Ordinul nr. 410/2005

RPAS este un mecanism practic de a prezenta pe scurt date de siguranță din anumite intervale, în special cele care acoperă perioade scurte de timp (ex. 6 luni, 1 an) și de a efectua o evaluare generală a siguranței medicamentului.

Este un instrument utilizat de deținătorul autorizației de punere pe piața (DAPP) pentru efectuarea în mod regulat de analize sistematice ale datelor de siguranță.

În afară de acoperirea problemelor de siguranță în desfășurare, RPAS trebuie să includă, de asemenea, actualizari ale problemelor de siguranță care apar și/sau sunt urgente, detectari și evaluări ale semnalelor majore care sunt menționate în alte documente.

RPAS au valoare și importanța pentru toate părțile implicate în protejarea sănătății publice.

CAPITOLUL VIII Rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranța din cadrul Ghidului privind procedura care trebuie urmată de deținătorii autorizației de punere pe piața în desfășurarea activităților de farmacovigilenta a fost conceput în vederea armonizării RPAS depuse la autoritățile competente, din punct de vedere al conținutului și formatului precum și introducerea conceptului "Data de Naștere Internationala" (DNI).

Se recomanda ca informația referitoare la toate indicațiile, formele farmaceutice și dozele pentru substanța activa să fie incluse într-un singur RPAS, cu o singură dată comuna de încheiere a transmiterii informațiilor pentru toate aspectele utilizării produsului.

Este un avantaj important deținerea într-un singur document a unei analize consistente și extinse a informațiilor privind siguranța pentru substantele active.

Când este relevant, date în legătură cu o anumită indicație, forma farmaceutica sau doza trebuie prezentate într-o secțiune separată în structura RPAS și orice problema de siguranță trebuie prezentată corespunzător fără a întocmi un alt RPAS.

Exista situații când întocmirea de RPAS separate poate fi considerată ca fiind adecvată.

Autoritățile competente trebuie informate și trebuie obținut acordul lor la momentul autorizării.

Exemplele includ:

a) Combinatii fixe - opțiunile pot fi fie RPAS separat pentru combinație cu referințe incrucisate la RPAS al unei singure substanțe active/unor substanțe active sau includerea datelor combinatiei fixe în RPAS al unui singure substanțe active.

b) Când o substanța activa este utilizata în doua sau mai multe forme farmaceutice (de exemplu pentru administrare sistemica versus administrare topica) pot fi utile doua sau mai multe RPAS cu aceeași DNI sau cu DNI diferite.

II.2. Data de naștere internationala și frecventa raportarii

Oricând este posibil, RPAS trebuie să se bazeze pe DNI.

Dacă în perioada de tranzitie la o DNI armonizata pentru acel produs este adecvată utilizarea unei date locale de aprobare, DAPP poate depune RPAS gata întocmit pe baza DNI plus:

a) prezentarea cazurilor prin listare și/sau tabele rezumative care să acopere perioada adițională (atunci când perioada adițională este mai mica de 3 luni pentru un RPAS de 6 luni sau un RPAS anual sau 6 luni pentru RPAS pe o perioadă mai mare) cu un comentariu dacă datele evidențiază un risc nou sau semnificativ; sau

b) un Raport adițional când perioada adițională este mai mare de 3 luni pentru un RPAS de 6 luni sau un RPAS anual sau 6 luni pentru un RPAS pe o perioadă mai mare (a se vedea II.5 Raportul adițional).

II.3. Sincronizarea datei de naștere naționale cu data de naștere internationala

Pentru un medicament a cărui DNI nu este cunoscută, DAPP poate desemna o DNI care să permită sincronizarea rapoartelor la toate autoritățile competente.

O dată ce DNI este desemnată, DAPP trebuie să informeze autoritățile competente și DNI trebuie adăugată după aceea.

Este știut ca intervale lungi între aprobări pot situa medicamentul în cicluri de 5 ani într-o regiune și cicluri de 6 luni în alta regiune.

Pentru scopuri practice, dacă exista o diferența de o singura luna, zi și an față de DNI, DAPP poate contacta autoritățile competente pentru a negocia o luna și zi acceptate de comun acord pentru data autorizării.

De exemplu dacă sunt date de aprobare diferite, poate fi util pentru rapoarte ca acestea să fie depuse în aceeași luna și zi (de exemplu fiecare 18 ianuarie sau 18 iulie) fie la fiecare 6 luni, anual sau la fiecare al 5-lea an.

II.4. Rapoarte cumulative prescurtate

Un raport cumulativ prescurtat (RCS) trebuie să fie un document concis, care să reunească informația prezentată în 2 sau mai multe RPAS, sa acopere o perioadă precisa pentru care este solicitat un singur raport de către autoritatea competentă.

Raportul nu trebuie să conțină date noi dar trebuie să furnizeze un scurt rezumat cumulativ a 2 sau mai multe RPAS (2 rapoarte consecutive de 6 luni pentru un raport anual sau 10 rapoarte consecutive de 6 luni pentru a întocmi un raport de 5 ani).

RCS are rolul de a ajuta autoritățile competente printr-o prezentare generală a RPAS anexate.

Datele RPAS nu trebuie repetate dar trebuie efectuate referințe incrucisate la RPAS individuale.

Formatul RCS trebuie să fie identic cu cel al RPAS uzual dar conținutul trebuie să fie prezentat ca un rezumat al aspectelor principale și o vedere de ansamblu a datelor din RPAS atașate.

La solicitarea autorității competente, în RCS trebuie inclusă o prezentare în tabele rezumative a reactiilor grave, nelistate.

RCS pot fi utilizate în situații în care DAPP întocmește rapoarte pe durate scurte nedefinite (de exemplu raport la 6 luni sau anual) în special când este probabil să fie introduse, în timp, indicații noi sau formulari noi.

Pentru rapoarte considerate perimate în legătură cu o solicitare specială a autorității competente, poate fi depus de asemenea un Raport Adițional.

Pentru RPAS care cuprind intervale mari de timp, de exemplu 5 ani, ar putea fi considerată adecvată întocmirea unui raport adițional dacă timpul de la întocmirea RPAS pe 5 ani și raportul solicitat local este mai mare de 6 luni.

RCS obișnuit nu trebuie să includă prezentarea prin listarea cazurilor.

Dacă tabelele rezumative care acoperă perioada RPAS anexate sunt considerate adecvate, trebuie să fie o convenție/un acord clara/clar ca tabelele rezumative vor fi generate de o baza de date activa, care se schimba în timp pe măsura ce cazurile sunt actualizate.

Aceste tabele rezumative vor reflecta apoi cele mai noi date disponibile la momentul generarii lor.

Este cunoscut faptul ca prezentarea cazului în aceste tabele rezumative poate diferi într-o măsura oarecare de conținutul tabelelor individuale din RPAS anexate.

Trebuie furnizată o prezentare generală care să descrie diferențele.

II.5. Raportul adițional

DAPP trebuie să stabilească DNI pentru medicamentele lor și pot sincroniza reautorizarile lor la nivel local.

Totuși, când un raport solicitat acoperă date care ies în afară perioadei fixate, se recomanda utilizarea unui raport adițional.

Un raport adițional este o actualizare a celui mai recent și complet RPAS când autoritatea competentă solicita o actualizare a siguranței în afară ciclului de raportare în funcție de DNI.

Un raport adițional trebuie utilizat atunci când au trecut mai mult de 3 luni pentru un RPAS de 6 luni sau anual și mai mult de 6 luni pentru un raport pe termen mai lung, de la data de încheiere a primirii informațiilor celui mai recent RPAS.

Poate fi de asemenea adecvat sa furnizeze o completare la RCS.

Raportul adițional trebuie să prezinte pe scurt datele de siguranță primite între data de încheiere a primirii informațiilor a celui mai recent RPAS și data de întrerupere solicitată de autoritatea competentă.

Nu se intenționează ca raportul adițional sa furnizeze o analiza în profunzime a cazurilor suplimentare, acestea putând fi incluse în următorul RPAS programat conform schemei de depunere.

În funcție de circumstanțele și volumul datelor suplimentare de la ultimul raport depus conform schemei de depunere, un Raport Adițional poate poate fi realizat în formatul prezentat în CAPITOLUL VIII Rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranța din cadrul Ghidului privind procedura care trebuie urmată de deținătorii autorizației de punere pe piața în desfășurarea activităților de farmacovigilenta sau ca o simpla prezentare.

Un raport minim trebuie să includă următoarele secțiuni conținând informații noi sau modificări apărute după cel mai recent RPAS la care se referă Raportul Adițional:

a) Introducere (scop; referințe incrucisate la cel mai recent RPAS);

b) Modificări ale Documentului Companiei cu Informații despre Siguranța (DCIS) (incluzând o copie a celui mai recent DCIS dacă acesta este diferit de cel din RPAS);

c) Acțiuni de reglementare semnificative în legătură cu siguranța;

d) Liste/tabele rezumative

e) Concluzii (scurta prezentare a unei vederi de ansamblu asupra noilor informații sau orice impact asupra profilului cunoscut al siguranței).

II.6. Repornirea Ceasului

RPAS trebuie depuse în decurs de 60 de zile de la data de încheiere a primirii informațiilor.

Pentru a usura întocmirea ambelor RPAS, cel curent și următorul, precum și rapoarte de siguranță în afară RPAS, autoritatea competentă va incerca sa trimită comentarii DAPP:

a) cat de repede se poate, dacă sunt identificate probleme de noncomplianta cu formatul și conținutul RPAS (în special acelea care fac imposibila analiza);

b) cat de repede se poate, dacă sunt identificate probleme suplimentare de siguranță care pot determina mai departe o evaluare de către DAPP care trebuie să fie inclusă ori în următorul RPAS ori să fie furnizată ca un raport de sine statator.

c) înaintea următoarei date de încheiere a primirii informațiilor, dacă sunt identificate analize suplimentare sau probleme ale conținutului care trebuie incluse în următorul RPAS.

II.8. Timp suplimentar pentru depunere

În circumstanțe rare, un DAPP poate face o solicitare specială la autoritatea competentă pentru 30 de zile calendaristice suplimentare pentru depunerea RPAS.

În mod ideal, aceasta solicitare trebuie facuta înaintea datei de încheiere a primirii informațiilor.

Autoritatea competența va incerca sa trimită răspunsul DAPP cat mai repede posibil.

DAPP trebuie să facă aceasta solicitare numai pentru RPAS în discuție nu și pentru RPAS-ul ulterior.

Autoritatea competența va aștepta în general depunerea urmatorului RPAS la data adecvată și păstrarea în continuare a periodicitatii lor inițiale.

II.9. Informații de referința privind siguranța

Atunci când se întocmește un RPAS pe o perioadă mai mare sau un RCS, este adesea nepractic ca analiza listarii cazurilor să se bazeze pe DCIS care a fost în vigoare la începutul perioadei acoperite.

Pe durata perioadei de raportare pot exista variatii considerabile ale listarii cazurilor, în funcție de data când a fost efectuată evaluarea acestora (de exemplu în desfășurare, la intrarea cazurilor de evenimente adverse (EA)/reactii adverse (RA) sau când se redactează/elaborează RPAS).

Poate fi utilizat ultimul DCIS în vigoare la sfârșitul perioadei.

DAPP trebuie să se asigure ca toate modificările DCIS realizate în cursul perioadei acoperite de RPAS sunt descrise în secțiunea VIII.3.4 Modificări ale informațiilor de referința privind siguranța din Ghidul privind procedura care trebuie urmată de deținătorii autorizației de punere pe piața în desfășurarea activităților de farmacovigilenta.

Când listarea cazurilor este evaluată la momentul întocmirii RPAS după data de încheiere a primirii informațiilor, se considera adecvat să se utilizeze ca document de referința versiunea curenta a DCIS, atâta timp cat alegerea este menționată clar în textul RPAS.

Atunci când DAPP evalueaza listarea cazurilor intrate sau în desfășurare pe întreaga perioadă de raportare, trebuie să includă versiunea curenta a DCIS și un comentariu referitor la motivul efectuării oricărei schimbări a evaluării listarii cazurilor în timp.

În ambele situații, modificările efectuate la nivelul DCIS de la RPAS anterior sunt explicate în secțiunile VIII.3.4 Modificări ale informațiilor de referința privind siguranța și/sau VIII.3.9 Evaluarea globală a siguranței din Ghidul privind procedura care trebuie urmată de deținătorii autorizației de punere pe piața în desfășurarea activităților de farmacovigilenta.

RPAS conțin informații care aparțin DAPP.

Pentru aceasta, prima pagina a RPAS trebuie să conțină precizări referitoare la confidențialitatea datelor și concluziilor incluse în raport.

DAPP trebuie să întocmească o scurta prezentare de ansamblu pentru fiecare RPAS pentru a furniza cititorului o descriere a celor mai importante informații.

Acest Rezumat administrativ trebuie plasat la începutul RPAS, imediat după prima pagina.

III.1. Expunerea pacientului

Estimarea expunerii pacientului pentru medicamentele comercializate se bazează adesea pe o aproximatie mare a datelor referitoare vânzării.

Aceasta informație nu este totdeauna reală sau disponibilă pentru toate medicamentele; de exemplu statisticile bazate pe date de spital (expunerea pacientilor spitalizati) din toate sursele mari utilizate pentru monitorizare, adesea nu sunt disponibile.

Este de asemenea dificil să se obțină date complete despre generice, medicamente care se eliberează fără prescripție, regimuri terapeutice cu medicamente multiple (polimedicatie).

Dacă datele de expunere sunt bazate pe informații dintr-o perioadă care nu acoperă în întregime perioada RPAS, DAPP poate face extrapolari utilizând datele disponibile.

Când se utilizează aceasta varianta, trebuie prezentat clar ce date au fost utilizate și de ce este valida extrapolarea pentru perioada RPAS în discuție (de exemplu vânzări constante pe o perioadă mai mare de timp, utilizarea sezoniera a produsului).

DAPP trebuie să utilizeze o metoda constanta de calculare pentru toate RPAS ale aceluiași medicament.

Dacă este adecvată o schimbare a metodei, în RPAS în care se introduce modificarea trebuie prezentate ambele metode de calcul (și precedenta și actuala).

În CAPITOLUL VIII Rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranța din cadrul Ghidului privind procedura care trebuie urmată de deținătorii autorizației de punere pe piața în desfășurarea activităților de farmacovigilenta nu exista îndrumări specifice pentru prezentarea detaliată a rapoartelor cazurilor individuale.

Deoarece la acest capitol al RPAS nu este practic să se prezinte toate rapoartele de caz din perioada de raportare, trebuie prezentată doar o scurta descriere a criteriilor utilizate pentru selecționarea cazurilor ce vor fi prezentate detaliat.

DAPP trebuie să întocmească tabele și listari standard care sunt acceptate de autoritățile competente.

Pentru a îndeplini acest obiectiv, DAPP trebuie să realizeze o trecere în revista consecventa a tuturor RPAS pentru toate medicamentele, prezentând rapoartele de la consumatori și alte persoane neapartinand personalului sanitar în listari separate.

Când rapoartele de la consumatori se includ în analiza aspectelor de siguranță efectuată în cadrul secțiunilor VIII.3.6 Prezentarea istoricului cazurilor individuale și VIII.3.9 Evaluarea globală a siguranței din Ghidul privind procedura care trebuie urmată de deținătorii autorizației de punere pe piața în desfășurarea activităților de farmacovigilenta, trebuie facuta o precizare clara a provenientei lor.

III.2.1.2. Prezentarea sub forma de liste a cazurilor

Discutiile și analiza prezentate la acest capitol trebuie structurate mai degraba pe clasificarea SOC decât pe criteriile gravitate sau listare.

Deși termenii relatati pot fi gasiti în diferite clase SOC, pentru relevanta clinica ei trebuie analizati împreună.

--------