUM + COLECALCIFEROLUM)

Osteoporoza reprezinta o problema majora de sanatate publica cu impact atat medical si social la nivel individual, cat si economic, la nivel national.

Osteoporoza este o afectare endocrina sistemica scheletica, cu caracter endemic caracterizata prin modificari osoase cantitative si calitative: scaderea masei osoase, deteriorarea microarhitectonicii osoase, consecutiv cu cresterea gradului de fragilitate osoasa si risc crescut de fractura.

Osteoporoza este o afectiune silentioasa pana la aparitia complicatiilor, si anume a fracturilor de fragilitate ce apar in urma actiunii unor forte mecanice care in mod obisnuit nu ar produce fracturi. Cele mai frecvente sunt fracturile de antebrat, corpi vertebrali si de sold. Complicatiile cele mai grave apartin fracturilor de sold, datorita morbiditatii si mortalitatii crescute, precum si a costurilor ridicate pentru serviciile de sanatate.

Osteoporoza poate fi prevenita si tratata inainte de aparitia primei fracturi.

O fractura vertebrala creste de 5 ori riscul de producere a altor fracturi vertebrale si de 2-3 ori riscul fracturii de sold sau altor fracturi nonvertebrale.

Chiar in conditiile producerii primei fracturi, exista terapii eficiente care reduc riscul crescut al urmatoarelor fracturi.

I.

Criterii de includere in tratamentul cu Teriparatidum

Tratamentul cu Teriparatidum poate fi initiat si mentinut pe o perioada de

maxim 24 de luni

la:

1.

Pacientii

cu osteoporoza severa (risc crescut de fractura): femei in postmenopauza, barbati > 50 ani sau cu hipogonadism, care au:

►

scor T � -2,5 si una sau mai multe fracturi de fragilitate

2.

Pacientii

(femei in postmenopauza, barbati>50 ani sau cu hipogonadism)

cu osteoporoza severa (risc crescut de fractura) la care tratamentul antiresorbtiv este contraindicat, sau necesita a fi intrerupt datorita reactiilor adverse;

3.

Pacienti

(femei in postmenopauza, barbati>50 ani sau cu hipogonadism) cu osteoporoza severa (risc crescut de fractura) in conditiile lipsei de raspuns la tratament antiresorbtiv:

►

aparitia unei fracturi de fragilitate in perioada tratamentului sau

►

pierderea de masa osoasa masurata prin DXA* > 8% repetata la �

1 an.

(* examenul DXA trebuie efectuat la acelasi aparat)

4.

Pacientii

(femei,barbati) cu osteoporoza asociata tratamentului sistemic cu glucocorticoizi: Prednison � 5 mg (sau alti glucocorticoizi in doze echivalente) pentru o perioada � 3 luni, si care au:

►

Scorul T � -2,5

sau

►

Scor T intre -1 si -2,5 plus una din urmatoarele:

-

o fractura de fragilitate sau

-

minim 3 alti factori de risc clinic (FRAX) din tabel.

5.

Pacienti

(femei in postmenopauza, barbati>50 ani sau cu hipogonadism) cu

osteoporoza

severa

(risc

crescut

de

fractura)

care

au

primit

terapie antiresorbtiva minim 5 ani si care au:

►

Scor T � -3 sau

►

Scor T intre -2,5 si -2,9 si asociaza alti 3 factori de risc din tabel.

Factorii de risc inclusi in calcularea FRAX (WHO)

Caracteristici

Varsta

IMC

sub 18,5

>

65 ani la femei

>

70 ani la barbati

Fractura de fragilitate (fracturi clinice si/sau fracturi asimptomatice)

Fractura spontana sau la traumatisme minime aparuta in perioada de adult, dupa 50 ani

Istoric familial de fractura de sold

Fractura de sold la unul dintre parinti

Fumatul activ

Pacient fumator in prezent

Artrita reumatoida

Diagnostic confirmat

Osteoporoza secundara

Pacientul prezinta o afectiune asociata cu osteoporoza: diabet zaharat tip 1 (insulinodependent), osteogeneza imperfecta, hipertiroidism vechi, netratat, hipogonadism sau menopauza precoce (<45 ani), malnutritie cronica, malabsorbtie, boala hepatica cronica.

Consumul de alcool Peste 3 unitati/zi

Daca pacientul consuma > 3 unitati de alcool zilnic.O unitate de alcool are variatii minime in diferite tari, de la 8-10g alcool (echivalentul este un pahar standard de bere (285ml),o singura masura de tarie (30 ml), un pahar mediu de vin(120ml), sau o masura de aperitiv (60ml).

Corticoterapie orala cu 2 5 mg/zi Prednison pentru 2 3 luni

II.

Criterii de excludere din tratamentul cu Teriparatidum

1.

Pacienti tratati cu Teriparatidum pe durata de 24 luni; se utilizeaza o singura data in viata.

2.

Lipsa de raspuns la tratamentul cu Teriparatidum definita prin:

►

aparitia unei fracturi de fragilitate dupa minim 12 luni de la initierea tratamentului;

►

scaderea scorului T fata de valoarea initiala (la acelasi aparat, in acelasi loc) masurat la minim 12 luni de la initierea terapiei.

3.

Pacienti non-complianti la tratament cu Teriparatidum (discontinuitati ale terapiei)

4.

Pacienti cu contraindicatii conform rezumatului caracteristicilor produsului (RCP), respectiv:

►

copii si adolescenti (cu varsta sub 18 ani) sau la adulti tineri cu

cartilaje epifizare deschise;

►

hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti;

►

sarcina si alaptarea;

►

hipercalcemie preexistenta;

►

hiperparatiroidismul;

►

insuficienta renala severa;

►

boli osoase metabolice (incluzand hiperparatiroidismul si boala osoasa Paget), altele decat osteoporoza primara sau osteoporoza indusa de tratamentul cu glucocorticoizi;

►

cresteri inexplicabile ale fosfatazei alcaline;

►

radioterapie scheletala anterioara sau radioterapie prin implant;

►

pacientii cu tumori maligne osoase sau metastaze osoase.

III.

Medici

prescriptori

pentru

tratamentul

cu

medicamente

corespunzatoare DCI Teriparatidum

Initierea se face de către medici cu specialitatea endocrinologie din centrele: a) Institutul Național de Endocrinologie "C.I. Parhon" București; b) Spitalul Clinic de Urgență Elias București; c) Spitalul Clinic Județean de Urgență Cluj; d) Spitalul Clinic Județean de Urgență "Sfântul Spiridon" Iași; e) Spitalul Clinic Județean de Urgență Timișoara; f) Spitalul Clinic Județean Mureș; g) Spitalul Clinic Județean de Urgență Sibiu; h) Spitalul Clinic Județean de Urgență Brașov; i) Spitalul Județean de Urgență Pitești; j) Spitalul Clinic Județean de Urgență Craiova; k) Spitalul Clinic Județean de Urgență Arad; l) Spitalul Clinic Județean de Urgență Constanța; m) Spitalul Clinic Județean de Urgență Oradea; n) Spitalul Județean de Urgență Piatra Neamț; o) Spitalul Județean de Urgență Râmnicu Vâlcea; p) Spitalul Județean de Urgență "Sfântul Ioan cel Nou" Suceava; q) Spitalul Județean de Urgență Sfântu Gheorghe; r) Spitalul Județean de Urgență

Târgoviște; s) Spitalul Județean de Urgență Târgu Jiu; t) Spitalul Județean de Urgență Zalău; u) Spitalul Județean de Urgență Brăila; v) Spitalul Județean de Urgență "Sf. Apostol Andrei" Galați; w) Spitalul Județean de Urgență Baia Mare;

x) Spitalul Județean de Urgență "Mavromati" Botoșani; y) Spitalul Județean de Urgență Bistrița-Năsăud; z) Spitalul Județean de Urgență Bacău; aa) Spitalul Municipal Câmpulung Muscel; ab) Spitalul de Cardiologie Covasna; ac) Spitalul Județean de Urgență Deva; ad) Spitalul Județean de Urgență Ploiești; ae) Spitalul Județean de Urgență Miercurea Ciuc,af) Spitalul Judetean de urgenta Tulcea cu experiență în administrarea, monitorizarea si raportarea rezultatelor la tratamentul cu teriparatidum; continuarea tratamentului se poate face și de către medicii cu specialitatea endocrinologie din teritoriu,în baza scrisorii medicale.

IV.

Alte recomandari:

►

Pentru initierea terapiei, medicul curant trebuie sa corecteze deficitul de vitamina D posibil asociat;

►

Programe

de

educare

a

populatiei

privind

boala,

importanta terapiei, costurilor si necesitatii compliantei, etc.

►

Trebuie minimizati factorii ce cresc riscul de cadere: deficit vizual, boli neurologice, medicatie psihotropa, malnutritie, deshidratare, incontinenta urinara cu mictiuni imperioase, covorase si incaltari alunecoase, iluminare insuficienta a locuintei, obstacole pe caile de deplasare in locuinta, fumatul, consumul de alcool.

V.

MONITORIZARE

a)

Documente/investigatii obligatorii la INITIEREA tratamentului:

1.

Raportul complet al evaluarii clinice efectuata de medicul specialist endocrinolog din centrele universitare;

2.

DXA coloana si/sau DXA sold. In conditiile imposibilitatii masurarii BMD la nivelul coloanei lombare si soldului, se va efectua DXA antebrat (33% radius);

3.

Imagistica – pentru documentarea diagnosticului de fractura vertebrala (radiografie simpla, morfometrie vertebrala pe scanare DXA, RMN, CT);

4.

Documente

medicale

justificative

pentru

alte

fracturi

de

fragilitate nonvertebrale;

5.

Tratament anterior pentru osteoporoza daca este cazul;

6.

Examene de laborator pentru diagnosticul pozitiv de osteoporoza severa si excluderea unor cauze secundare (valori teste biochimie functie de metoda laborator):

►

fosfataza alcalina;

►

calcemie;

►

PTH;

►

25OH vitamina D (trebuie sa fie � 30 ng/ml);

►

cortizol plasmatic;

►

TSH, fT4;

►

osteocalcina si cross-laps.

b)

Reevaluare la 12, respectiv 24 luni:

1.

Raport complet efectuat in centrele în care s-a inițiat tratamentul, care sa contina examen clinic, inclusiv chestionare calitatea vietii;

2.

Evaluare morfometrica (prin aceeasi metoda ca si prima data);

3.

DXA coloana si/sau DXA sold sau antebrat (33% radius);

4.

Evaluare biochimica:

►

fosfataza alcalina;

►

calcemie;

►

PTH;

►

25OH vitamina D (trebuie sa fie � 30 ng/ml);

►

osteocalcina, cross-laps.

NOTA 1:

-

Medicul care continuă prescrierea va face evaluare periodica clinica si biochimica la 3, 6, 9 luni in functie de caz, cu supravegherea tolerantei

terapiei si asigurarea compliantei,

pacientul trebuind sa prezinte pen-urile folosite, dovada a compliantei la tratament

-

Medicul curant are obligatia de a intrerupe tratamentul la pacienti daca:

►

identifica criterii de excludere;

►

au dezvoltat reactie adversa, eveniment ce impiedica eventuala continuare a tratamentului;

►

in caz de necomplianta a tratamentului

Anexa 19

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 121, cod (N001F), DCI: MEMANTINUM

I.

Stadializarea afecțiunii

a)

Exista v

trei stadii ale dementei din boala Alzheimer ( sindromul demential este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli, si nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologica si clinica ) clasificate dupa v

scorurile obt ) inute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE):

- forme us ) oare - scor la MMSE 20 - 26; - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe - scor la MMSE </= 10.

b)

In cazul dementelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleasi ca pentru dementa din boala Alzheimer.

c)

Conform Ghidului EFNS, in cazul dementei de intensitate moderata sau severa din boala Parkinson si boala difuza cu corpi Lewy, memantina este indicata ca terapie de linia a 2-a doar daca tratamentul de linia 1 nu are eficacitate optima / nu poate fi tolerat/ sau exista un alt argument medical justificat. Memantinum se poate utiliza singura sau in asociere cu un inhibitor de colinesteraza, ca si in cazul bolii Alzheimer

II.

Criterii de includere

(vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.)

-

pacienți cu diagnostic de boală Alzheimer in stadiul de dementa, demență vasculară, dementa )v

mixta v , dementa )v

din boala difuza cu corpi Lewy, dementa )v

asociata v

bolii Parkinson

-

pacienti ) cu cel puti ) n una dintre urma v toarele modifica v ri:- scor </= 26 la MMSE (Mini-Evaluarea Statusului Mental)

-

scor </= 5 la Testul Desena v rii Ceasului pe scala de 10 puncte a lui Sunderland - stadiul 3 pe Scala de Deteriorare Globala v

Reisberg

III.

Tratament (doze, condit . iile de sca v dere a dozelor, perioada de tratament) Medicati . e specifica v substratului lezional

Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală.

Doza – forme farmaceutice cu administrare orală în doze de 10 - 20 mg/zi cu titrare lentă 5 mg pe săptămână până la doza terapeutică

Doza se individualizează în funcție de respondența terapeutică

IV.

Monitorizarea tratamentului

Starea clinica v -MMSE Evaluarea sta v rii somatice

Criterii de excludere

lipsa efectului terapeutic la preparat

intoleranță la preparat (hipersensibilitate, reacti ) i adverse) noncomplianță terapeutică

comorbiditatea somatică

Inlocuirea

preparatului

se

va

face

cu:

Donepezilum,

Galantaminum, Rivastigminum.

Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcție de particularitățille evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă și de medicația specifică acesteia individualizând tratamentul.

NOTĂ:

Fiind un preparat cu un mod diferit de acțiune, Memantinum se poate prescrie și în asociere cu preparatele enumerate mai sus: Donepezilum, Galantaminum, Rivastigminum.

V.

Reluarea tratamentului

Administrarea

acestei

clase

de

medicamente

reprezintă

o

modalitate

de tratament de tip continuu pâna v

la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală).

La inițierea/continuarea terapiei avizul

casei de asigurări de sănătateva fi dat pentru

6 luni

de tratament. Daca medicul curant constată aparitia unor reactii adverse majore la tratament , lipsa de complianță a pacientilor la terapie sau lipsa

beneficiului

terapeutic,

va

transmite

Comisiei

casei

de

asigurări

de sănătatesolicitarea

de

intrerupere

a

terapiei

si/sau

înlocuire/asociere

a preparatului.

VI.

Prescriptori:

Medicii psihiatri, neurologi, geriatri initiaza tratamentul, care poate fi continuat si de catre medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală și avizul casei de asigurări de sănătate.

Anexa 20

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 123, cod (N003F), DCI: OLANZAPINUM

A.

Fome farmaceutice orale și parenterale cu eliberare imediată

I.

Indicații :

Psihiatrie - Schizofrenie, alte psihoze, tulburare bipolară la pacientii cu vârsta

peste 18 ani

II.

Alte indica,ii :

Episod depresiv cu simptome psihotice sau tendințe suicidare

III.

Doze :

5-20 mg/zi

IV.

Criterii de includere :

Diagnostic ICD 10

V.

Monitorizare :

Toleranță, eficacitate, curbă ponderală, glicemie, metabolism lipidic

VI.

Evaluare :

1-2 luni

VII.

Prescriptori :

Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie

Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru.

B.

Fome farmaceutice parenterale cu eliberare prelungită I.Indicații :

Schizofrenie, pentru tratamentul de întreținere la pacientii cu vârsta peste 18 ani stabilizați cu olanzapină orală

II.

Doze :

210-300 mg/la 2 saptamani sau 405 mg/la 4 saptamani

III.

Criterii de includere :

Diagnostic ICD 10

IV.

Monitorizare :

Toleranță, eficacitate, curbă ponderală, glicemie.

V.

Evaluare :

2-3 luni

VI.

Prescriptori :

Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie. Continuare: medic în specialitatea psihiatrie.

Anexa 21

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 124, cod (N004F), DCI: RISPERIDONUM

A.

Forme farmaceutice orale cu eliberare imediată :

I.

Indicații :

a.

Psihiatrie adulți: Schizofrenie, psihoze, episod maniacal

b.

Psihiatrie pediatrică:



Tulburări de comportament: Copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 5 și 18 ani. Pentru subiecții cu greutatea corporală

> 50 kg, se recomandă o doză inițială de 0,5 mg o dată pe zi. Ca în cazul tuturor

tratamentelor

simptomatice,

continuarea

utilizării RISPERIDONUM

trebuie

evaluată

și

justificată

regulat. RISPERIDONUM nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 5 ani, deoarece nu există experiență privind utilizarea la copii cu vârsta sub 5 ani cu această tulburare.



RISPERIDONUM este indicat în tratamentul simptomatic pe termen scurt (până la 6 săptămâni) al agresiunii persistente în tulburările de comportament la copii începând de la vârsta de 5 ani și adolescenți cu funcții intelectuale sub medie sau cu retard mental diagnosticat

conform

criteriilor

DSM-IV,

în

care

severitatea comportamentelor

agresive

sau

disruptive

necesită

tratament farmacologic. Tratamentul farmacologic trebuie să fie o parte integrantă

a

unui

program

de

tratament

mai

comprehensiv, incluzând intervenții psihosociale și educaționale.



Nu se recomandă utilizarea risperidonei la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani cu schizofrenie sau manie bipolară, din cauza lipsei datelor privind eficacitatea.

Alte indicații :

A) Demențe Alzheimer – simptomatologie psihotic-agresivă, tratament de scurtă durată (până la 6 saptămâni)

II.

Doze :

Pentru indicația de bază 1-6 mg/zi Pentru alte indicații 0,5 -1mg/zi

III.

Criterii de includere : Diagnostic ICD 10

IV.

Monitorizare :

Toleranță, eficacitate, comorbidități, examen obiectiv, curbă ponderală

V.

Evaluare : 1-2 luni

VI.

Prescriptori :

Inițiere:

medic

în

specialitatea

psihiatrie/medic

în

specialitatea

psihiatrie pediatrica/ neuropsihiatrie infantila

Continuare: medic în specialitatea psihiatrie/medic în specialitatea psihiatrie pediatrica/ neuropsihiatrie infantila sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul de specialitate.

B.

Forme farmaceutice parenterale cu eliberare prelungită :

I.

Indicații :

Schizofrenie – tratament de întreținere la pacienții cu vârsta peste 18 ani stabilizați cu antipsihotice administrate oral. La inițiere se va asocia antipsihotic oral timp de 3 săptămâni .

II.

Doze :

25-50 mg/la două săptămâni

III.

Criterii de includere : Diagnostic ICD 10

IV.

Monitorizare :

Toleranță, eficacitate, comorbidități, curbă ponderală, prolactină la 3-6 luni

V.

Evaluare :

1-2

luni

VI.

Prescriptori :

Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie. Continuare: medic în specialitatea psihiatrie.

Anexa 22

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 125, cod (N005F), DCI: QUETIAPINUM

Formă farmaceutică :

A.

Fome farmaceutice orale cu eliberare imediată

I.

Indicații :

Psihiatrie - Schizofrenie, tulburare bipolară (episod maniacal, episod depresiv prevenția recurenței) la pacienții cu vârsta peste 18 ani, tulburari psihotice in boala Parkinson (indicatie de tip IIB, daca se impune intreruperea tratamentului de linia 1 cu Clozapinum)

II.

Doze :

200-800 mg/zi Se recomanda cresterea treptata de la 50 mg.

Criterii de includere :

Diagnostic ICD 10. Ghidul EFNS – pentru tulburari psihotice din

boala Parkinson

III.

Monitorizare :

Toleranță, eficacitate, curbă ponderală.

IV.

Evaluare : 1-2 luni.

V.

Prescriptori :

Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie, medic în specialitatea neurologie (pentru indicația din boala Parkinson)

Continuare: medic în specialitatea psihiatrie și respectiv medic în specialitatea neurologie (pentru indicația din boala Parkinson) sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul de specialitate.

B.

Fome farmaceutice orale cu eliberare prelungită

I.

Indicații :

Schizofrenie, alte psihoze, tulburare bipolară (episod maniacal, episod depresiv, prevenția recurenței), tulburare depresivă majoră recurentă la pacienții cu vârsta peste 18 ani

II.

Doze :

200-800 mg/zi (dozele se pot crește rapid în 2-3 zile).

III.

Criterii de includere : Diagnostic ICD 10.

IV.

Monitorizare :

Toleranță, eficacitate, curbă ponderală.

V.

Evaluare : 1-2 luni.

VI.

Prescriptori :

Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie.

Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru

Anexa 23

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 126, cod (N006F), DCI: AMISULPRIDUM

Forme farmaceutice: orale

I.

Indicații :

Schizofrenie, alte psihoze la pacienții cu vârsta peste 18 ani

II.

Alte indicații :

Episod depresiv cu simptome psihotice

III.

Doze :

100-800 mg/zi

IV.

Criterii de includere : Diagnostic ICD 10

V.

Monitorizare :

Toleranță, eficacitate, comorbidități

VI.

Evaluare : 1-2 luni

VII.

Prescriptori :

Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie.

Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru.

Anexa 24

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 127, cod (N007F), DCI: ARIPIPRAZOLUM

Forme farmaceutic e: orale și parenterale

I.

Indicații :

Schizofrenie, alte psihoze, tulburare bipolară – episod maniacal și prevenția recurenței

Psihiatrie pediatrică

Schizofrenia la adolescenți cu vârsta de 15 ani și peste

Episoadele maniacale din tulburarea bipolară I la adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste

II.

Doze : 10-30 mg/zi

III.

Criterii de includere : Diagnostic ICD 10

IV.

Monitorizare :

Toleranță, eficacitate

V.

Evaluare :

1-2 luni

VI.

Prescriptori :

Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie/ medic în specialitatea psihiatrie pediatrica/neuropsihiatrie infantila

Continuare: medic în specialitatea psihiatrie/ medic în specialitatea psihiatrie pediatrica/neuropsihiatrie infantilă sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul de specialitate

Anexa 25

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 129, cod (N009F), DCI: ESCITALOPRAMUM

Forme farmaceutice : orale

I.

Indicații :

Tulburare depresivă majoră, tulburare depresivă organică la pacienții cu vârsta peste 18 ani

II.

Alte indicații :

Tulburări anxioase, tulburări fobice, tulburare obsesiv-compulsivă la pacienții cu vârsta peste 18 ani

III.

Doze : 5-20 mg/zi

IV.

Criterii de includere : Diagnostic ICD 10

V.

Monitorizare :

Toleranță, eficacitate, comorbidități

VI.

Evaluare :

1- 2 luni

VII.

Prescriptori :

Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie

Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie.

Anexa 26

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 130, cod (N010F), DCI: TRAZODONUM

Forme farmaceutice : orale cu eliberare prelungită

I.

Indicații :

Tratamentul depresiei însoțită sau nu de anxietate. Tratamentul simptomelor noncognitive din demențe.

II.

Doze : 50-300 mg/zi

III.

Criterii de includere : Diagnostic ICD 10

IV.

Monitorizare :

Toleranță, eficacitate, tensiune arterială

V.

Evaluare : 1-2 luni

VI.

Prescriptori :

Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie.

Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie.

Anexa 27

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 131, cod (N011F), DCI: TIANEPTINUM

Forme farmaceutice: orale

I.

Indicații :

Tulburări depresiv-anxioase, manifestări psihosomatice la pacienții cu vârsta peste 18 ani

II.

Alte indicații :

Demențe cu simptome depresive (asociat cu medicamente procognitive)

III.

Doze : 12,5-37,5 mg/zi

IV.

Criterii de includere : Diagnostic ICD 10

V.

Monitorizare : Toleranță, eficacitate

VI.

Evaluare :

1-2 luni

VII.

Prescriptori :

VIII.

Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie (doar pentru indicatia de episode depresiv minor cu tulburare anxioasa).

Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie.

Anexa 28

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 132, cod (N012F), DCI: LAMOTRIGINUM

Forme farmaceutice: orale

I.

Indicații:

1.

Epilepsia copilului, adolescentului și adultului

Adulți și adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste

Tratament adjuvant sau ca monoterapie în crizele convulsive parțiale și generalizate, incluzând convulsii tonico-clonice.

-

Crizele convulsive asociate cu sindromul Lennox-Gastaut. Lamotriginum este administrat ca terapie adjuvantă dar poate fi folosit ca medicament antiepileptic (MAE) de primă intenție în sindromul Lennox-Gastaut.

Copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și 12 ani

-

Tratament adjuvant al crizelor convulsive parțiale și generalizate, incluzând convulsii tonico-clonice și convulsii asociate cu sindromul Lennox-Gastaut.

-

Monoterapie în crizele convulsive sub formă de absențe tipice.

2.

Tulburare bipolară – prevenirea recurențelor la pacienții cu vârsta peste 18 ani

II.

Doze:

50-200 mg/zi

III.

Criterii de includere:

Ghidul de practică medicală pentru specialitatea neurologie Diagnostic ICD 10

IV.

Monitorizare:

Toleranță, eficacitate

V.

Evaluare:

1-2 luni

VI.

Prescriptori:

1.

Pentru

epilepsie:

medicul

din

specialitatea

neurologie

sau

neurologie pediatrică/neuropsihiatrie

pediatrică

inițiaza,

monitorizează

și

continuă tratamentul în funcție de evoluția pacientului.

2.

Pentru tulburarea bipolară:

Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie

Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie.

Anexa 29

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 133, cod (N013F), DCI: VENLAFAXINUM

Forme farmaceutice : orale cu eliberare imediată și eliberare prelungită

I.

Indicații :

Tulburare depresivă majoră la pacienții cu vârsta peste 18 ani

Alte indicații :

Tulburări anxioase la pacienții cu vârsta peste 18 ani

Doze : 75-300 mg/zi

II.

Criterii de includere : Diagnostic ICD 10

III.

Monitorizare :

Toleranță, eficacitate, examen cardiologic, tensiune arterială

IV.

Evaluare :

1-2 luni

V.

Prescriptori :

Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie

Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie.

Anexa 30

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 134, cod (N014F), DCI DULOXETINUM

Forme farmaceutice:

orale

A.

psihiatrie adulți

I.

Indicații :

Tulburare depresivă majoră la pacienții cu vârsta peste 18 ani

II.

Alte indicații :

Tulburarea de anxietate generalizată la pacienții cu vârsta peste 18 ani

III.

Doze : 30-120 mg/zi

IV.

Criterii de includere : Diagnostic ICD 10

V.

Monitorizare : Toleranță, eficacitate

VI.

Evaluare : 1-2 luni

VII.

Prescriptori :

Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie.

Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie.

B.

durerea neuropata

I.

Indicații :

Tratamentul durerii neuropatice din neuropatia diabetica (indicatie de linia 1 in Ghidul de Diagnostic si Tratament in Bolile Neurologice al EFNS)

II.

Doze : 30-120 mg/zi

III.

Criterii de includere :

Conform protocolului de tratament in durerea neuropata (cod protocol N025G)

IV.

Monitorizare :

Toleranță, eficacitate

V.

Evaluare : 1-2 luni

VI.

Prescriptori :

Inițierea se face de către medicii în specialitatea neurologie si/sau diabet zaharat nutriție și boli metabolice si/sau cu competenta/atestat in diabet ; continuarea se poate face de către medicii de familie, în doza și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

Anexa 31

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 135, cod (N015F), DCI: FLUPENTIXOLUM

Forme farmaceutice : parenterale

I.

Indicații :

Schizofrenie la pacienții cu vârsta peste 18 ani

II.

Doze : 20 mg la 10-14 zile

III.

Criterii de includere : Diagnostic ICD 10

IV.

Monitorizare :

Toleranță, eficacitate, curbă ponderală, examen neurologic, glicemie

V.

Evaluare : 1-2 luni

VI.

Prescriptori :

Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie. Continuare: medic în specialitatea psihiatrie.

Anexa 32

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 136, cod (N016F), DCI: CLOZAPINUM

Forme farmaceutice : orale

I.

Indicații :

a.

Psihiatrie adulți - Schizofrenie, tulburare schizoafectivă Tulburari psihotice in boala Parkinson (indicatie de tip IA)

b.

Psihiatrie pediatrică: Clozapina nu se recomandă pentru administrare la copii și adolescenți cu vârsta sub 16 ani datorită lipsei datelor privind siguranța și eficacitatea. Nu trebuie administrat la acest grup de vârstă până când nu sunt disponibile noi date.

II.

Doze : 200-600 mg/zi

III.

Criterii de includere : Diagnostic ICD 10

Ghidul de diagnostic si tratament al Societatii de Neurologie din Romania si Ghidul EFNS – pentru tulburari psihotice din boala Parkinson.

IV.

Monitorizare :

Toleranță, eficacitate, curbă ponderală, glicemie, hemogramă completă, metabolism lipidic

Tratamentul se va intrerupe daca se observa tendinta de scadere a numarului

de

leucocite

(in

particular

de

granulocite).

In

cazul

bolii Parkinson

cu

tulburari

psihotice,

daca

se

impune

intreruperea tratamentului cu clozapinum, pentru aceesi indicatie acesta va fi inlocuit cu Quetiapinum (indicatie de tip IIB ).

In tratamentul de lunga durata, pe langa monitorizarea profilului metabolic si curbei ponderale, se va face periodic electrocardiograma de repaus iar in cazul unor acuze specifice, se va solicita consult de cardiologie si/ sau de

neurologie

–

pentru

evaluarea

si

eventual

tratamentului

riscului cardiovascular si cerebrovascular.

V.

Evaluare : 1-2 luni

VI.

Prescriptori :

Inițiere:

medic

în

specialitatea

psihiatrie/psihiatrie

pediatrică/neuropsihiatrie infantilă, medic din specialitatea neurologie (pentru tulburarile psihotice din boala Parkinson).

Continuare: medic în specialitatea psihiatrie/psihiatrie pediatrică/neuropsihiatrie infantilă si respectiv medicul din specialitatea neurologie (pentru tulburarile psihotice din boala Parkinson).

Anexa 33

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 137, cod (N017F), DCI: SERTINDOL

Forme farmaceutice : orale

I.

Indicații :

Schizofrenie la pacienții cu vârsta peste 18 ani

II.

Doze : 4-20 mg/zi

III.

Criterii de includere : Diagnostic ICD 10

IV.

Monitorizare :

Toleranță, eficacitate, EKG, electroliți, teste coagulare

V.

Evaluare : 1-2 luni

VI.

Prescriptori :

Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie. Continuare: medic în specialitatea psihiatrie.

Anexa 34

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 138, cod (N018F), DCI: ZIPRASIDONUM

Forme farmaceutice : orale și parenterale

I.

Indicații :

Schizofrenie, alte psihoze, episod maniacal, la pacienții cu vârsta peste 18 ani

II.

Doze : 40-160 mg/zi

III.

Criterii de includere : Diagnostic ICD 10

IV.

Monitorizare :

Toleranță, eficacitate, EKG

V.

Evaluare : 1-2 luni

VI.

Prescriptori :

Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie

Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie .

Anexa 35

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 139, cod (N019F), DCI: ZUCLOPENTHIXOLUM

A.

Forme farmaceutice : orale și parenterale cu eliberare imediată

I.

Indicații :

Schizofrenie, alte psihoze la pacienții cu vârsta peste 18 ani

II.

Doze :

■

Forme orale : 20-75 mg/zi (maximum 40 mg pentru o administrare)

■

Forme parenterale : maximum 400 mg doză cumulate pe o luna de tratament inițial al psihozelor acute.

III.

Criterii de includere : Diagnostic ICD 10

IV.

Monitorizare :

Toleranță, eficacitate, curbă ponderală, examen neurologic, glicemie

V.

Evaluare : Lunar

VI.

Prescriptori :

Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie

Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie.

B.

Forme farmaceutice parenterale cu eliberare prelungită

I.

Indicații :

Tratament de întreținere la pacienți adulți cu schizofrenie și alte psihoze

II.

Doze : 200-400 mg la 2-4 săptămâni cu menținerea formei cu administrare orală în prima săptămână după prima injectare.

III.

Criterii de includere : Diagnostic ICD 10

IV.

Monitorizare :

Toleranță, eficacitate, curbă ponderală, examen neurologic, glicemie

V.

Evaluare : Lunar

VI.

Prescriptori :

Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie.

Continuare: medic în specialitatea psihiatrie

Anexa 36

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 140, cod (N020G), DCI: DONEPEZILUM

I.

Stadializarea afecțiunii

a)

Există trei stadii ale dementei din boala Alzheimer (sindromul demențial este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli, și nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică și clinică) clasificate după scorurile obținute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE):

- forme us ) oare - scor la MMSE 20 - 26; - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe - scor la MMSE </= 10.

b)

In cazul dementelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleasi ca pentru dementa din boala Alzheimer.

c)

Conform Ghidului EFNS, in cazul dementei de intensitate usoara pana la moderată sau severă din boala Parkinson si boala difuză cu corpi Lewy, donepezilum este indicat ca terapie de linia a 1 (dovezi de tip IA ).

II.

Criterii de includere

(vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.)

-

pacienți cu diagnostic de boală Alzheimer in stadiul de demența, demență vasculară, demență mixtă, demență din boala difuza cu corpi Lewy, demență asociată bolii Parkinson

-

pacienți cu cel puțin una dintre următoarele modificări: - scor </= 26 la MMSE (Mini-Evaluarea Statusului Mental) - scor </= 5 la Testul Desenării Ceasului pe scala de 10 puncte a lui Sunderland - stadiul 3 pe Scala de Deteriorare Globală Reisberg

III.

Tratament:

Medicație specifică substratului lezional

Perioada

de

tratament:

de

la

debut

până

în

faza

terminală Doza

se individualizează în funcție de respondența terapeutică

Donepezilum - forme farmaceutice cu administrare orala în doze de 2,5 - 10 mg/zi

DCI

Doza initiala

Doza tinta

Donepezilum

2,5-5 mg/zi

10 mg o data/zi (doza unica)

Cresterea dozelor se face la fiecare 4-6 saptamani.

IV.

Monitorizarea tratamentului - Parametrii care se evaluează

Toleranta MMSE

Simptomatologie noncognitiva Evaluarea stării somatice

V.

Criterii de excludere

-

lipsa raspunsului terapeutic la preparat

-

intoleranță la preparat (hipersensibilitate, reacții adverse)

-

noncomplianță terapeutică

-

comorbiditatea somatică

Inlocuirea

preparatului

se

va

face

cu:

Galantaminum,

Memantinum, Rivastigminum. Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcție de particularitățile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă si ) de medicația specifică acesteia individualizând tratamentul.

VI.

Reluarea tratamentului

Administrarea

acestei

clase

de

medicamente

reprezintă

o

modalitate

de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală).

La inițierea/continuarea terapiei avizul

casei de asigurări de sănătate va fi dat pentru

6 luni

de tratament. Daca medicul curant constată aparitia unor reactii adverse majore la tratament, lipsa de complianță a pacientilor la terapie sau lipsa beneficiului terapeutic, va transmite Comisiei casei de asigurări de sănătate solicitarea de intrerupere și/sau înlocuire/ asociere a preparatului.

VI. Prescriptori:

Medicii psihiatri, neurologi, geriatri initiaza tratamentul, care poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală și avizul casei de asigurări de sănătate.

Anexa 37

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 141, cod (N021G), DCI: RIVASTIGMINUM

I.

Stadializarea afecțiunii Alzheimer:

a)

Există trei stadii ale dementei din boala Alzheimer (sindromul demential este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli, si nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologica si clinica) clasificate după scorurile obținute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE):

- forme us ) oare - scor la MMSE 20 - 26; - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe - scor la MMSE </= 10.

b)

In cazul dementelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleasi ca pentru dementa din boala Alzheimer.

c)

Conform Ghidului EFNS, in cazul dementei de intensitate usoara pana la moderata sau severa din boala Parkinson si boala difuza cu corpi Lewy, rivastigminum este indicat ca terapie de linia a 1 (dovezi de tip IA ).

II.

Criterii de includere (varstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)

-

Pacienți adulți și vârstnici cu diagnostic de boala Alzheimer in stadiul de dementa forma ușoară până la moderat severă, demența mixtă (boala Alzheimer, forma ușoară până la moderat severă, asociată cu boli cerebrovasculare sau cu boala difuza cu corpi Lewy).

-

pacienți adulți și vârstnici cu boala Parkinson asociată cu forme ușoare până la moderat / severe de demență. (terapie de linia 1, dovezi de tip IA )

III.

Tratament

(perioada de tratament, doze, condiþii de scădere a dozelor)

a)

forme farmaceutice cu administrare orală

Doza inițială : 1,5 mg de 2 ori /zi, timp de 2 săptămâni. Dacă este bine tolerată se poate crește la 3 mg de 2 ori pe zi. De asemenea creșteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg și apoi la 6 mg de 2 ori pe zi

trebuie să se bazeze pe o toleranþă bună a dozei curente și pot fi luate în considerare după minim 2 săptămâni de tratament cu doza respectivă. Dacă apar reacții adverse, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacțiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi înterupt.

Doza de întreținere

eficace este 6-12 mg în 2 prize/zi.

b)

forme farmaceutice cu administrare percutana - plasturi transdermici

Prima dată trebuie aplicat plasturele care eliberează 4,6 mg în 24 de ore, iar dacă această doză mai mică este bine tolerată, după cel puțin patru săptămâni se mărește doza la 9,5 mg/24 de ore. Doza de 9,5 mg/24 de ore trebuie utilizată atât timp cât pacientul prezintă beneficii terapeutice. După șase luni de tratament cu doza de 9,5 mg/24 de ore, medicul poate mări doza la 13,3 mg/24 de ore dacă starea de sănătate a pacientului se înrăutățește.Se poate trece si de la administrarea capsulelor la aplicarea plasturilor.

Terapia se continuă atâta timp cât există evidenþele unui beneficiu terapeutic pentru pacient.

Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreþinere nu apar atenuări ale simptomelor de demenþă, tratamentul se va întrerupe.

Pentru forma ușoară/moderată de boală, inhibitorii de colinesterază reprezintă medicația de primă alegere.

Pentru forma moderat severă de dementa in boala Alzheimer, inhibitorii de colinesterază reprezintă a doua linie terapeutică în caz de intoleranță sau lipsă de răspuns la memantina.

Pentru formele moderat severe de dementa, terapia combinată cu memantina și inhibitori de colinesterază beneficiază de un grad de recomandare de nivel A.

Inhibitorii de colinesteraze se utilizează ca terapie pe termen lung.

În caz de apariþie a efectelor adverse sau de lipsa de raspuns la terapie se poate opta pentru înlocuirea preparatului cu altul din aceeasi clasă.

IV.

Monitorizarea tratamentului

În general pacientul va fi reexaminat periodic în accord cu decizia medicului curant, cu posibilitatea de a reveni la evaluare în cazul iniþierii de noi terapii sau dacă apar modificări ale stării clinice.

V.

Criterii de excludere

-

nonrespodență la preparat

-

intoleranță la preparat (hipersensibilitate, reacții adverse)

-

noncomplianță terapeutică

-

comorbiditatea somatică.

Înlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Galantaminum sau Memantinum. Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcție de particularitățile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă si ) de medicația specifică acesteia, individualizând tratamentul.

VI.

Reluarea tratamentului

Administrarea

acestei

clase

de

medicamente

reprezintă

o

modalitate

de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală).

La inițierea/continuarea terapiei avizul

casei de asigurări de sănătate va fi dat pentru

6 luni

de tratament. Daca medicul curant constată aparitia unor reactii adverse majore la tratament, lipsa de complianță a pacientilor la terapie sau lipsa beneficiului terapeutic, va transmite Comisiei casei de asigurări de sănătate solicitarea de intrerupere si/sau înlocuire / asociere a preparatului.

VI. Prescriptori:

Medicii psihiatri, neurologi, geriatri initiaza tratamentul, care poate fi continuat și de către medicul de familieîn dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală și avizul casei de asigurări de sănătate.

Anexa 38

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 142, cod (N022G), DCI: GALANTAMINUM

I.

Stadializarea afecțiunii

a)

Există trei stadii ale dementei din boala Alzheimer ( sindromul demential este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli, si nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologica si clinica ) clasificate după scorurile obținute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE):

- forme us ) oare - scor la MMSE 20 - 26; - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe - scor la MMSE </= 10.

b)

In cazul dementelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleasi ca pentru dementa din boala Alzheimer.

c)

Conform Ghidului EFNS, in cazul dementei de intensitate ușoara pana la moderata sau severa din boala Parkinson si boala difuza cu corpi Lewy, galantaminum este indicat ca terapie de linia 1, dar cu dovezi de tip IC fata de rivastigminum si donepezilum ( dovezi de tip IA ) care sunt de preferat pentru terapia de prima intentie.

II.

Criterii de includere

(varstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)

-

pacienți adulți și vârstnici cu diagnostic de boala Alzheimer in stadiul de dementa forma ușoară până la moderat

severă, demența mixtă (boala Alzheimer,

forma

ușoară

până

la

moderat

severă,

asociată

cu

boli cerebrovasculare sau cu boala difuza cu corpi Lewy).

-

pacienți adulți și vârstnici cu boala Parkinson asociată cu forme ușoare până la moderat / severe de demență. (terapie de linia 1, dovezi de tip IA )

III.

Tratament:

Medicație specifică substratului lezional (v. mai sus ).

Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală Dozele indicate sunt de 8 - 24 mg/zi, doza medie fiind de 16mg/zi Doza se individualizează în funcție de respondența terapeutică

IV.

Monitorizarea tratamentului

- Parametrii care se evaluează

Starea clinică MMSE Evaluarea stării somatice

V.

Criterii de excludere

-

lipsa efectului terapeutic la preparat

-

intoleranță la preparat (hipersensibilitate, reacții adverse)

-

noncomplianță terapeutică

-

comorbiditatea somatică

Înlocuirea

preparatului

se

va

face

cu:

Donepezilum,

Memantinum, Rivastigminum.

Schimbarea preparatului o va face medical prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcție de particularitățile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă si ) de medicația specifică acesteia individualizând tratamentul.

VI.

Reluarea tratamentului

Administrarea

acestei

clase

de

medicamente

reprezintă

o

modalitate

de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală).

La inițierea/continuarea terapiei avizul

casei de asigurări de sănătate va fi dat pentru

6 luni

de tratament. Daca medicul curant constată aparitia unor reactii adverse majore la tratament, lipsa de complianță a pacientilor la terapie sau lipsa beneficiului terapeutic, va transmite Comisiei casei de asigurări de sănătate solicitarea de intrerupere si/sau înlocuire/asociere a preparatului.

VII.

Prescriptori:

Medicii psihiatri, neurologi, geriatri initiaza tratamentul, care poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală și avizul casei de asigurări de sănătate.

Anexa 39

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 145, cod (N026F), DCI: HIDROLIZAT DIN CREIER DE PORCINA

Indicații

I.

ACCIDENT VASCULAR CEREBRAL

Faza de ini ț iere:

30-50ml/zi

diluat în 50 -100ml solu ț ie standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent.

Durata: 10-20 de zile.

Faza de neuroreabilitare (cronică):

Tratament cronic intermitent în cure de 10-20 de zile

10-30 ml/zi, i.m. sau i.v în perfuzie

Durata: 10-20 de zile consecutiv/lună, lunar în primul an de la producerea AVC, apoi se pot

administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament, a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, func ț ie de răspunsul terapeutic, pana la 4 / an ( o dată la 3 luni ).

II.

TRAUMATISM CRANIO-CEREBRAL

Faza de ini ț iere:

30-50ml/zi

diluat în 50 -100ml solu ț ie standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent.

Durata: 10-20 de zile.

Faza de neuroreabilitare (cronică):

Tratament cronic intermitent în cure de 10-20 de zile

10-30 ml/zi, i.m. sau i.v. în perfuzie

Durata: 10-20 zile consecutiv/lună, lunar în primul an de la producerea TCC, apoi se pot

administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, func ț ie de răspunsul terapeutic, pana la 4 / an ( o dată la 3 luni ).

III.

TULBURARE

NEUROCOGNITIVĂ

(VASCULARĂ,

NEURODEGENERATIVĂ de tip Alzheimer, MIXTA)

a.

Tulburare neurocognitivă majoră

Ini ț iere:

10-30ml/zi

i.m. sau diluat în 50 -100ml solu ț ie standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent.

Durata: 10-20 de zile.

Între ț inere:

Tratament cronic intermitent în cure de 10-20 de zile 10-30 ml/zi, i.m. sau i.v. în perfuzie

Durata: 10-20 de zile consecutiv/lună, lunar,

atâta timp cât se constata ameliorarea simptomatologiei, apoi se pot

administra pe termen îndelungat cu respectarea între perioadele de tratament a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, func ț ie de răspunsul terapeutic pana la 4 / an ( o dată la 3 luni ).

Tulburare neurocognitivă minoră

10ml/zi, i.m. sau i.v.

Durata:

10-20

de

zile

consecutiv/lună,

lunar,

atâta

timp

cât

se

constata ameliorarea simptomatologiei, apoi se pot

administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, func ț ie de răspunsul terapeutic pana la 4 / an ( o dată la 3 luni ).

Prescriptori

Medici din specialitatea neurologie / neurochirurgie / geriatrie/ recuperare medicala/psihiatrie/ inițiează tratamentul care poate fi continuat și de către medicii de familie în doza și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

Anexa 40

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 155, cod (H006E), PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU DIAGNOSTICUL ,I TRATAMENTUL COPIILOR CU DEFICIT DE HORMON DE CRE,TERE

Bolile creșterii și dezvoltării au o mare capacitate de influențare a opiniei publice tocmai

prin impactul lor emoțional conjugat cu caracterul lor foarte vizibil precum și cu prevalența lor considerabilă în cadrul patologiei cronice generale a copilului. Tulburările de creștere staturală prin deficit reprezintă statistic cel puțin 2.5% din populația infantilă 3-16 ani. Cifra procentuală este mare, chiar foarte mare și ascunde

o cohortă impresionantă de frustrări și de suferința pură din partea celor de la care societatea este pregătită cel mai puțin să suporte - copiii. Desigur nici frustrările părinților nu pot fi neglijate după cum nici cheltuielile pe care societatea le face pentru compensarea diferitelor handicapuri (de la tulburări auxologice la tulburări metabolice) rezultate din

neaplicarea

măsurilor (tratamentelor) necesare nu pot fi nici ele neglijate.

SCOPUL TRATAMENTULUI CU rhGH LA COPII

•

Promovarea în termen scurt a unei creșteri liniare compensatorii la hipostaturali

•

Promovarea creșterii lineare în termen lung la hipostaturali

•

Atingerea potențialului genetic și familial propriu fiecărui individ; atingerea înălțimii finale a

populației normale, daca este posibil

•

Asigurarea securității terapeutice

I.

CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU HORMON DE CRE,TERE

I.1.

Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu rhGH

I. 1.1. Terapia cu rhGH (somatropinum) este indicată la

copiii cu deficien,ă demonstrabilă de hormon de creștere (STH, GH)

, deficiență demonstrabilă prin investigații biochimice, hormonale și auxologice.

Următoarele

aserțiuni

merită

luate

în

considerație

în

scopul

maximizării beneficiului terapeutic:

a.

Deficitul statural trebuie să fie 2.5 DS sau mai mare

b.

Deficitul statural între - 2 si - 2,5 DS și viteza de crestere în ultimul an cu 2 DS sub media vârstei sau viteza de creștere în ultimii 2 ani cu 1,5 DS sub media vârstei.

c.

La copiii cu deficit GH dobandit post iradiere sau postoperator cresterea deficitului statural cu 0.5 DS pe an

d.

Vârsta osoasă trebuie să fie peste 2 ani întârziere

e.

Copilul (în general peste 3 ani) trebuie să aibă 2 teste negative ale secreției

GH

(insulina,

arginina

hidroclorid/arginină

hidroclorid-GHRH, clonidina, glucagon-propranolol, L-DOPA-propranolol) sau 1 test negativ și o valoare a IGF I în ser mai mică decât limita de jos a normalului pentru vârstă.

f.

La pacientii de varsta pubertara in vederea excluderii deficitului tranzitor de GH se poate efectua priming cu steroizi sexuali inaintea testarii GH in dinamica.

Nanismul idiopatic este considerat o tulburare a axului GH - IGF1 și are aceeași indicație de principiu dacă:

a.

au statură mai mică sau egală -3 DS față de talia medie normală pentru vârstă si sex ;

b.

statura mai mică de 1,5 DS față de talia medie parentală exprimată în DS

c.

au VO normală sau întârziată față de vârsta cronologică

d.

au IGF 1 normal sau mai mic pentru varstă

e.

fara istoric de boli cronice, cu status nutritional normal, la care au fost excluse alte cauze de faliment al cresterii

Sindromul Russell Silver

este considerat o deficiență de STH cu trăsături particulare și are aceeași indicație de principiu.

Aceasta indicatie se codifica 251

I.1.2.

Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandabilă de asemenea

copiilor cu sindrom Turner și sindrom Noonan

( TS și TN). Următoarele aserțiuni merită luate în considerație în scopul maximizării beneficiului terapeutic:

a.

diagnosticul și tratamentul la vârstă cât mai mică (nu înainte de 3 ani de vârstă, totuși)

b.

introducerea la o vârstă adecvată a terapiei cu hormoni sexuali.

Aceasta indicatie se codifica 865

I.1.3.

Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandabilă la copiii cu

insuficien,ă renală

cronică

cu condiția să aibă:

a.

talie � - 2DS

b.

viteza de crestere mai mica de -2DS/an

c.

status nutrițional optim

d.

anomaliile metabolice minimizate, filtratul glomerular peste 25 ml/min la nedializati

e.

terapia steroidă redusă la minim.

In timpul terapiei este obligatoriu:

a.

Asigurarea unui aport caloric adecvat si a unui aport proteic optim

b.

Corectarea anemiei

c.

Corectarea acidozei ( bicarbonat seric > 22 mEq/l )

d.

Tratarea osteodistrofiei renale (Nivelul fosforului seric nu mai mare de 1,5 ori fata de limita superioară pentru

varsta, PTH < 800 pg/ml pentru IRC std 5 si PTH < 400 pg/ml pentru IRC std 2-4 )

e.

Administrare de derivati de vit D

Aceasta indicatie se codifica 251

I. 1.4. Terapia cu rhGH (somatropin) la

copiii mici pentru vârsta gesta,ională (SGA, MVG)

este

indicată și este parte a acestui ghid. Terapia se administrează la copiii care:

a.

Au greutatea la naștere sub 2 SD sau lungimea sub 2 SD raportat la valorile normale corespunzătoare vârstei gestaționale

b.

Au la 4 ani o statură � - 2,5 DS

c.

Au vârsta osoasă normala/mai mică decât vârsta

d.

Au IGF I mai mic sau normal pentru vârstă

Aceasta inidicatie se codifica 261

I.

1.5 .

Considerații tehnice

a.

Standardele antropometrice recomandate sunt ale lui A Prader et al, Helv Paediatr Acta , 1989. (vezi anexe)

b.

Aprecierea vârstei osoase corespunde atlasului Greulich & Pyle, 1959.

c.

Valoarea limită (cutoff) pentru GH in cursul testelor este de 10 ng/ml inclus

d.

Valorile greutății și lungimii la naștere în funcție de vârsta gestațională vor fi apreciate conform tabelului anexat

e.

DS talie medie parentala =[( DS talie mama+DS talie tata)/2]x 0.72

I.

2.

Parametrii

de

evaluare

minimă

și

obligatorie

pentru

inițierea tratamentului cu rhGH

( * evaluări nu mai vechi de 3 luni,

** evaluări nu mai vechi de 6 luni):

a.

criterii antropometrice *

b.

radiografie pumn mână nondominantă pentru vârsta osoasă **;

c.

dozare IGF I *;

d.

dozare GH după minim 2 teste de stimulare (testele de la punctul 1.1) **.

e.

biochimie generală: hemogramă, glicemie, transaminaze, uree, creatinină *

f.

dozări hormonale: explorarea funcției tiroidiene * ; atunci când contextul clinic o impune evaluarea functiei suprarenale sau gonadice*.

g.

imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale ** (la pacientii de la punctul 1.1).

h.

in funcție de categoria de pacienți eligibili se mai recomandă: teste genetice, cariotip, filtrat glomerular *, documentarea excluderii altei cauze de hipostatură (a se vedea fisa de initiere).

II.

CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU SOMATROPINUM LA COPIII CU DEFICIENȚĂ STATURALĂ

Deficiența staturală produce invaliditate permanentă dacă nu este tratată. În această situație "prioritizarea" este inacceptabilă din punct de vedere etic, după normele europene. În cazuri de forță, pacienții cu deficiență de hormon somatotrop trebuie să rămână în tratament în orice caz iar în rândurile lor ar trebui să

primească tratament cei cu întârzierile staturale cele mai mari (4-6 deviații standard sub media vârstei).

III.

SCHEMA TERAPEUTICĂ CU rhGH A COPIILOR CU DEFICIENȚĂ STATURALĂ

Terapia

cu

rhGH

(somatropin)

trebuie

inițiată

și

monitorizată,

în

toate circumstanțele, de către un endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la copii.

Se administrează somatropină biosintetică în injecții subcutanate zilnice în dozele recomandate pentru fiecare tip de afecțiune - în medie 25 -75 mcg/kg corp/zi până la terminarea creșterii (a se vedea mai jos paragraful IV.3. „situatii de oprire definitiva

a

tratamentului”)

sau

apariția

efectelor

adverse

serioase

(vezi prospectele). Administrarea preparatelor de somatropină biosimilare se face după scheme asemănătoare .

IV.

CRITERIILE

DE

EVALUARE

A

EFICACITĂȚII

TERAPEUTICE URMĂRITE

ÎN

MONITORIZAREA

COPIIILOR

DIN

PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU rhGH (SOMATROPINUM)

IV.1.

Evaluarea si reevaluarea pacienților se face de către un medic specialist dintr-o

clinică

universitară

de

Endocrinologie

sau

cu

compartiment

de endocrinologie cu experienta in terapia cu GH ( Bucuresti, Craiova, Constanta, Iasi, Tg. Mures, Cluj,Timisoara) numit

evaluator .

Se apreciază la interval de 6 luni urmatorii parametrii:

a.

auxolog ici

b.

de laborator

(hemogramă, biochimie , IGF1, functie tiroidiana si daca este cazul adrenala, gonadica, evaluarea metabolismului glucidic anual in nanismele GH suficiente);

c.

clinic

(efecte adverse).

Problemele persistente și necorectabile de aderență la tratament trebuie considerate parte a procesului de reevaluare.

IV.2.

Criterii de apreciere a eficientei terapiei:

In cursul primului an de tratament :

-

in GHD un castig DS talie de cel putin 0.5

-

in nanismele GH suficiente un castig in DS talie de cel putin 0.3 In cursul urmatorilor ani de tratament:

-

reducerea progresiva a deficitului statural (DS)

Rezultatul reevaluării poate fi:

•

Ajustarea dozei zilnice

•

Oprirea temporară sau definitivă a tratamentului.

Conduita față de pacienții la care se declanșează spontan pubertatea (la vârsta normală) în timpul tratamentului cu somatropin

– se recomandă reevaluarea pacientului și ajustarea dozelor în funcție de rezultat

IV.3.

Situații de oprire definitiva a tratamentului pentru promovarea cresterii:

-

Varsta osoasa 14 ani la fete si 15,5 ani la baieti sau

-

Viteza de creștere sub 2,5 cm pe an sau

-

Refuzul părinților, al susținătorilor legali sau al copilului peste 12 ani

Prescriptori:

medici endocrinologi si / sau medici nefrologi (pentru I. 1.3 - insuficienta renala cronica ) cu aprobarea comisiilor de la nivelul Caselor de Asigurari de Sanatate. Acestia vor asigura supravegherea evolutiei clinice a pacientului, a corectitudinii administrarii si a compliantei intre evaluari.

Anexa 41

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 156, cod (L001C), DCI: ACIDUM CLODRONICUM

I.

INDICA Ț II TERAPEUTICE:

Administrare orala:



Tratamentul hipercalcemiei datorate patologiei maligne,



Tratamentul metastazelor osoase osteolitice datorate patologiei maligne,

Administrare in perfuzie i.v.:



Tratamentul hipercalcemiei datorate patologiei maligne,

II.

DOZE si MOD DE ADMINISTRARE:

Pentru administrare orala:

Doza zilnica recomandata este de 1600 mg clodronat disodic / zi in priza unica. Daca este necesar doza se poate creste, ceea ce depaseste 1600 mg fiind recomandat a se administra separat (ca o a doua doza).

Deoarece clodronatul disodic este eliminate in principal pe cale renala, trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu insuficienta renala, se recomanda ca dozajul sa fie redus dupa cum urmeaza:

Gradul de insuficiență renală

Clearance-ul creatininei ml/min

Doze

Ușoară

50-80 ml/min

1600 mg pe zi (nu este recomandată reducerea dozelor)

Moderată

30-50 ml/min

1200 mg/zi

Severă

< 30 ml/min

800 mg/zi

Pentru administrare in perfuzie i.v.:



300 mg clodronat disodic/zi diluat in 500 ml sol perfuzabila (NaCl 0.9% sau solutie perfuzabila de glucoza 5%), perfuzie i.v. cel putin 2 ore cateva zile consecutive pana la normalizarea calcemiei (de obicei 5 zile, nu mai mult de 7 zile).



la pacientii cu insuficienta renala, se recomanda ca dozajul sa fie redus dupa cum urmeaza:

Gradul insuficienței renale

Clearance-ul creatininei (ml/min)

Micșorarea dozei, cu (%)

Ușoară

50-80

25

Moderată

12-50

25-50

Severă

<12

50

III.

CONTRAINDICATII:



Hipersensibilitatea cunoscuta la bifosfonati



Hipocalcemia



Pacienti tratati cu bifosfonati la care s-a raportat osteonecroza

IV.

PRESCRIPTORI:

inițierea se face de către medicii din specialitatile oncologie medicală sau hematologie,după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog,după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați

Anexa 42

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 157, cod (L002C), DCI: ACIDUM IBANDRONICUM

IV.PRESCRIPTORI

inițierea se face de către medicii din specialitatile oncologie medicală sau hematologie,după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog,după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați

Anexa 43

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 161, cod (N0020F), DCI ATOMOXETINUM

I.

Definitia afectiunii

Tulburari hiperkinetice

si de deficit atentional sunt un sindrom distinct de tulburari psihice cu debut inainte de 5 ani, cu durata indelungata, ce afecteaza predominent sexul masculin. Afectarea atentiei si hiperactivitatea sunt excesive pentru virsta. Afectarea atentiei include dificultati de concentrare, dispersia atentiei,

intreruperea

prematura

a

activitatilor

si

trecerea

catre

altele,

Se impleteste cu hiperactivitatea, miscarea excesiva, incapacitatea de control in situatii structurate, desinhibitie, impulsivitate, dificultati scolare.

II.

Stadializarea afectiunii

Debut timpuriu cu evolutie relativ constanta dealungul copilariei, o oarecare tendinta de diminuare a hiperactivitatii dupa adolescenta cu mentinerea frecventa a tulburarilor de atentie in perioada de adult. Se pot adauga tulburarea de opozitie, tulburari de adaptare scolara, tulburari de conduita.

III.

Criterii de includere

Criterii ICD-10, chestionare psihologice.

IV.

Tratament

Indicatie:

copii cu varsta peste 6 ani si adolescenti până la 18 ani, tinerii de la 18 la 26 de ani dacă sunt elevi, ucenici sau studenți, dacă nu realizează venituri.

Perioada de tratament

este stabilita de medicul curant in functie de evolutia simptomatologiei. Atomoxetinum – forme farmaceutice orale

in doze de 0,8- 1,2mg/kg/zi. Initierea se face cu doza de 0,5mg/kg/zi timp de 7 zile Evaluarea terapiei se face dupa o saptamina. Se creste doza pina se ajunge la 0,8— 1,2mg/kg/zi.

Doza se individualizeaza in functie de respondenta terapeutica.

La initierea/continuarea terapiei cu atomoxetinum, avizul

casei de asigurări de sănătate va fi dat pentru

3 / 6 luni

de tratament. Daca medicul curant constata aparitia unor reactii adverse majore la tratamentul cu atomoxetinum sau lipsa de

complianta a pacientilor la terapie, va transmite imediat Comisiei casei de asigurări de sănătate decizia de intrerupere a terapiei si/sau solicitarea de înlocuire a preparatului.

V.

Monitorizarea tratamentului

Parametrii care se evalueaza

-

Starea clinica inclusiv evaluare cardiovasculară

-

Eficienta terapeutica

-

Evolutia starii somatice

VI.

Criterii de excludere

-

Non-respondenta la preparat ;

-

Intoleranta la preparat (hipersensibilitate, reactii adverse) ;

-

Non-complianta terapeutica;

Inlocuirea preparatului se poate face cu metilfenidat. Schimbarea preparatului va fi efectuata de medicul curant care dispensarizeaza pacientul in functie de raspunsul la tratament, reactii adverse.

VII.

Reluarea tratamentului

Medicamentul se reia dupa perioade de întrerupere a medicației (in situatii de agravare a simptomatologiei, și de accentuare a dificultatilor de adaptare sociala).

VIII.

Prescriptori

Medicii din specialitatile psihiatrie, psihiatrie pediatrica/ neuropsihiatrie infantilă

Medicii din specialitatile neurologie și neurologie pediatrică pentru formele simptomatice a ADHD cu comorbiditati neurologice evidente, pentru o perioada de 3 luni, dupa care, pentru evitarea comorbiditatilor psihiatrice este necesara reevaluarea diagnosticului si tratamentului in colaborare cu un medic din specialitatile psihiatrie sau psihiatrie/neuropsihiatrie pediatrica.

Tratamentul poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală și avizul casei de asigurări de sănătate.

Anexa 44

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 162, cod (N0021F), DCI: METHYLFENIDATUM

I.

Definitia afectiunii

Tulburările hiperkinetice și de deficit atențional sunt un sindrom distinct de tulburări psihice cu debut înainte de 5 ani, cu durată îndelungată, ce afectează predominent sexul masculin. Afectarea atenției și hiperactivitatea sunt excesive pentru vârstă. Afectarea atenției include dificultăți de concentrare, dispersia atenției,

întreruperea

prematură

a

activităților

și

trecerea

către

altele.

Se împletește cu hiperactivitatea, mișcarea excesiva, incapacitatea de control în situații structurate, dezinhibiție, impulsivitate, dificultăți școlare.

II.

Stadializarea afectiunii

Debut timpuriu cu evoluție relativ constanta de-a lungul copilăriei, o oarecare tendința de diminuare a hiperactivității după adolescență cu menținerea frecventa a tulburărilor de atenție în perioada de adult. Se pot adăuga tulburarea de opoziție, tulburări de adaptare școlara, tulburări de conduită.

III.

Criterii de includere

Criterii ICD-10, chestionare psihologice.

IV.

Tratament

Indicatie:

copii cu varsta peste 6 ani si adolescenti până la 18 ani, tinerii de la 18 la 26 de ani dacă sunt elevi, ucenici sau studenți, dacă nu realizează venituri.

Perioada de tratament

este stabilita de medicul curant în funcție de evoluția simptomatologiei.

Metilfenidatum –forme farmaceutice cu eliberare prelungită în doze de 1,5- 2mg/kg/zi. Inițierea se face cu doza minimă de 18 mg. Evaluarea terapiei se face după o săptămână. Creșterea dozei se face cu 18 mg. Doza se individualizează în funcție de respondența terapeutică.

Metilfenidatum - forme farmaceutice cu eliberare modificată. Inițierea se face cu doza minimă de 10 mg. Evaluarea terapiei se face după o săptămână. Creșterea dozei se face cu 10 mg. Doza se individualizează în funcție de respondența terapeutică.

La inițierea/continuarea terapiei cu metilfenidatum, avizul casei de asigurări de sănătate va fi dat pentru

3 / 6 luni

de tratament. Daca medicul curant constata apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu metilfenidatum sau lipsa de complianță a pacienților la terapie, va transmite imediat Comisiei casei de asigurări de sănătate decizia de întrerupere a terapiei si/sau solicitarea de înlocuire a preparatului.

V.

Monitorizarea tratamentului

Parametrii care se evaluează:

Starea clinică;

Eficiență terapeutică;

Evoluția stării somatice.

VI.

Criterii de excludere:

Non-respondență la preparat;

Intoleranța la preparat (hipersensibilitate, reacții adverse); Non-complianță terapeutică;

Înlocuirea preparatului se poate face cu atomoxetina. Schimbarea preparatului va fi efectuată de medical curant care dispensarizează pacientul în funcție de răspunsul la tratament, reacții adverse.

VII.

Reluarea tratamentului

Medicamentul se reia după perioade de pauza terapeutică, în situații de agravarea simptomatologiei, la accentuarea dificultăților de adaptare socială.

VIII.

Prescriptori

Medicii din specialitățile psihiatrie, psihiatrie pediatrică/ neuropsihiatrie infantilă.

Medicii din specialitatile neurologie și neurologie pediatrică pentru formele simptomatice a ADHD cu comorbiditati neurologice evidente, pentru o perioada de 3 luni, dupa care, pentru evitarea comorbiditatilor psihiatrice este necesara reevaluarea diagnosticului si tratamentului in colaborare cu un medic din specialitatile psihiatrie sau psihiatrie/neuropsihiatrie pediatrica.

Tratamentul poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală și avizul casei de asigurări de sănătate.

Anexa 45

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 163, cod (N0026G), DCI: ROTIGOTINUM

Indicatii

Sub

formă

de

monoterapie

(fără

levodopa),

pentru

tratarea

semnelor

și simptomelor bolii Parkinson idiopatice, în stadiu incipient, iar în asociere cu levodopa este indicat în perioada de evoluție și în stadiile avansate ale bolii Parkinson,

când

efectul

medicamentului

levodopa

diminuează

sau

devine inconstant și apar fluctuații ale efectului terapeutic (fluctuații apărute către sfârșitul intervalului dintre doze sau fluctuații de tip „on-off”).

Doze și mod de administrare

Medicamentul se aplică o dată pe zi. Plasturele trebuie aplicat aproximativ la aceeași oră în fiecare zi. Plasturele rămâne fixat pe piele timp de 24 de ore și va fi înlocuit ulterior cu un nou plasture, care trebuie aplicat într-un loc diferit.

În cazul în care pacientul uită să aplice plasturele la ora obișnuită sau dacă acesta se dezlipește, se va aplica un alt plasture pentru restul zilei respective.

Dozaj

Recomandările privitoare la dozaj se referă la doza nominală. Dozajul la pacienții cu boală Parkinson în stadiu incipient:

Se va începe cu o doză zilnică unică de 2 mg/24 ore, care apoi se va crește în trepte săptămânale de câte 2 mg/24 ore, până la atingerea dozei eficace, fără a se depăși însă doza maximă de 8 mg/24 ore.

La unii pacienți poate fi eficace o doză de 4 mg/24 ore. La majoritatea pacienților, doza eficace este atinsă după 3 sau 4 săptămâni de tratament și este de 6 mg/24 ore, respectiv 8 mg/24 ore.

Doza maximă este de 8 mg/24 ore.

Dozajul la pacienții cu boală Parkinson în stadiu avansat, care prezintă fluctuații:

Se va începe cu o doză zilnică unică de 4 mg/24 ore, care apoi se va crește în trepte săptămânale de câte 2 mg/24 ore, până la atingerea dozei eficace, fără a se depăși însă doza maximă de 16 mg/24 ore.

La unii pacienți poate fi eficace o doză de 4 mg/24 ore sau de 6 mg/24 ore. La majoritatea pacienților, doza eficace este atinsă după 3 până la 7 săptămâni de tratament și este de 8 mg/24 ore, până la o doză maximă de 16 mg/24 ore.

Pentru dozele mai mari de 8 mg/24 ore, se pot utiliza mai mulți plasturi pentru obținerea dozei finale, de exemplu doza de 10 mg/24 ore poate fi obținută prin asocierea unui plasture de 6 mg/24 h cu unul de 4 mg/24 h.

La inițierea/continuarea terapiei avizul

casei de asigurări de sănătate va fi dat pentru

6 luni

de tratament. Daca medicul curant constată aparitia unor reactii adverse majore la tratament sau lipsa de complianță a pacientilor la terapie, va transmite Comisiei casei de asigurări de sănătate solicitarea de întrerupere si/sau înlocuire a preparatului.

Prescriptori

Inițierea tratamentului se va face de catre medicii neurologi iar continuarea se poate face și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală și avizul casei de asigurări de sănătate.

Anexa 46

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 164, cod (L039C), DCI: LEUPRORELINUM

A. CANCER DE PROSTATĂ

Cancerul de prostată

reprezintă principala neoplazie care afectează sexul masculin. În ceea ce privește incidența, aceasta este în continuă creștere din cauza tendinței marcate de îmbătrânire a populației. La nivel mondial se estimează că circa 33% dintre cancerele nou depistate sunt reprezentate de cancerul de prostată, cu o creștere medie estimată a incidenței de aproximativ 2% pe an, până în anul 2015. Cancerul de prostată este responsabil de circa 9% din totalul deceselor specifice prin afecțiuni neoplazice.

Screeningul PSA practicat în ultimii ani pe scară largă a determinat diagnosticarea cancerului de prostată în stadii din ce în ce mai incipiente, în care pacienții pot beneficia de terapii cu intenție curativă precum prostatectomia radicală

sau

radioterapia.

Consecințele

acestor

abordări

diagnostice

și terapeutice sunt:

■

scăderea vârstei medii a pacienților în momentul stabilirii diagnosticului de la 70 de ani în 1986 la 62 de ani în 2004.

■

reducerea incidenței metastazelor în momentul dignosticului de la 26% în 1986 la 3% în 2004.

■

reducerea ratei mortalității specifice.

Tabloul clinic al pacienților cu cancer de prostată în momentul prezentării la medic poate cuprinde: PSA crescut, nodul (i) prostatici duri la tușeul rectal, simptome sugestive pentru infecție de tract urinar, obstrucție vezicală, disfuncție erectilă, simptomatologie sugestivă pentru diseminări metastatice (dureri osoase, dureri lombare joase, edeme gambiere).

Algoritmul de diagnostic al cancerului de prostată presupune:

■

tușeu rectal

■

dozarea nivelului seric al PSA

■

ultrasonografie transrectală

■

biopsie în vederea stabilirii diagnosticului histopatologic de certitudine și a scorului Gleason (cu excepția pacienților vârstnici / a celor care refuză această manevră de diagnostic)

Stadializarea și evaluarea gradului de risc al pacienților diagnosticați cu cancer de prostată sunt obligatorii anterior stabilirii conduitei terapeutice (vezi punctele I.2.A. și I.3.A.).

În mod tradițional, analogii LHRH - inclusiv acetatul de leuprorelină – au fost utilizați în terapia cancerului de prostată metastatic (N+ sau/si M+) precum si în stadiile avansate local (T3 și T4). Recomandările terapeutice actuale s-au extins la toate stadiile cu risc crescut D’Amico de recidiva (T3-4 sau scor Gleason bioptic > 7 sau PSA seric > 20 ng/ml), precum si la cele cu risc intermediar de recidiva, in prezenta a cel putin 2 factori de risc dintre : PSA intre 10 si 20 ng/ml, scor Gleason bioptic 7 sau stadiu clinic T2c (tumora palpabila in ambii lobi prostatici). Adjuvant prostatectomiei radicale hormonoterapia este standard terapeutic in cazurile pN+.

Acetatul de leuprorelină este un agonist LHRH (GnRH) care acționează prin activare hipofizară cu creșterea inițială a nivelurilor de LH și FSH ce determină stimulare testiculară (“flare-up’ testosteronic) urmată de fenomene de “downregulation” a receptorilor specifici hipofizari, cu reducerea nivelelor de LH și FSH și inhibiție testiculară.

În cancerul de prostată local avansat, Acetatul de leuprorelină are eficacitate

comparabilă

cu

terapii

tradiționale

precum

orhiectomia

sau dietilstilbestrolul, în condițiile unui profil de siguranță și tolerabilitate net superioare acestora, prin evitarea impactului pshihologic negativ al orhiectomiei sau a efectelor secundare cardiovasculare importante ale dietilstilbestrolului.

Inițierea precoce a terapiei hormonale cu Acetatul de leuprorelină la pacienții cu cancer de prostată avansat ameliorează semnificativ și durabil (până la 10 ani) intervalul liber până la progresia bolii și conferă un avantaj statistic semnificativ de supraviețuire (specifică și globală).

Terapia neoadjuvantă de deprivare androgenică cu Acetatul de leuprorelină asociată prostatectomiei radicale determină reducerea volumului prostatic la până la 50% dintre pacienți și poate contribui la scăderea valorilor serice ale PSA.

Terapia neoadjuvantă cu Acetatul de leuprorelină

asociată radioterapiei este benefică

pentru

pacienții

cu

cancer

de

prostată

local

avansat

cu

risc intermediar/ crescut, determinând scăderea riscului de recurență locoregională și biochimică, prelungirea intervalului de progresie liber de boală precum și reducerea mortalității specifice.

Acetatul de leuprorelină este disponibil în trei forme de prezentare: lunara, trimestrala sau semestriala. Administrarea trimestrială sau semestriala crește complianța la terapie a pacienților prin reducerea numărului de injecții precum și a numărului de vizite medicale, ca urmare a sincronizării acestora cu ritmul recomandat al controalelor medicale periodice.

Studii clinice randomizate comparative și meta-analize demonstreaza că Acetatul de leuprorelină are eficacitate și profil de siguranță echivalente cu alți analogi LHRH.

B. CANCER MAMAR

Acetatul de leuprorelină este un agonist LHRH (GnRH) care acționează prin activare hipofizară cu creșterea inițială a nivelurilor de LH și FSH ce determină stimulare ovariană (“flare-up’ estrogenic) urmată de fenomene de “downregulation” a receptorilor, cu reducerea nivelelor de LH și FSH și inhibiție ovariană.

În cancerul mamar hormonosensibil la pacientele pre- și perimenopauzale, Acetatul de leuprorelină

este (alături de tamoxifen) opțiunea terapeutică standard. Date recente evidențiază o prelungire a duratei recomandate a terapiei hormonale de la 2 ani la 5 ani. Acetatul de leuprorelină reprezintă o terapie adjuvantă eficace, ce poate oferi un avantaj de supraviețuire și are un profil de siguranță și tolerabilitate superioare polichimioterapiei CMF. Aceste considerente legate de calitatea vieții raportată la beneficiile terapeutice sunt deosebit de importante

în

alegerea

dintre

ablația

ovariană

cu

analogi

LHRH

și polichimioterapie.

I.

CRITERII DE INCLUDERE ÎN PROTOCOLUL de TRATAMENT cu ACETAT DE LEUPRORELINĂ

I. 1. Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină în cancerul de prostată

1.

pacienți cu cancer de prostată hormonosensibil cu indicatie de terapie de privare androgenică primară (vezi mai jos) și care nu acceptă castrarea chirurgicală sau la care aceasta este contraindicată

2.

pacienți cu cancer de prostată hormonosensibil în stadiu metastatic simptomatic, pentru ameliorarea simptomatologiei (terapie paleativă)

3.

pacienți

cu

cancer

de

prostată

hormonosensibil

în

stadii

local avansate,

ca

terapie

neoadjuvantă

/

adjuvantă

radioterapiei convenționale

4.

pacienți cu cancer de prostată localizat și volum prostatic >50 cm 3 , ca terapie neoadjuvantă brahiterapiei (sau altei forme de terapie minim invaziva)

5.

pacienți cu cancer de prostată localizat cu risc intermediar sau crescut, ca terapie neo- si /sau adjuvantă radioterapiei convenționale și/sau brahiterapiei.

6.

ca tratament adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienții cu carcinom de prostată local avansat cu risc crescut de progresie a bolii (de exemplu pN+).

7.

recidiva biochimica, in faza hormonosensibila, dupa iradiere +/- prostetctomie

I.2.

Parametrii

de

evaluare

minimă

și

obligatorie

pentru

inițierea tratamentului cu acetat de leuprorelină la pacienții cu cancer de prostată

■

anamneză completă

■

examen fizic complet

■

teste sanguine: hemoleucogramă completă, PSA total seric, fosfatază alcalină serică, creatinină serică, glicemie, ALAT/ASAT.

■

explorări

radiologice:

Rezonanta

magnetica

multiparametrica

prostatica sau ecografie transrectală (pentru stadializare) ; Radiografie toracică

I.3.

Evaluări complementare pentru inițierea tratamentului cu acetat de leuprorelină la pacienții cu cancer de prostată

■

RMN de corp intreg (superior scintigrafiei osoase pentru detectarea metastazelor osoaose, respectiv tomografiei computerizate pentru metastazele ganglionare)

■

suspiciunea de afectare a ganglionilor pelvini poate fi certificata

confirmată

doar

prin

biopsie

(laparoscopie

/

chirurgie

deschisă) deoarece nici un test radiologic neinvaziv nu este fiabil

➔

stadializare pN+

■

scintigrafia osoasă se recomandă în cazul existenței unei suspiciuni clinice de metastaze osoase sau dacă tumora este T3-4 sau slab

diferențiată (scor Gleason >7) sau PSA > 20 ng/l

II.

SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENȚILOR

ÎN TRATAMENT CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ

Terapia cu acetat de leuprorelină se prescrie pacienților care îndeplinesc criteriile de includere expuse la punctul I.1.

SCHEME TERAPEUTICE RECOMANDATE PENTRU PACIENȚII CU CANCER

DE

PROSTATĂ

ÎN

TRATAMENT

CU

ACETAT

DE LEUPRORELINĂ

Acetatul de leuprorelină se administrează lunar (3,75 mg sau 7,5 mg), trimestrial (11,25 mg sau 22,5 mg) sau semestrial (45 mg), injectabil subcutanat sau intramuscular (în func ț ie de produsul medicamentos)

1.

Terapie de privare androgenică primară la pacienții cu cancer de prostată hormonosensibil în stadii avansate:

acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, 18- 36 luni.

2.

Terapie paleativă la pacienții cu cancer de prostată hormonosensibil în stadiu metastatic simptomatic:

acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, eventual intermitent, pe o perioadă stabilită de medicul specialist oncolog în funcție de evoluția simptomatologiei și nivelul calității vieții, care trebuie să fie superioara sub tratament comparativ cu lipsa acestuia. Obtinerea unui nivel seric de castrare (testosteron < 50 ng/ml) poate constitui un criteriu de intreruperea a terapiei cu acetat de leuprolina (sau alti analogi de LHRH)

3.

Terapie neoadjuvantă 2-4 luni / concomitenta (+2luni) iradierii pentru:

3.a.

pacienți cu risc D’Amico intermediar (PSA intre 10-20ng/ml sau scor Gleason 7 sau T2c) sau cu risc estimat de afectare ganglionară > 15% sau “bulky disease” (formațiune tumorală mare / > 50% biopsii pozitive):

acetat de leuprorelină,lunar, trimestrial sau semestrial timp de 2-9 luni anterior radioterapiei/ brahiterapiei și continuat timp de 4 luni după inițierea acesteia

3.b.

pacienți cu risc crescut (scor Gleason 8-10 / stadiu T3 cu scor Gleason 7):

acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial timp de 2- 9 luni anterior radioterapiei+/- brahiterapiei și continuat timp de 18-36 luni după inițierea acesteia

3.c.

pacienți cu cancer de prostată cu risc D’Amico scazut (T1-2a-b si PSA < 10 ng/ml si scor Gleason <7) și volum prostatic > 50 cm 3 , ca

terapie neoadjuvantă, anterior brahiterapiei (BT) sau radioterapiei externe (RTE):

acetat de leuprorelină, lunar, trimestrial sau semestrial inițiat cu circa 4 luni (2-6 luni) anterior BT sau RTE.

4.

Pacienți cu cancer de prostată cu risc crescut (Scor Gleason 8-10 sau T3-,

ca

terapie

adjuvantă

radioterapiei

convenționale

și/sau brahiterapiei:

acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, timp de 2- 3 luni anterior radioterapiei și continuat timp de minim 6 luni după inițierea acesteia (maxim 3 ani).

5.

Pacienți

pN+

sau

cu

risc

mare

de

recurență

biologică

după prostatectomie radicală (pNo dar scor Gleason 8-10 sau timp de dublare a PSA



12 luni):

acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, timp de 2 ani

6.

Recidiva

biochimica

postiradiere

(+/-

prostatectomie

radicala):

HT intermitenta, cu perioade de hormonoterapie de 6-12 luni, alternand cu perioade de pauza, in functie de simptomatologia , calitatea vietii pacientului, respectiv valorilor PSA . Orientativ, hormonoterapia poate fi reluata cand PSA> 0.5 ng/ml post PR+RTE, respectiv cand PSA > 3 ng/ml dupa RTE.

Doza de acetat de leuprorelină trebuie administrată integral (nu se fragmentează din cauza caracteristicilor de eliberare).

Administrarea

se

poate

face

subcutanat

/

intramuscular,

sub supraveghere

medicală.

Asemeni

altor

medicamente

cu

administrare injectabilă, locurile de injectare trebuie schimbate periodic.

Deși s-a demonstrat că suspensia este stabilă timp de 24 de ore după reconstituire, se recomandă aruncarea acesteia dacă nu este utilizată imediat.

Acetatul de leuprorelină poate fi administrat ca

monoterapie (precedat/ asociat cu 2- 4 saptamani de antiandrogeni)

sau

terapie combinată

cu antiandrogeni > 1 luna (flutamidă, bicalutamidă).

Scheme recomandate de terapie combinată:

A.

antiandrogen inițiat simultan cu acetatul de leuprorelină și continuat pe o perioadă de 2- 4 săptămâni - pentru prevenirea efectelor de tip “flare up” testosteronic

B.

antiandrogen inițiat simultan cu acetatul de leuprorelină și continuat pe o perioadă de minimum 6 luni – recomandat pentru pacienții cu boală metastatică.

III.

CRITERII

DE

EVALUARE

A

EFICACITĂȚII

TERAPEUTICE

ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR ÎN TRATAMENT CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ

Reevaluările pentru monitorizarea pacienților în tratament cu acetat de leuprorelină vor fi efectuate la interval de 3- 6 luni de către medicul specialist oncolog.

Acestea includ:

■

examen fizic complet;

■

teste sanguine: hemoleucogramă completă, fosfatază alcalină serică, creatinină serică, PSA total seric +/- testosteron seric

IV.

CRITERIILE DE EXCLUDERE DE LA TRATAMENTUL CU ACETAT DE

LEUPRORELINĂ

ALE

PACIENȚILOR

CU

CANCER

DE PROSTATĂ

A.

Pacienți care au contraindicații pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină:

hipersensibilitate

cunoscută

la

acetatul

de leuprorelină, la nonapeptide similare sau la oricare dintre excipienți

B.

Pacienți cu cancer de prostată metastatic și risc crescut de fenomene clinice de tip “flare up” testosteronic (tumori mari, afectare osoasă), a căror pondere reprezintă circa 4-10% din totalul cazurilor în stadiu M1.

V.

Prescriptori:

inițierea se face de către

medicii din specialitatea oncologie medicală.

Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați

B.

ENDOMETRIOZA

/

LEIOMIOMATOZA

UTERINA

CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC ,I ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE PENTRU

PACIENTELE CU ENDOMETRIOZĂ / LEIOMIOMATOZĂ UTERINĂ

Endometrioza

afectează circa 10% dintre femeile aflate în perioada fertilă, fiind responsabilă pentru aproximativ 15-25% dintre cazurile de durere pelviană și corelându-se într-o manieră

foarte strânsă cu simptomele de dismenoree.

Prevalența exactă a endometriozei este dificil de evaluat deoarece nu există până în acest moment tehnici de diagnostic non-invazive, “standardul de aur” fiind încă reprezentat de identificarea prin laparoscopie și confirmarea prin examen histopatologic.

Terapia endometrozei este inițiată frecvent pe criterii clinice și/sau teste non-invazive (examen clinic, ultrasonografie) și este adesea empirică, urmărind ameliorarea

simptomatologiei

clinice

anterior

unui

eventual

diagnostic laparoscopic.

Metodele terapeutice adresate endometrizei sunt chirurgicale (excizia implantelor

endometriale,

efectuată

de

obicei

cu

ocazia

laparoscopiei exploratorii) și/sau medicale: antiinflamatorii nesteroidiene, contraceptive orale, progestative,

norethindone,

dispozitive

intrauterine

cu

eliberare

de levonogesterel, Depo-provera, agoniști ai GnRH (LHRH), danazol.

Acetatul de leuprorelină este un agonist GnRH care acționează prin activare hipofizară cu creșterea inițială a nivelurilor de LH și FSH ce determină stimulare

ovariană

(“flare-up’

estrogenic)

urmată

de

fenomene

de “downregulation” a receptorilor, cu reducerea nivelelor de LH și FSH și inhibiție ovariană. De asemenea, există dovezi privitoare la mecanisme de acțiune complementare precum stimularea apoptozei și reducerea proliferării celulare mediate de citokinele proinflamatorii (IL-1B și VEGF).

Acetatul de leuprorelină este o medicație eficientă și bine tolerată în terapia endometriozei, beneficiile constând în ameliorarea simptomatologiei

dureroase precum și în reducerea dimensiunilor lezionale. Durata recomandată a terapiei este de maximum 6 luni.

Există

experiență

clinică

privitoare

la

administrarea

acetatului

de leuprorelină pe termen lung (peste 6

luni) în asociere cu terapie de “add-back’ (progesteron

sau

combinații

estro-progestative)

pentru

tratamentul

durerii pelviene cronice la pacientele cu endometrioză în stadii avansate. Avantajul asocierii terapiei “add-back’ constă în prevenirea efectelor secundare de tip “flare-up’ estrogenic precum și în prevenirea demineralizărilor osoase secundare terapiei de lungă durată cu agoniști GnRH.

De asemenea, dovezi clinice recente susțin administrarea acetatului de leuprorelină pentru terapia infertilității asociate endometriozei. Studii clinice atestă că terapia cu acetat de leuprorelină pe o perioadă de 3-6 luni anterior fertilizării

in vitro

crește de peste patru ori rata de succes a sarcinii clinice.

Leiomiomatoza (fibromatoza) uterină

survine la 20-50% dintre femeile de vârstă fertilă, fiind cel mai frecvent tip de afecțiune tumorală benignă.

Simptomatologia

clinică

este

extrem

de

asemănătoare

cu

cea

a endometriozei: dureri pelviene/senzație de presiune intrapelvică, dismenoree, menometroragie,

disfuncția

organelor

reproducătoare

precum

și

a

celor adiacente.

Este important de subliniat că leiomiomatoza uterină este cauza unui procent

semnificativ

de

histerectomii

(de

exemplu

circa

40%

din

totalul histerectomiilor practicate în SUA).

Fibroamele uterine sunt tumori dependente de mediul hormonal. Acest fapt justifică utilizarea acetatului de leuprorelină în tratamentul leiomiomatozei uterine.

Mecanismul de acțiune sugerat constă în inhibiția de către acetatul de leuprorelină a căilor de semnalizare mediate de estradiol și progesteron, cu reducere consecutivă a dimensiunilor tumorale.

Administrarea acetatului de leuprorelină pe o perioadă de

circa 3-4 luni preoperator determină, în afara reducerii semnificative a volumului uterin și lezional, ameliorarea valorilor serice ale hemoglobinei și hematocritului precum și reducerea semnificativă a simptomatologiei dureroase pelviene.

I.

CRITERII DE INCLUDERE A PACIENȚILOR ÎN PROTOCOLUL PENTRU TRATAMENTUL CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ

1.

Categorii de paciente eligibile pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină

A.

Paciente cu diagnostic/suspiciune clinică de endometrioză care nu acceptă

intervenția

chirurgicală

sau

la

care

aceasta

este contraindicată, pentru ameliorarea simptomatologiei

B.

Paciente cu diagnostic/suspiciune clinică de endometrioză ca terapie adjuvantă pre- și/sau postoperatorie

C.

Paciente cu infertilitate secundară endometriozei, anterior fertilizării

in vitro

D.

Paciente

cu

diagnostic

de

leiomiomatoză

uterină,

ca

terapie adjuvantă

anterior

intervenției

chirurgicale

(miomectomie

/ histerectomie)

E.

Paciente perimenopauzale cu diagnostic de leiomiomatoză uterină și care nu acceptă intervenția chirurgicală sau la care intervenția chirurgicală

este

contraindicată,

pentru

ameliorarea simptomatologiei

2.

Parametrii

de

evaluare

minimă

și

obligatorie

pentru

inițierea tratamentului cu acetat de leuprorelină

A.

Anamneză completă (inclusiv cu istoricul menstrelor)

B.

Examen fizic complet

C.

Ultrasonografie pelviană

D.

Examene de laborator: hemoleucogramă, VSH, sumar de urină, culturi endocervicale (gonococ, chlamidii)

E.

Test de sarcină

F.

Prezenta

leziunilor

endometriale

diagnosticate

laparoscopic,

( protocol operator) si / sau histopatologic

3.

Evaluari complementare pentru initierea tratamentului cu acetat de leuprorelină

A.

Nivelul seric al CA-125 (normal < 35 UI/ml) – în anumite cazuri (de ex. paciente cu ascită / endometrioză severă cu infertilitate secundară)

B.

Alte investigații paraclinice pentru cazuri speciale (conform deciziei medicului specialist ginecolog)

II.

SCHEMA

TERAPEUTICĂ

A

PACIENTELOR

CU ENDOMETRIOZĂ/LEIOMIOMATOZĂ

UTERINĂ

ÎN

TRATAMENT

CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ

Terapia cu acetat de leuprorelină se prescrie pacientelor care indeplinesc criteriile de includere expuse la punctul I.1. de către medicul specialist ginecolog.

Scheme terapeutice recomandate:

1.

Endometrioză

Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni

2.

Endometrioză severă, dificil controlată

Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni

+

terapie “add-back” (progesteron sau combinații estro-progestative) în scopul prevenirii / reducerii efectelor secundare (de ex. bufeuri, insomnie, uscăciune vaginală, demineralizări osoase).

3.

Endometrioză cu infertilitate secundară

Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 3-6 luni anterior fertilizării

in vitro

4.

Leiomiomatoză uterină

Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni

Doza de acetat de leuprorelină trebuie administrată integral (nu se fragmentează din cauza caracteristicilor de eliberare).

Administrarea

se

poate

face

subcutanat

/

intramuscular,

sub supraveghere

medicală.

Asemeni

altor

medicamente

cu

administrare injectabilă, locurile de injectare trebuie schimbate periodic.

Deși s-a demonstrat că suspensia este stabilă timp de 24 de ore după reconstituire, se recomandă aruncarea acesteia dacă nu este utilizată imediat.

Procedura de avizare a tratamentului endometriozei/leiomiomatozei cu acetat de leuprorelina

La initierea terapiei cu acetat de leuprorelină, avizul

casei de asigurări de sănătate va fi dat pentru

3 / 6 luni

de tratament. Daca medicul curant constata aparitia unor reactii adverse majore la tratamentul cu acetat de leuprorelină sau lipsa de complianta a pacientilor la terapie, va transmite imediat Comisiei casei de asigurări de sănătate decizia de intrerupere a terapiei.

III.

CRITERII

DE

EVALUARE

A

EFICACITĂȚII

TERAPEUTICE

ÎN MONITORIZAREA PACIENTELOR ÎN TRATAMENT CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ

Reevaluările pentru monitorizarea pacientelor în tratament cu acetat de leuprorelină vor fi efectuate lunar de către un medic specialist ginecolog.

Acestea

vor

include

evaluarea

dismenoreei,

a

durerilor

/ sensibilității pelviene, a dispareuniei severe precum și a indurației pelviene. Sensibilitatea și indurația pelviană vor fi evaluate prin examen fizic pelvian. Pentru evaluarea simptomatologiei dureroase se vor utiliza scale vizuale analoge (de ex. scalele de 4 puncte Biberoglu și Behrman sau chestionarul cu 79 de puncte McGill).

Pentru cazurile

la care se se consideră oportună / necesară administrarea

prelungită

(peste

6

luni)

de

acetat

de

leuprorelină,

se recomandă evaluarea prin osteotomodensitometrie a densității minerale osoase lombare la un interval de până la 12 luni de la inițierea terapiei.

IV.

CRITERIILE DE EXCLUDERE DE LA TRATAMENTUL CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ

ALE

PACIENTELOR

CU

ENDOMETRIOZĂ

/ LEIOMIOMATOZĂ UTERINĂ

A.

Paciente care au contraindicații pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină:

1)

hipersensibilitate

cunoscută

la

acetatul

de

leuprorelină,

la nonapeptide similare sau la oricare dintre excipienți

2)

femei gravide sau care intenționează să rămână gravide în timpul acestui tratament

3)

paciente cu sângerare vaginală nediagnosticată

B.

Acetatul de leuprorelină trebuie administrat cu precauție la femeile care alăptează .

V.

PRESCRIPTORI:

Medici din specialitatea obstetrică ginecologie

Anexa 47

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 165, cod (L040C), DCI: GOSERELINUM

A. ONCOLOGIE

A.

Definitia afectiunii:



Cancer de sân diagnosticat în stadiu precoce (Goserelin, implant, 3,6 mg)



Cancer de sân în stadiu avansat (Goserelin, implant, 3,6 mg)



Cancer de prostată (Goserelin, implant, 3,6 mg si Goserelin implant 10,8 mg )

B.

Stadializarea afectiunii:



Cancer de sân în stadiu avansat (Stadiile III si IV) (Goserelin implant, 3,6 mg)



Cancer de sân diagnosticat în stadiu precoce ( Stadiul I si II) (Goserelin, implant, 3,6 mg)



Cancer de prostată care raspunde la tratamentul hormonal (Goserelin, implant, 3,6 mg)



Cancer de prostata (Goserelin implant 10,8 mg ):

o

Carcinomului de prostată metastazat;

o

Carcinomului de prostată local avansat, ca o alterantivă la orhiectomie bilaterală;

o

Adjuvant al radioterapiei la pacienții cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat;

o

Adjuvant înainte de radioterapie la pacienții cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat;

o

Adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienții cu carcinom de prostată local avansat cu risc crescut de progresie a bolii.

C.

Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc):

1.

Cancerul de san

(Goserelin implant, 3,6 mg):

■

Varsta, sex:

femei in premenopauză sau perimenopauză;

■

Parametrii clinico-paraclinici :

-

cancerului de sân în stadiu avansat care răspunde la tratamentul hormonal.

-

cancer de sân diagnosticat în stadiul precoce, cu receptori pentru estrogen, ca alternativă la chimioterapie

2.

Cancerul de prostata:

- Goserelin implant, 3,6 mg:

Varsta, sex : barbati

Parametrii clinico-paraclinici : cancer de prostată care răspunde la tratament hormonal.

Goserelin implant, 10,8 mg :



Varsta, sex : barbati



Parametrii clinico-paraclinici:

-

în tratamentul carcinomului de prostată metastazat;

-

în tratamentul carcinomului de prostată local avansat, ca o alterantivă la orhiectomie bilaterală;

-

ca tratament adjuvant al radioterapiei la pacienții cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat;

-

ca tratament adjuvant înainte de radioterapie la pacienții cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat;

-

ca tratament adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienții cu carcinom de prostată local avansat cu risc crescut de progresie a bolii.

D.

Tratament

(doze,

conditiile

de

scadere

a

dozelor,

perioada

de tratament):

Doza:



3,6 mg goserelin (un implant Goserelinum), injectabil subcutanat, în peretele abdominal anterior, la fiecare 28 zile sau 10,8 mg goserelin

implant, injectabil subcutanat, în peretele abdominal anterior, la fiecare 12 săptămâni.

Perioada de tratament:

-

Goserelin implant, 3,6 mg:

In cancerul de san incipient: cel putin 2 ani sau 5 ani la pacientele cu risc crescut si/sau HER2 pozitiv

- Goserelin implant 10,8 mg :

În tratamentul adjuvant al radioterapiei în tratamentul cancerului deprostată avansat, durata hormonoterapiei este de 3 ani

Durata optimă a tratamentului adjuvant nu a fost stabilită; într-un studiu clinic comparativ s-a demonstrat că tratamentul adjuvant cu Goserelinum timp de 3 ani,

determină

ameliorarea

semnificativă

a

duratei

de

supraviețuire comparativ cu radioterapia izolată (Goserelin implant 10,8 mg)

E.

Monitorizarea

tratamentului

(parametrii

clinico-paraclinici

si periodicitate)

Parametrii clinico-paraclinici:

Cancerul de san:



examen fizic,



examene de laborator ale sangelui,



imagistica (Rx, echo sau CT – acolo unde este necesar, in functie de evolutia bolii)

Cancerul de prostata :



monitorizarea PSA ;



creatinina, hemoglobina si monitorizarea functiei hepatice;



scintigrafie osoasa, ultrasunete si radiografie pulmonara.

Periodicitate:

In cancerul de san avansat : evaluarea raspunsului dupa primele 3 luni de tratament, apoi ori de cate ori este necesar, in functie de evolutia bolii.

In cancerul de san incipient: examen fizic la fiecare 3-6 luni in primii 3 ani, la fiecare 6-12 luni pentru urmatorii 3 ani, apoi anual. Mamografie ipsilaterala si contralaterala la fiecare 1-2 ani.

In cancerul de prostata fara metastaze la distanta (M0), urmarirea pacientilor se face la fiecare 6 luni.

In cancerul de prostata cu metastaze la distanta (M1) urmarirea pacientilor se face la fiecare 3-6 luni.

F.

Criterii de excludere din tratament:



Reactii adverse:

nu este cazul, dar criteriu de excludere poate fi oricare dintre urmatoarele:

Contraindicatii pentru goserelin implant 3,6 mg:

Hipersensibilitate la goserelin, la alți analogi LHRH sau la oricare dintre excipienți.

Sarcină

Utilizarea goserelin în timpul alăptării nu este recomandată Goserelin nu este indicat la copii

Contraindicatii pentru goserelin implant 10,8 mg:

Hipersensibilitate la goserelină, la alți analogi LHRH (cum sunt: goserelină, leuprorelină, triptorelină, buserelină) sau la oricare dintre excipienți.

G.

Prescriptori:

inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați

B. ENDOMETRIOZA

A.

Definitia afectiunii:

•

Endometrioză

B.

Stadializarea afectiunii:

•

Endometrioză stadiile I, II, III si IV

C.

Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc):

-

varsta, sex: femei diagnosticate cu endometrioz a

-

parametrii

clinico-paraclinici:

prezenta

leziunilor

endometriale diagnosticate laparoscopic, ( protocol operator) si / sau histopatologic

D.

Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament):

•

doza: 3,6 mg goserelin (un implant), injectabil subcutanat, în peretele abdominal anterior, la fiecare 28 zile.

•

perioada de tratament: numai pe o perioadă de 6 luni

Monitorizarea

tratamentului

(parametrii

clinico-paraclinici

si periodicitate)

•

parametrii clinico-paraclinici:

-

clinic:

ameliorează simptomatologia, inclusiv durerea

-

paraclinic :

reduce dimensiunile și numărul leziunilor endometriale.

•

periodicitate: evaluarea raspunsului dupa primele 3 luni de tratament, apoi ori de cate ori este necesar, in functie de evolutia bolii.

Procedura de avizare a tratamentului endometriozei cu goserelinum

La initierea terapiei cu goserelinum, avizul casei de asigurări de sănătate va fi dat pentru

3 / 6 luni

de tratament cu 3,6 mg goserelinum la fiecare 28 de zile.

Daca medicul curant constata aparitia unor reactii adverse majore la tratamentul cu goserelinum sau lipsa de complianta a pacientilor la terapie, va transmite imediat Comisiei casei de asigurări de sănătate decizia de intrerupere a terapiei.

E.

Criterii de excludere din tratament:

•

Contraindicatii:

Hipersensibilitate la goserelin, la alți analogi LHRH sau la oricare dintre excipienți.

-

Sarcină.

-

Utilizarea implantului cu Goserelin în timpul alăptării nu este recomandată.

•

Co-morbiditati: Curele de tratament nu trebuie repetate datorită riscului apariției demineralizării osoase. S-a dovedit că terapia de substituție

hormonală,

adițională

(un

preparat

estrogenic

și

un progestativ,

zilnic),

la

pacientele

care

primesc

Goserelin

pentru endometrioză,

reduce

demineralizarea

osoasă,

precum

și simptomatologia vasomotorie.

Goserelin trebuie folosit cu precauție la femeile cu afecțiuni metabolice osoase

•

Non-responder

•

Non-compliant

F.

Reluare tratament (conditii)

– Curele de tratament nu trebuie repetate datorită riscului apariției demineralizării osoase.

G.

Prescriptori : medici din specialitatea obstetrica - ginecologie

Anexa 48

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 166, cod (L047E), DCI: TRIPTORELINUM

A. PUBERTATE PRECOCE

Pubertatea precoce

se definește prin apariția semnelor de dezvoltare pubertară la o vârstă mai mică cu 2 DS decât vârsta medie de intrare în pubertate; semnele clinice sugestive pentru debutul pubertar sunt: stadiul B2 (Tanner) la fete, stadiul G2 (testiculi cu dimensiuni mai mari de 2,5 cm diametru longitudinal) la băieți și/ sau apariția pilozității puboaxilare P2 la ambele sexe.

Deși la o privire superficială instalarea precoce a pubertății nu pare a avea impacte majore asupra stării de sănătate, instalarea precoce a pubertății se asociază cu o talie finală adultă mică, cu un impact psihologic negativ asupra fetițelor menstruate la vârste mici și, se pare, cu un risc mai mare de dezvoltare a neoplasmului mamar.

Pubertatea precoce se însoțește de o accelerare a vitezei de creștere (caracteristică pubertară), dar de închiderea prematură a cartilajelor de creștere, astfel încât talia adultă finală va fi mai mică decât talia țintă genetic. O serie de studii observaționale au descris o talie medie de 152 cm în cazul fetelor și de 156 cm în cazul băieților cu pubertate precoce, ceea ce corespunde unei diferențe de înălțime față de media populațională de 10 cm in cazul sexului feminin și de 20 cm in cazul sexului masculin (Bar si colab 1995, Kauli si colab., 1997).

Pubertatea precoce adevărată

se definește ca fiind apariția semnelor de dezvoltare pubertară ca urmare a activării gonadostatului hipotalamic, cu creșterea eliberării pulsatile de GnRH (“gonadotropin releasing hormon”) și consecutiv creșterea secreției de LH și FSH.

La sexul feminin cea mai frecventă este

pubertatea precoce adevărată idiopatică,

a cărei etiologie este necunoscută; în cazul băieților pubertatea precoce adevărată se datorează mai ales unor cauze tumorale hipotalamo-hipofizare.

Tratamentul de elecție al pubertății precoce adevărate este cu superagoniști de GnRH, care determină scăderea eliberării pulsatile hipofizare de LH și FSH prin desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru GnRH.

Tratamentul se adresează îndeosebi pubertății precoce adevărate idiopatice, dar și pubertății precoce adevărate secundare pseudopubertății precoce din sindroamele adrenogenitale congenitale. De asemeni se adresează și pubertății precoce datorate hamartomului de tuber cinereum (anomalie congenitală SNC), precum și pubertăților

precoce determinate de cauze organice cerebrale, numai dacă după rezolvarea etiologică procesul de maturizare precoce persistă.

Eficiența tratamentului asupra vitezei de creștere, a maturizării osoase (apreciate prin radiografia de carp mână nondominantă) și asupra taliei finale este cu atât mai mare cu cât tratamentul este inițiat mai rapid.

I.

CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU TRIPTORELIN

1.

Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu triptorelin

A.

Pacientul prezintă diagnostic clinic și paraclinic de pubertate precoce adevărată idiopatică stabilit astfel:

1.

Criterii clinice:

-

vârsta mai mică de 8 ani la sexul feminin și 9 ani la sexul masculin;

-

pubertatea precoce idiopatică centrală cu debut de graniță (vârsta 8-9 ani la sexul feminin și respectiv 9-10 ani la sexul masculin) beneficiază de tratament dacă au vârsta osoasă

�

12 ani și talia adultă predictată < 2 DS față de talia lor țintă genetic, cu avizul comisiei de experți;

-

accelerarea vitezei de creștere (> 6 cm/an) remarcată de părinți sau de medicul pediatru ori medicul de familie;

-

progresia rapidă (în mai puțin de 6 luni) de la un stadiu pubertar la altul;

-

apariția semnelor clinice de debut pubertar: telarha la sexul feminin/ creșterea dimensiunilor testiculilor (diametru longitudinal peste 2,5 cm sau volum testicular peste 3-4 ml)/adrenarha la ambele sexe;

-

talie superioară vârstei cronologice.

2.

Criterii paraclinice:

-

vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an;

-

test la superagonist de GnRH solubil (triptorelin solubil) sugestiv pentru un debut pubertar adevărat (LH la 4 ore de la administrare triptorelin solubil 100

μ g/m 2 sc

;?

5 ± 0,5 mUI/ml, E2 la 24 ore de la administrarea triptorelin solubil

;?

70

±

10 pg/ml )

-

volum uterin apreciat prin ecografia utero-ovariană

;?

1,8 ml și/sau identificarea ecografică a endometrului diferențiat;

-

aspect al ovarelor la ecografia utero-ovariană sugestiv pentru debutul pubertar (ovare simetrice, volum mediu ovarian

;? 1,9 ml și aspect multifolicular al ovarelor);

-

dacă determinările serice hormonale bazale evidențiază

LH

:!

1 mUI/ml

și / sau

estradiol

:! 30 pg/ml*

nu se mai impune efectuarea testului la triptorelin solubil (

* o valoare a estradiolului ;? 30 pg/ml cu valori supresate ale gonadotropilor sugerează pubertate precoce periferică care se va evalua

suplimentar și care nu beneficiază per primam de terapie cu superagoniști de GnRH).

N.B. Dintre criteriile paraclinice cea mai mare pondere diagnostică o are profilul hormonal.

B.

Sunt excluși de la tratamentul cu triptorelin pacienții care prezintă pubertate precoce adevărată de cauză tumorală, înainte de rezolvarea etiologică sau pacienții cu pseudopubertate precoce; fac excepție pacienții care dezvoltă pubertate precoce adevărată secundar activității gonadice independente, caz în care se va asocia terapia cu triptorelin la terapia specifică a pseudopubertății precoce adevărate. De asemeni se exclud pacienții a căror vârstă osoasă depășește 12,5-13 ani la momentul diagnosticării.

2.

Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu triptorelin (evaluări nu mai vechi de 3 luni) :

Caracteristici clinice de pubertate precoce, certificate de:

a.

vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an

b.

niveluri plasmatice crescute de LH, FSH, estradiol / testosteron plasmatic bazal sau după stimulare cu Triptorelin solubil

c.

aspect ecografic pelvin sugestiv pentru debutul pubertar (sex feminin).

3.

Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente in dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu triptorelin :

-

Biochimie generală: glicemie, transaminaze, uree, creatinină

-

Dozări hormonale: explorarea funcției tiroidiene, suprarenale sau hipofizare atunci când contextul clinic o impune.

-

Imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale.

II.

CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU TRIPTORELIN LA PACIENȚII CU PUBERTATE PRECOCE ADEVĂRATĂ

Pacienții eligibili vor fi prioritizați in funcție de

A.

Criterii clinice:

-

vârstă – cu cât vârsta este mai mică și tratamentul este mai precoce, cu atât eficiența este mai mare, câștigul taliei finale fiind mai important;

-

gradul de progresie a maturizării – se vor tratata de elecție copiii care trec dintr-un stadiu pubertar în următorul în mai puțin de 3 luni;

-

gradul dezvoltării pubertare Tanner;

-

talia estimată – cu cât aceasta este mai redusă, indicația de tratament este mai puternică.

B.

Criterii paraclinice:

-

nivele de FSH, LH estradiol plasmatic/testosteron plasmatic

bazale

sugestive pentru debut

pubertar sau răspuns amplu la testele de stimulare cu triptorelin solubil;

-

diferențierea endometrului la ecografia utero-ovariană

-

avans rapid al vârstei osoase.

III.

SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU PUBERTATE PRECOCE ADEVĂRATĂ ÎN TRATAMENT CU TRIPTORELIN

Terapia cu Triptorelin se administrează pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în Protocolul terapeutic cu Triptorelin.

Administrarea se va face in exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat sa informeze aparținătorii asupra eficacității, a reacțiilor adverse și a vizitelor periodice pentru administrarea și monitorizarea tratamentului. Tratamentul se inițiază și se controlează doar în centrele specializate în tratarea și monitorizarea acestei afecțiuni.

Preparatul se va administra intramuscular profund la intervale de 26-28 zile în dozele menționate în prospect (medicul evaluator va dispune manipularea dozelor nu doar in funcție de greutate, ci si de supresibilitatea axului gonadotrop-gonadal).

IV.

CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN

MONITORIZAREA PACIENȚILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU TRIPTORELIN

Evaluările și reevaluările pentru monitorizarea pacienților vor fi efectuate de un

medic în specialitatea endocrinologie dintr-o unitate sanitara cu paturi

numit mai jos

medic evaluator.

1.

Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):

La interval de 6 luni

2.

Criterii de eficacitate terapeutică:

A.

Criterii de control terapeutic optim:

lll

Simptomatologie și semne clinice controlate: încetinirea vitezei de creștere, stagnarea sau chiar regresia semnelor pubertare

lll

Încetinirea procesului de maturizare osoasă

lll

LH și estradiol/testosteron plasmatic bazale în limite prepubertare

lll

Aspect involuat la ecografia utero-ovariană

lll

Îmbunătățirea prognosticului de creștere

B.

Criterii de control terapeutic satisfăcător:

lll

Simptomatologie și semne clinice controlate

lll

LH, FSH și estradiol/testosteron plasmatic bazale – valori prepubertare

lll

Aspect involuat la ecografia utero-ovariană

lll

Menținerea prognosticului de creștere nefavorabil

3.

Criterii de ineficien,ă terapeutică (necesită reevaluarea frecven,ei de administrare):

lll

Simptomatologie evolutivă

lll

Avansarea vârstei osoase

lll

Valori ale FSH, LH și estradiol/testosteron plasmatic în limite pubertare

lll

Prognostic de creștere nefavorabil

4.

Procedura de avizare a terapiei:

a)

La inițierea terapiei cu triptorelin avizul comisiei casei de asigurări de sănătate va fi dat pentru

6 luni

de tratament.

b)

După 6 luni pacientul revine la evaluator pentru aprecierea eficacității și monitorizare și ciclul se repetă.

c)

Daca medicul evaluator constată apariția unor

reacții adverse majore

la tratamentul cu triptorelin sau

lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare

va transmite

Comisiei casei de asigurări de sănătate decizia de întrerupere a terapiei.

Decizia de intrerupere a terapiei va fi adusa si la cunostinta medicilor care au continuat prescrierea,dupa caz.

5.

Evaluarea rezultatului terapeutic la 6 luni și decizia de a continua sau opri acest tratament

se va face cu ajutorul parametrilor de evaluare obligatorii. Reavizarea terapiei pentru următoarele 6 luni se va face în condițiile criteriilor de eficacitate terapeutică A sau B.

V.

CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CUTRIPTORELIN AL PACIENȚILOR CU PUBERTATE PRECOCE (este suficient un

singur criteriu)

-

Pacienți care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutica A sau B;

-

Apariția reacțiilor adverse severe sau a contraindicațiilor la tratamentul cu triptorelin documentate;

-

Complianța scăzută la tratament si monitorizare;

-

Atingerea unei vârste apropiate de vârsta medie la care se produce un debut pubertar normal.

N.B.: Întreruperea terapiei cu Triptorelin înainte de atingerea vârstei osoase de parametri pubertari (12 ani) atrage după sine evoluția rapidă spre sudarea cartilajelor de creștere cu pierderi semnificative ale taliei finale.

Prescriptori

Inițiere tratamentului se face de către medicii din specialitatea endocrinologie; continuarea terapiei se poate face și de către medicul de familie, în dozele și durata indicată de specialist in scrisoarea medicala si avizul

casei de asigurări de sănătate

.

B. ENDOMETRIOZA

Endometrioza

se defineste prin prezenta unui tesut asemanator endometrului (mucoasei uterine) in afara localizarii sale normale, cel mai adesea in trompele uterine, ovare sau la nivelul tesuturilor pelvine.

Endometrioza afecteaza cu precadere femeile cu varste intre 25 si 40 ani si reprezinta una dintre cele mai frecvente cauze ale infertilitatii (30 - 40% dintre pacientele cu endometrioza sunt sterile).

Endometrioza poate fi clasificata in functie de severitate, in mai multe stadii (conform American Fertility Society AFS):

Stadiul I – Endometrioza minora Stadiul II – Endometrioza usoara Stadiul III – Endometrioza moderata Stadiul IV – Endometrioza severa

Tratamentul medical

al endometriozei se poate realiza cu analogi agonisti de GnRH, de tipul triptorelinei, care determina stoparea eliberarii pulsatile a FSH si LH prin desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru GnRH si intrarea in repaus a tesutului endometriozic.

I.

Criterii de includere in tratamentul cu triptorelina

Criterii clinice

In timpul menstruatiei:

-

flux menstrual abundent (menoragie)

-

menstruatie care dureaza mai mult de 8 zile

-

menstruatie precoce (inainte de 11 ani)

-

dismenoree (menstruatie dureroasa) - durerea survine in general in a doua zi a menstruatiei, apoi se agraveaza in mod progresiv. Crampele menstruale pot incepe inainte de menstruatie, persista mai multe zile si pot fi asociate cu dureri de spate sau cu dureri abdominale.

Alte simptome survin mai rar si apar de obicei

in preajma ovulatiei

(uneori fara nici o legatura cu ciclul menstrual):

-

sangerari in afara menstruatiei

-dureri declansate de schimbare pozitiei

-

dureri alte membrelor inferioare sau la nivelul vezicii

-

dureri in timpul actului sexual (dispareunie)

-

probleme urinare

-

(uneori) sange in urina sau scaun

Aparitia durerilor, repetabilitatea si caracterul lor progesiv sunt indicii ce pot duce spre diagnosticul de endometrioza.

Criterii paraclinice

Laparoscopie cu punctie biopsie – prezenta leziunilor endometriale diagnosticate laparoscopic, ( protocol operator) si / sau histopatologic.

II.

Schema de tratament cu triptorelina

Doza recomandată este de 3,75 mg triptorelin i.m. la fiecare 4 săptămâni (28 de zile), numai după o atentă pregătire a injecției, fără nici o pierdere de lichid (efectuat strict conform modului de administrare). Tratamentul trebuie să înceapă în primele 5 zile ale ciclului.

Durata tratamentului: aceasta depinde de gravitatea inițială a endometriozei și de evoluția sub tratament a manifestărilor sale clinice (funcționale și anatomice). În mod normal, endometrioza ar trebui tratată timp de cel puțin 4 luni și cel mult 6 luni. Nu este indicat să se înceapă un al doilea tratament cu triptorelin sau cu alți analogi GNRH .

Procedura de avizare a tratamentului endometriozei cu triptorelina

La initierea terapiei cu triptorelina, avizul al casei de asigurări de sănătate va fi dat pentru

3/6 luni

de tratament cu 3,75mg triptorelina la fiecare 28 de zile.

Daca medicul curant constata aparitia unor reactii adverse majore la tratamentul cu triptorelina sau lipsa de complianta a pacientilor la terapie, va transmite imediat Comisiei casei de asigurări de sănătate decizia de intrerupere a terapiei.

Prescriptori

Medici din specialitatea obstetrică ginecologie.

C.

CANCER DE PROSTATA

Indicatie:

Cancer de prostata hormonodependent avansat local (echivalent stadiului T3 – T4) sau metastatic (echivalent stadiului M1).

I.

Criterii de includere in tratamentul cu triptorelina:

1.

Categorii de pacienti eligibili pentru tratament:

-

Pacientul prezinta diagnostic clinic si paraclinic de carcinom de prostata avansat local sau metastatic.

2.

Parametrii de evaluare minima si obligatorie pentru includerea pacientilor in tratament cu triptorelina:

-

buletin histopatologic

-

examene

imagistice

necesare

pentru

stadializarea

bolii

(CT

sau ultrasonografie prostatica; scintigrafie sau CT osos)

-

PSA

-

Hemoleucograma

-

Biochimie: ALAT, ASAT, fosfataza alcalina, uree, creatinina, glicemie.

II.

Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice

Reevaluarile pentru monitorizarea pacientilor din programul terapeutic cu triptorelina vor fi efectuate de un medic specialist oncologie medicala.

Perioadele de timp la care se face evaluarea: 1 an Criterii de eficacitate terapeutica:

-

ameliorarea simptomatologiei clinice;

-

scaderea PSA-ului si Testosteronulul la nivelul de castrare (T<5ng/ml);

-

examene imagistice de reevaluare;

-

hemoleucograma;

-

Biochimie: TGO, TGP, ALP, uree, creatinina, glicemie.

III.

Schema terapeutica a pacientului cu carcinom de prostata in tratamentul cu triptorelin

Terapia cu triptorelin se administreaza pacientilor care indeplinesc criteriile de includere in prezentul protocol.

Administrarea se va face in exclusivitate de catre personalul medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare.

Preparatul se va administra intramuscular(i.m.) profund. Pot fi folosite 2 scheme terapeutice:

-

3,75 mg triptorelin i.m. care se repetă la fiecare 4 săptămâni (28 de zile).

-

11,25 mg triptorelin i.m. care se repetă la fiecare 3 luni (90 de zile).

IV.

Criterii de excludere din tratamentul cu triptorelina

-

Reactii adverse grave;

-

Lipsa eficacitatii clinice si paraclinice.

V.

Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu se recomandă asocierea cu medicamente care cresc concentrația plasmatică a prolactinei, pentru că acestea reduc numărul de receptori GNRH din hipofiză.

VI.

Reacții adverse in cancerul de prostata

La inceputul tratamentului

Simptome urinare, dureri osoase de origine metastatică, senzație de slăbiciune sau parestezii la nivelul picioarelor ca urmare a compresiei medulare date de metastaze pot fi exacerbate când testosteronul plasmatic este crescut tranzitor la începutul tratamentului. Astfel de manifestări sunt de obicei tranzitorii, dispărând în 1-2 săptămâni.

În timpul tratamentului

Cele mai frecvent raportate reacții adverse (înrosirea feței cu senzație de căldură,

scăderea

libidoului,

impotență

sexuală)

sunt

legate

de

scăderea concentrațiilor plasmatice de testosteron ca urmare a acțiunii farmacologice a substanței active și sunt similare cu cele observate la alți analogi de GNRH.

VII.

Supradozaj

Nu au fost raportate cazuri de supradozaj la om. Datele din studiile la animale nu au demonstrat alte efecte decât cele asupra hormonilor sexuali și aparatului reproducător. În cazul supradozajului este necesar tratament simptomatic.

VIII.

Medici prescriptori:

inițierea se face de către

medicii din specialitatea oncologie

medicală

sau

oncologie

–

radioterapie,după

caz.

Continuarea tratamentului se face de către medicul din specialitatea oncologie/oncologie- radioterapie sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați

Anexa 49

Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 167, cod (L020F), DCI: BUPROPIONUM

I.

Forme farmaceutică : Forme farmaceutice orale

II.

Indicații :

Episod depresiv major

III.

Doze :

150-300 mg/zi

IV.

Criterii de includere : Diagnostic ICD 10

V.

Monitorizare :

Toleranță, eficacitate, comorbidități

VI.

Evaluare :

1-2 luni

VII.

Prescriptori :

Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie.

Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru.