Ordinul nr. 263/2003
pentru aprobarea Reglementărilor privind autorizarea de punere pe piața, supravegherea, publicitatea, etichetarea și prospectul produselor medicamentoase de uz uman
prezumat în vigoare
Având în vedere prevederile
art. 10 alin. (9) al Ordonanței Guvernului nr. 125/1998
privind înființarea, organizarea și funcționarea Agenției Naționale a Medicamentului, aprobată cu modificări și completări prin
vazand Referatul de aprobare al Direcției generale farmaceutice nr. DB 2.766/2003,
în temeiul
Hotărârii Guvernului nr. 22/2001
privind organizarea și funcționarea Ministerului Sănătății și Familiei, cu modificările și completările ulterioare,
ministrul sănătății și familiei emite următorul ordin:
Articolul 1
Se aprobă Reglementările privind autorizarea de punere pe piața și supravegherea produselor medicamentoase de uz uman, prezentate în anexa nr. 1 la prezentul ordin.
Articolul 2
Se aprobă Reglementările privind publicitatea pentru produsele medicamentoase de uz uman, prezentate în anexa nr. 2 la prezentul ordin.
Articolul 3
Se aprobă Reglementările privind etichetarea și prospectul produselor medicamentoase de uz uman, prezentate în anexa nr. 3 la prezentul ordin.
Articolul 4
Reglementările menționate la art. 1, 2 și 3 și prezentate în anexe fac parte integrantă din prezentul ordin.
Articolul 5
Pe data publicării prezentului ordin se abroga orice alta dispoziție contrară.
Articolul 6
Direcțiile din Ministerul Sănătății și Familiei, Agenția Naționala a Medicamentului, persoanele fizice și juridice interesate vor duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.
Articolul 7
Prezentul ordin se va publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.
Ministrul sănătății și familiei, Daniela Bartos București, 25 martie 2003. Nr. 263.
Anexa 1 REGLEMENTARE
privind autorizarea de punere pe piața și supravegherea produselor medicamentoase de uz uman
Secțiunea A
Capitolul I Dispoziții generale
Articolul 1
Prezentele reglementări sunt elaborate în concordanta cu cap. II "Autorizarea de punere pe piața a produselor medicamentoase" și cap. V "Supravegherea produselor medicamentoase", din
Ordonanța de urgenta a Guvernului nr. 152/1999
privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobată și modificată prin
Articolul 2
Produsele medicamentoase de uz uman pot fi puse pe piața numai după eliberarea autorizației de punere pe piața de către Agenția Naționala a Medicamentului.
Articolul 3
Autorizația de punere pe piața se eliberează pentru produsele medicamentoase de uz uman care îndeplinesc condițiile de calitate, siguranța și eficacitate prevăzute în prezentele reglementări.
Articolul 4
Agenția Naționala a Medicamentului autorizeaza de punere pe piața următoarele tipuri de produse medicamentoase de uz uman:
a) produse care conțin substanțe chimice;
b) produse radiofarmaceutice;
c) produse biologice;
d) produse fitoterapeutice;
e) produse homeopate;
f) produse obținute prin biotehnologie.
Articolul 5
Solicitantul unei autorizații de punere pe piața trebuie să fie producător român, persoana juridică, care deține autorizație de funcționare emisă de Ministerul Sănătății și Familiei sau producător străin autorizat potrivit legislației din țara de origine, cu reprezentanta în România sau persoana juridică română imputernicita de producător, care are angajat personal de specialitate (medici sau farmacisti).
Articolul 6
Agenția Naționala a Medicamentului decide admisibilitatea dosarelor, eliberarea, modificarea, suspendarea sau retragerea autorizației de punere pe piața a unui produs medicamentos de uz uman, în concordanta cu prevederile prezentelor reglementări.
Articolul 7
În funcție de necesitați, Agenția Naționala a Medicamentului poate apela la experți externi pentru evaluarea documentației chimico-farmaceutice și biologice, farmacotoxicologice sau clinice în vederea autorizării de punere pe piața.
Capitolul II Depunerea cererilor de autorizare
Articolul 8
În vederea începerii procedurii de autorizare de punere pe piața a unui produs medicamentos de uz uman, solicitantul depune la Agenția Naționala a Medicamentului o cerere în formatul prezentat în Secțiunea B.
La cererea de autorizare de punere pe piața se anexează documentele de sustinere a cererii, întocmite conform prevederilor din Secțiunea C și prezentate conform prevederilor din Secțiunea D, care fac parte integrantă din prezentele reglementări.
Articolul 9
În funcție de tipul de produs, pot exista următoarele tipuri de cereri de autorizare: 1. Cereri de autorizare bazate pe documentație completa proprie = cereri "independente" cereri "de sine stătătoare" (pentru entități chimice noi); documentele de sustinere a cererii de autorizare pentru o entitate chimica noua trebuie să conțină:
a) numele și adresa permanenta a solicitantului și, dacă este cazul, a producătorului;
b) denumirea comercială a produsului medicamentos;
c) caracteristicile calitative și cantitative ale tuturor constituentilor produsului medicamentos exprimati în terminologia uzuală, dar excluzând formulele chimice empirice, cu menționarea denumirii comune internaționale (DCI) recomandate de Organizația Mondială a Sănătății (OMS), dacă aceasta exista;
d) descrierea metodei de fabricație;
e) indicațiile terapeutice, contraindicatiile și reactiile adverse;
f) doze, forma farmaceutica, modul și calea de administrare și perioada de valabilitate;
g) dacă este cazul, orice măsuri de precautie și siguranța care trebuie luate pentru conservarea produsului medicamentos, administrarea lui la pacienti și pentru îndepărtarea reziduurilor, împreună cu indicarea oricăror riscuri potențiale prezentate de produsul medicamentos pentru mediul înconjurător;
h) descrierea metodelor de control folosite de producător (analiza calitativă și cantitativă a constituentilor și a produsului finit, teste speciale cum ar fi testele de sterilitate, testele pentru prezenta substanțelor pirogene, prezenta metalelor grele, testele de stabilitate, teste biologice și de toxicitate, controale efectuate la stadii intermediare ale procesului de fabricație);
i) rezultatele:
- testelor fizico-chimice, biologice sau microbiologice;
- testelor toxicologice și farmacologice;
- studiilor clinice.
j) un rezumat al caracteristicilor produsului, unul sau mai multe specimene sau machete ale ambalajului secundar și primar al produsului medicamentos, împreună cu prospectul pentru pacient;
k) documente care să demonstreze ca producătorul este autorizat sa fabrice produsul medicamentos;
l) copii ale oricărei autorizații de punere pe piața obținute în alte tari, împreună cu lista țărilor în care produsul este în procedura de autorizare; copii ale rezumatului caracteristicilor produsului propus de solicitant sau aprobat de autoritățile competente din alte tari; copii ale prospectului pentru pacient propus sau aprobat de autoritățile competente din alte tari; detalii în legătură cu orice decizie de respingere a autorizării și motivele pentru o asemenea decizie.
Aceste informații trebuie să fie actualizate în mod regulat.
În plus față de cerințele de la pct. 1 și 2, cererea de autorizare de punere pe piața pentru un generator de radionuclizi trebuie să conțină, de asemenea, următoarele informații:
- o descriere generală a sistemului, împreună cu o descriere detaliată a componentelor sistemului care pot afecta compozitia sau calitatea preparării radionuclidului fiica;
- caracteristicile calitative și cantitative ale eluatului sau sublimatului.
2. Cereri de autorizare de punere pe piața pentru care nu se cer studii toxicologice, farmacologice și clinice proprii.
a) propunatorului nu i se va cere să prezinte rezultatele testelor toxicologice și farmacologice sau rezultatele studiilor clinice proprii dacă el poate demonstra:
(i) fie ca produsul medicamentos este esențial similar cu un produs medicamentos deja autorizat în România și ca deținătorul autorizației de punere pe piața a produsului de referința a consimțit ca în scopul examinării produsului în cauza să se facă referire la documentația toxicologica, farmacologica și/sau clinica a produsului sau (cerere cu documentație redusă, în baza "consimțământului informat");
(îi) fie ca constituentul sau constituentii produsului medicamentos au o utilizare medicală bine stabilită, cu eficacitate recunoscută și un nivel acceptabil de siguranță, cu ajutorul unei bibliografii științifice detaliate (cerere "bibliografica");
(iii) fie ca produsul medicamentos este esențial similar (dovedit prin studii de bioechivalenta când este cazul) cu un produs medicamentos care a fost autorizat în România pe baza unui dosar complet (produsul original/produsul de referința pentru România) și care a ieșit de sub protecția patentului (cerere cu documentație redusă bazată pe demonstrarea bioechivalentei, când este cazul, cu produsul original/de referința = cerere pentru produse generice).
Cu toate acestea, în cazul în care se intenționează ca produsul medicamentos să fie folosit pentru o alta indicație terapeutică decât aceea a celorlalte produse medicamentoase aflate pe piața sau să fie administrat pe cai diferite sau în doze diferite, este necesar să fie transmise rezultatele testelor toxicologice și farmacologice și/sau studiilor clinice adecvate.
b) În cazul produselor medicamentoase care conțin constituenti cunoscuți care nu au mai fost utilizați în combinație pentru scopuri terapeutice, trebuie să fie prezentate rezultatele testelor toxicologice și farmacologice și studiilor clinice referitoare la combinatia respectiva, fără să fie necesar să se prezinte date referitoare la fiecare constituent în mod individual.
Secțiunea C se va aplica prin analogie în cazurile în care sunt transmise referințe bibliografice la datele publicate, în conformitate cu pct. (îi) al pct. 2 lit. a).
Articolul 10
Documentele prevăzute la art. 9 pct. 1 lit. h) și i) și la pct. 2 lit. a) pct. (îi) trebuie să fie întocmite de experți care au calificarile tehnice și profesionale necesare, înainte ca ele să fie trimise la Agenția Naționala a Medicamentului. Aceste documente trebuie să fie semnate de experți.
În concordanta cu calificarile lor, îndatoririle experților constau din:
a) îndeplinirea sarcinilor care intra sub incidența specializărilor lor (chimie analitica, farmacologie sau științe experimentale similare, studii clinice) și descrierea obiectivă a rezultatelor (calitativ și cantitativ);
b) prezentarea observațiilor în concordanta cu Secțiunea C și exprimarea clara a punctului de vedere, în mod deosebit asupra următoarelor aspecte:
- în cazul analistului, dacă produsul medicamentos este în concordanta cu compozitia declarata, prezentând orice dovada de sustinere a metodelor de control folosite de producător;
- în cazul farmacologului sau specialistului cu competența experimentala similară, toxicitatea produsului medicamentos și proprietățile farmacologice observate; - în cazul clinicianului, dacă a fost posibil sa stabilească efectele asupra persoanelor tratate cu produsul medicamentos care să corespundă cu datele prezentate de propunator în conformitate cu prevederile art. 2, dacă pacientii tolereaza bine produsul medicamentos, modul de administrare pe care îl recomanda clinicianul și contraindicatiile și reactiile adverse;
c) dacă este cazul, sa precizeze motivele pentru utilizarea datelor bibliografice menționate la art. 9 pct. 2 lit. a) pct. (îi).
Rapoartele detaliate ale experților vor face parte din datele care însoțesc cererea pe care propunatorul o trimite Agenției Naționale a Medicamentului.
Articolul 11
Cererea de autorizare va fi însoțită de câte 2 esantioane de produs finit prezentate în ambalajele care urmează a fi puse pe piața sau în machete ale ambalajelor (cu obligativitatea prezentării la Agenția Naționala a Medicamentului a ambalajului final după realizarea primei serii de producție după eliberarea autorizației de punere pe piața).
În cazurile prevăzute în hotărârea Consiliului Științific al Agenției Naționale a Medicamentului nr. 24/2002 în care este necesară efectuarea controlului de laborator în cadrul procedurii de autorizare, cererea de autorizare va fi însoțită de următoarele materiale, în vederea verificărilor de laborator: probe de produs finit prezentate în ambalajele care urmează a fi puse pe piața sau în machete ale ambalajelor (cu obligativitatea prezentării la Agenția Naționala a Medicamentului a ambalajului final după realizarea primei serii de producție după eliberarea autorizației de punere pe piața), în cantitățile necesare pentru a permite verificarea tuturor parametrilor de calitate înscriși în specificăția de calitate și conform metodologiei prezentate în documentația chimica, farmaceutica și biologica, substanțe de referința, reactivi aditionali (dacă este cazul), produși de degradare (dacă este cazul), impuritati (dacă este cazul).
Dacă produsul medicamentos este prezentat în mai multe marimi de ambalaj, controlul de laborator se va efectua pe produsul ambalat în cea mai mica mărime de ambalaj; pentru celelalte marimi de ambalaj sunt necesare doar câte 2 esantioane prezentate astfel cum se precizează în alin. (1).
Articolul 12
Pentru fiecare forma farmaceutica și concentrație diferita a unui produs medicamentos prezentate sub aceeași denumire comercială, se depune cerere de autorizare separată.
Articolul 13
Documentația trebuie prezentată într-un singur exemplar, cu excepția documentației chimice, farmaceutice și biologice care se va prezenta în 2 exemplare.
Articolul 14
Documentația trebuie prezentată strict în ordinea prevăzută în Secțiunea D, care face parte integrantă din prezentele reglementări.
Articolul 15
Documentația pentru produsele medicamentoase din import poate fi prezentată în limba română, engleza sau franceza.
Articolul 16
Taxa de autorizare, stabilită prin hotărâre a Guvernului și tarifele de autorizare, stabilite prin hotărâre a Consiliului de Administrație al Agenției Naționale a Medicamentului și publicate în Buletinul Informativ al Agenției Naționale a Medicamentului, se plătesc la depunerea cererii de autorizare.
Dacă a fost necesară efectuarea controlului de laborator, tarifele pentru controlul de laborator, stabilite prin hotărâre a Consiliului de Administrație al Agenției Naționale a Medicamentului și publicate în Buletinul Informativ al Agenției Naționale a Medicamentului, se plătesc după finalizarea controlului de laborator.
Dacă este cazul, la sfârșitul procedurii de evaluare, se vor face regularizări ale taxei și tarifului de autorizare.
Articolul 17
Prevederile art. 16 nu se aplică în cazul produselor intrate în Agenția Naționala a Medicamentului înainte de 1 iulie 2000; pentru acestea, plata taxei și tarifului de autorizare precum și, dacă este cazul, a tarifelor pentru controlul de laborator, se face la încheierea procedurii de autorizare.
Capitolul III Procedura de autorizare de punere pe piața
Articolul 18
Solicitanții depun la Compartimentul primire documente-probe din Departamentul de evaluare-autorizare cererea de autorizare de punere pe piața, însoțită de documentația și materialele menționate la cap. II, corespunzătoare tipului de produs pentru care se solicita autorizarea.
Articolul 19
Compartimentul primire documente-probe verifica existenta tuturor documentelor necesare, așezarea lor în ordinea solicitată, precum și existenta esantioanelor de produs finit, și, după caz, a probelor pentru controlul de laborator, a substanțelor de referința, a impuritatilor și produsilor de degradare.
Articolul 20
Dacă documentația și materialele prezentate de propunator nu sunt în conformitate cu prezentele reglementări, cererea de autorizare este respinsă și se noteaza în registrul de primiri motivul respingerii.
Articolul 21
După achitarea taxei și tarifului de autorizare și intrarea banilor în contul Agenției Naționale a Medicamentului, documentația de autorizare și materialele necesare sunt repartizate serviciilor de evaluare și, după caz, departamentelor de control ale Agenției Naționale a Medicamentului.
Articolul 22
Departamentele de control verifica metodologia de control descrisă în documentație și materialele primite și, în cazul existenței unor lipsuri sau neclaritati, în 45 de zile de la data repartizării produselor în departamentul de control, se trimite propunatorului o adresa cu solicitări de completări, în care sunt înscrise toate solicitarile departamentului de control.
Face excepție de la aceasta prevedere vaccinul gripal aflat sub incidența procedurii de autorizare/reautorizare pentru care verificarea metodologiei de control și a probelor se organizează în asa fel încât să fie efectuată testarea în maximum 60 de zile de la data transmiterii lor.
Articolul 23
Dacă propunatorul nu răspunde tuturor solicitărilor integral, printr-o singura adresa și în maximum 6 luni de la data primirii solicitării se întrerupe procedura de autorizare.
Articolul 24
Procesul de evaluare a documentației de autorizare se finalizează cu emiterea, după caz, a unui raport final cu solicitări de completări, a unui raport final cu recomandarea autorizării sau a unui raport final cu respingerea autorizării.
Articolul 25
În cazul raportului final cu solicitări de completări, în maximum 6 luni de la primirea informării, propunatorul trebuie să răspundă integral la toate solicitarile formulate. În caz contrar, procedura de autorizare este întreruptă.
Articolul 26
În situația în care procedura de autorizare a fost întreruptă conform art. 6 sau 8, procedura poate fi reluată prin depunerea unei noi cereri de autorizare de punere pe piața însoțită de documentația completa, esantioanele de produs finit, și, după caz, probele pentru controlul de laborator, substantele de referința, impuritatile și produsii de degradare și de plată taxelor și tarifelor de autorizare, conform prevederilor din cap. II.
Articolul 27
După emiterea rapoartelor de evaluare complete, acestea, împreună, cu rezultatele controlului de laborator, dacă este cazul, sunt prezentate în ședințele Comisiei de autorizare de punere pe piața, în cadrul cărora se decide asupra eliberării autorizației de punere pe piața.
Articolul 28
După formularea opiniei favorabile a Comisiei de autorizare de punere pe piața și confirmarea de către Departamentul administrație generală a încasării tuturor sumelor aferente procedurii de autorizare, se redactează autorizația de punere pe piața, împreună cu rezumatul caracteristicilor produsului, prospectul și informațiile privind inscriptionarea ambalajului primar și secundar aprobate de serviciul de specialitate din Departamentul evaluare-autorizare.
Articolul 29
Perioada de timp prevăzută pentru finalizarea procedurii de autorizare de punere pe piața este de maximum 18 luni de la data intrării în Agenția Naționala a Medicamentului a sumelor menționate la art. 21.
Articolul 30
În situația în care au fost necesare completări ale documentației, perioada de timp necesară pentru finalizarea procedurii se prelungește cu intervalul de timp în care au fost transmise completările.
Articolul 31
În timpul procesului de evaluare, Departamentul de evaluare-autorizare poate cere efectuarea unei inspecții la locul(rile) de producție și/sau a unei inspecții la locul(rile) de desfășurare a testelor preclinice și/sau studiilor clinice de către inspectorii din Departamentul inspecție farmaceutica al Agenției Naționale a Medicamentului.
În cazul în care, în timpul procedurii de evaluare apar neclaritati legate de metodologia de control, Departamentul evaluare-autorizare poate solicita departamentelor de control efectuarea unor verificări. În acest caz, propunatorul va trebui sa transmită, la solicitarea Departamentului evaluare-autorizare cantitățile necesare de produs finit precum și substanțe de referința, reactivi aditionali (dacă este cazul), produși de degradare (dacă este cazul), impuritati (dacă este cazul), în cantitățile necesare efectuării verificărilor de laborator.
Articolul 32
Autorizația de punere pe piața conține datele de identificare ale produsului (denumire comercială, forma farmaceutica, concentrație, compoziție calitativă și cantitativă, producător, loc de producție, deținătorul autorizației de punere pe piața, cod ATC, modul de eliberare, mărimea ambalajului comercial, perioada de valabilitate) și este însoțită de 3 anexe: rezumatul caracteristicilor produsului, prospectul și informații privind inscriptionarea.
Articolul 33
Produsele medicamentoase care au autorizație de punere pe piața vor fi înscrise și în Registrul produselor medicamentoase autorizate în România; numărul de autorizație trebuie să fie înscris și pe ambalajul secundar al produsului medicamentos; numărul este format din 3 grupuri de cifre care reprezintă:
- numărul autorizației de punere pe piața;
- anul autorizării;
- numărul corespunzător tipurilor de ambalaj autorizate.
Articolul 34
După eliberarea autorizației de punere pe piața, producătorul are obligația ca, în privinta metodelor de fabricație și control prevăzute la cap. II, art. 9 pct. 1 lit. d) și h), sa urmărească progresul științific și tehnic și să facă acele modificări care sunt necesare pentru ca produsul să fie fabricat și verificat prin metode științifice general acceptate; aceste modificări trebuie să fie aprobate de Agenția Naționala a Medicamentului.
În cazul vaccinului gripal, documentația se actualizează anual în conformitate cu recomandările Organizației Mondiale a Sănătății privind tulpinile circulante pentru sezonul respectiv; documentația va include și prezentarea studiilor clinice care demonstreaza eficacitatea produsului pentru sezonul curent, care este depusa la o dată anterioară probelor pentru control.
Articolul 35
Autorizația de punere pe piața este valabilă timp de 5 ani de la data emiterii ei de către Agenția Naționala a Medicamentului și poate fi reînnoită pentru o noua perioada de 5 ani, la cererea deținătorului acesteia.
Articolul 36
Acordarea autorizației de punere pe piața nu diminuează responsabilitatea civilă și penală a producătorului și a deținătorului autorizației de punere pe piața.
Articolul 37
În timpul procedurii de autorizare, propunatorul poate să ceara întreruperea acesteia.
Documentația nu va fi returnată; Agenția Naționala a Medicamentului va păstra timp de 5 ani aceasta documentație.
Capitolul IV Autorizarea de punere pe piața a produselor autorizate în Uniunea Europeană prin
procedura centralizata sau descentralizata
Articolul 38
Produsele medicamentoase autorizate în Uniunea Europeană prin procedura centralizata sau descentralizata, se autorizeaza în România prin procedurile simplificate ale Acordului de Cooperare a Autorităților Competente în Domeniul Medicamentului din Țările Asociate [Cooperation Agreement of the Drug Regulatory Authorities from the Candidate Countries (CADREAC)], aprobate prin hotărârile Consiliului Științific al Agenției Naționale a Medicamentului nr. 7/2001, 8/2001 și 9/2001.
Capitolul V Autorizarea produselor medicamentoase românești realizate prin cooperare
Articolul 39
Producătorii români pot realiza produse medicamentoase prin cooperare cu:
a) un producător străin care are produsul autorizat în țara de origine sau în doua tari membre ale Uniunii Europene sau într-o țara membra a Conferintei Internaționale pentru Armonizare (ICH) dar care nu este autorizat în România;
b) un producător străin care are produsul autorizat în țara de origine sau în doua tari membre ale Uniunii Europene sau într-o țara membra a Conferintei Internaționale pentru Armonizare (ICH) și care este autorizat în România;
c) un producător român care are produsul autorizat în România.
Articolul 40
În cazul produselor prevăzute la art. 39 lit. a) se aplică procedura obișnuită de autorizare de punere pe piața, descrisă la cap. III.
Documentația de autorizare trimisa la Agenția Naționala a Medicamentului trebuie să conțină documentele elaborate de cei doi parteneri, pentru etapele de fabricație proprii.
Deținătorul autorizației de punere pe piața poate fi producătorul străin sau producătorul român sau altă persoană juridică, în funcție de prevederile contractului de cooperare.
Articolul 41
În cazul produselor românești realizate prin cooperare, prevăzute la art. 39 lit. b) și c), care conduc la eliberarea unei noi autorizații de punere pe piața, se aplică procedurile descrise în hotărârea Consiliului Științific al Agenției Naționale a Medicamentului nr. 22/2002.
Articolul 42
Agenția Naționala a Medicamentului va elabora noi reglementări privind cooperarea în fabricatia produselor medicamentoase, pe măsura ce vor fi identificate noi tipuri de cooperări.
Capitolul VI Respingerea cererii de autorizare de punere pe piața
Articolul 43
Agenția Naționala a Medicamentului poate respinge cererea de autorizare de punere pe piața a unui produs medicamentos dacă, după verificarea documentației prezentate se dovedește ca:
a) produsul medicamentos este daunator în condiții normale de utilizare;
b) produsul medicamentos este lipsit de eficacitate terapeutică sau aceasta este insuficient demonstrata de propunator;
c) compozitia calitativă și cantitativă nu este declarata;
d) documentația trimisa la Agenția Naționala a Medicamentului nu corespunde prevederilor Secțiunilor C și D care fac parte integrantă din prezentele reglementări.
Articolul 44
În cazul unei opinii nefavorabile a Agenției Naționale a Medicamentului, solicitantul este anuntat în scris despre respingerea cererii de autorizare de punere pe piața; respingerea este însoțită de un raport justificativ, care se bazează pe concluziile rapoartelor de evaluare.
Articolul 45
În termen de 30 zile de la primirea raportului de respingere, solicitantul poate transmite Agenției Naționale a Medicamentului o contestație care trebuie să fie însoțită de justificări detaliate pentru susținerea acesteia.
Articolul 46
În termen de 90 de zile de la primirea contestației și a documentelor justificative, Agenția Naționala a Medicamentului trebuie să comunice un răspuns privind soluționarea contestației.
Capitolul VII Reînnoirea autorizației de punere pe piața (reautorizarea)
Articolul 47
Autorizația de punere pe piața poate fi reînnoită la cererea deținătorului acesteia.
Articolul 48
Cererea pentru reautorizare se depune la Agenția Naționala a Medicamentului cu 6 luni înainte de data de expirare a autorizației precedente.
Având în vedere necesitatea actualizării documentației de autorizare a produselor «vechi» pentru a corespunde reglementărilor în vigoare armonizate cu legislația europeană, cererea de reautorizare trebuie să fie însoțită de următoarele documente, întocmite în conformitate cu Secțiunea C și prezentate în conformitate cu Secțiunea D care fac parte integrantă din prezentele reglementări:
a) în cazul reautorizarii produselor originale sau de referința, dosarul complet (toate 4 părțile) cu documentația actualizată în conformitate cu reglementările în vigoare;
b) în cazul reautorizarii produselor generice, partea 1 și partea 2 a documentației și, dacă este cazul, studii de bioechivalenta, actualizate în conformitate cu reglementările în vigoare;
Documentele vor fi însoțite de esantioane de produs finit și, dacă este cazul, de alte materiale necesare, în conformitate cu prevederile cap. II art. 11.
În plus față de documentele și materialele menționate la alin. (1), (2) și (3), se depune la Agenția Naționala a Medicamentului dosarul cu reactiile adverse semnalate în ultimii 5 ani.
Articolul 49
Etapele procedurii de reautorizare sunt identice cu cele prezentate la cap. 3, cu excepția duratei acesteia care poate ajunge până la maximum 6 luni de la data intrării în contul Agenției Naționale a Medicamentului a sumelor aferente taxei și tarifului de autorizare, în situația în care nu au fost necesare completări ale documentației.
Articolul 50
Dacă pentru un produs medicamentos nu se solicita reînnoirea autorizației de punere pe piața în termenul prevăzut la art. 48, acesta poate fi menținut în circuitul terapeutic până la epuizarea cantităților distribuite în rețeaua farmaceutica, dar nu mai mult de 12 luni de la expirarea valabilității autorizației de punere pe piața.
Capitolul VIII Suspendarea și retragerea autorizației de punere pe piața
Articolul 51
În cazurile în care este pusă în pericol sănătatea populației, la solicitarea Ministerului Sănătății și Familiei, sau prin autosesizare, Agenția Naționala a Medicamentului suspenda sau retrage autorizația de punere pe piața a unui produs medicamentos de uz uman.
Articolul 52
Agenția Naționala a Medicamentului poate propune Ministerului Sănătății și Familiei, suspendarea temporară a autorizației de punere pe piața a unui produs medicamentos de uz uman în cazul în care producătorul a schimbat oricare din datele cuprinse în dosarul care a stat la baza autorizării acestuia, fără a anunta Agenția Naționala a Medicamentului.
Articolul 53
Suspendarea încetează când producătorul va realiza parametrii din dosarul aprobat inițial sau ca urmare a aprobării variatiilor.
Articolul 54
Retragerea autorizației de punere pe piața poate fi propusă de către Agenția Naționala a Medicamentului, în următoarele situații:
a) în cazul în care produsul medicamentos este depășit de progresele terapeutice, are eficacitate nesatisfacatoare, nu corespunde parametrilor de calitate, prezintă un bilanț beneficiu-risc necorespunzător;
b) la apariția unor efecte adverse severe sau a altor proprietăți dăunătoare;
c) când producătorul solicita oprirea fabricației;
d) când nu sunt respectate reglementările privind publicitatea.
Articolul 55
După comunicarea deciziei Ministerului Sănătății și Familiei privind suspendarea sau retragerea autorizației de punere pe piața propuse de Agenția Naționala a Medicamentului, aceasta informează producătorul și, după caz, deținătorul, despre suspendarea sau retragerea autorizației de punere pe piața.
Capitolul IX Supravegherea produselor medicamentoase
Articolul 56
Agenția Naționala a Medicamentului urmărește dacă eficacitatea, siguranța și calitatea produselor medicamentoase de uz uman indigene și din import se confirma după autorizarea de punere pe piața, în timpul utilizării în terapeutică; în acest scop, Agenția Naționala a Medicamentului:
a) primește din Sistemul Național de Farmacovigilenta, de la producătorii români și străini de medicamente, institute de cercetare științifică, de învățământ superior medico-farmaceutic, personal sanitar, personal farmaceutic, unități farmaceutice, persoane particulare, informații privind reactii adverse, intoxicatii, interactiuni, deficiente de calitate, dezvoltarea rezistentei, lipsa eficacitatii, semnalate în legătură cu unele produse medicamentoase și alte produse de uz uman autorizate în România, precum și informații în legătură cu produse contrafăcute apărute pe piața farmaceutica românească;
b) evalueaza și interpretează informațiile primite referitoare la calitatea, siguranța și eficacitatea produselor medicamentoase și a altor produse de uz uman și propune măsurile administrative necesare.
Pentru produsele biologice de import provenite din tari membre PIC/S, după autorizare, se renunța la controlul de laborator pentru fiecare lot sau serie de produs; producătorii străini sunt obligați să prezinte Agenției Naționale a Medicamentului, certificatul de control pentru lotul importat emis de autoritățile competente din țara de origine.
Prevederile alin. (2) nu se aplică pentru vaccinul gripal; acesta se controlează serie de serie/lot de lot privind existenta tulpinilor de virus gripal recomandate de OMS.
În acest scop deținătorul autorizației de punere pe piața va prezenta Agenției Naționale a Medicamentului documentația anuală reactualizata, și anume date privind caracterizarea tulpinilor, metode de testare, inclusiv protocoalele și rezultatele studiilor clinice, care să ateste eficacitatea vaccinului pentru noul sezon; producătorii vor pune la dispoziția Agenției Naționale a Medicamentului rezultatele studiilor clinice pentru sezonul respectiv, la o dată anterioară prezentării esantionului pentru control prevăzut a fi utilizat în sezonul respectiv.
Secțiunea B
CERERE PENTRU AUTORIZAREA/REAUTORIZARE DE PUNERE PE PIATA A PRODUSELOR MEDICAMENTOASE DE UZ UMAN 1. Denumirea comercială a produsului și codul ATC Denumire comercială*): Cod ATC: 1 1. Denumirea substanței/substanțelor active ┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ ├────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤ ├────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤ ├────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤ ├────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤ ├────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤ └────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘ Notă: numai o singura denumire poate fi prezentată, în următoarea ordine de prioritati: Denumirea Comuna Internationala (DCI)*), Farmacopeea Europeană, Farmacopeea Romrna, denumirea comuna, denumirea științifică. 1.2. Grupa farmacoterapeutica (a se folosi codul ATC curent) Codul ATC*) Grupa farmacoterapeutica mărimea ambalajului 2.1. Forma farmaceutica și concentrația Forma farmaceutica*): Concentrația: cuprinzând descrierea materialului din care este construit*) 2.3.1 Mărimea ambalajului: 2.3.2 Termenul de valabilitate propus: 2.3.3 Termenul de valabilitate propus după prima deschidere a ambalajului: 2.3.4 Termenul de valabilitate propus după reconstituire sau diluare: 2.3.5 Condiții de păstrare: [ ] Nu este necesar să se declare condițiile de păstrare [ ] A se păstra la temperaturi sub 30°C [ ] A se păstra la temperaturi sub 25°C [ ] A se păstra la temperaturi de 2-8°C [ ] A se păstra la congelator [ ] A se păstra în condiții speciale 3. Statutul legal 3.1. Clasificare propusă [ ] Cu prescripție medicală [ ] Fără prescripție medicală 4. Deținătorul autorizației de punere pe piața/persoana de contact/compania 4.1 Deținătorul autorizației de punere pe piața propus Nume: Adresa: Oraș: Țara: Telefon: Fax: E-mail: ┌────┬────────────────┬─────────────────────────────────────────────────────┐ │ │[ ] Persoana │Autorizata pentru comunicare cu Agenția Naționala a │ │4.2.├────────────────┤Medicamentului intimpul procedurii de autorizare/ │ │ │[ ] Compania │reautorizare │ └────┴────────────────┴─────────────────────────────────────────────────────┘ Nume: Adresa: Oraș: Țara: Telefon: Fax: E-mail: ┌────┬────────────────┬─────────────────────────────────────────────────────┐ │ │[ ] Persoana │Autorizata pentru plata taxei și tarifelor de │ │4.3.├────────────────┤autorizare/reautorizare │ │ │[ ] Compania │ │ └────┴────────────────┴─────────────────────────────────────────────────────┘ Nume: Adresa: Oraș: Țara: Telefon: Fax: E-mail: ┌────┬─────────────┬─────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │ │[ ] Persoana │Autorizata pentru comunicare între deținătorul autorizației de punere│ │4.4.├─────────────┤pe piața și Agenția Naționala a Medicamentului după autorizare, dacă │ │ │[ ] Compania │este diferita de persoana/compania de la pct. 4.2. │ └────┴─────────────┴─────────────────────────────────────────────────────────────────────┘ Nume: Adresa: Oraș: Țara: Telefon: Fax: E-mail: 4.5. Persoana responsabilă pentru activitatea de farmacovigilenta*) Nume: Adresa: Oraș: Țara: Telefon: Fax: E-mail: (serviciu care răspunde de informațiile privind produsele medicamentoase puse pe piața) în România Nume: Adresa: Oraș: Țara: Telefon: Fax: E-mail: 5. Producătorii 5.1. Producătorul/producătorii autorizat/autorizați răspunzător/răspunzători de eliberarea seriilor (asa cum este precizat în prospect și pe eticheta) Nume: Adresa: Oraș: Țara: Telefon: Fax: E-mail: Se va anexa o copie după autorizația de funcționare [pentru țările membre ale Ariei Economice Europene (AEE)] sau certificatul GMP și se va prezenta o justificare dacă se propun mai mulți producători responsabili de eliberarea seriilor produsului. 5.1.1. Pentru vaccinuri - detalii referitoare la laboratorul de stat sau laboratorul desemnat pentru acest scop care efectuează eliberarea oficială a seriilor Nume: Adresa: Oraș: Țara: Telefon: Fax: E-mail: 5.2. Producătorul/producătorii produsului medicamentos și locurile de fabricație (cuprinzând locurile de fabricație a diluantului și solventului) Nume: Adresa: Oraș: Țara: Telefon: Fax: E-mail: a) Se va prezenta o scurta descriere a operațiilor efectuate de producătorul formei dozate/ambalate etc. b) Se va anexa schema fluxului indicând succesiunea diferitelor locuri de producție implicate în procesul de fabricație. c) Se va anexa copia autorizației de funcționare dacă locul de fabricație este situat în AEE. d) Se va anexa copia certificatului GMP pentru locurile de producție din țările membre ale Schemei de Cooperare pentru Inspecția de Farmacie [Pharmaceutical Inspecțion Co-operation Scheme (PIC/S)] sau membre ale Conferintei Internaționale pentru Armonizare [Internațional Conference on Harmonisation (ICH)], altele decât cele de la pct. c) e) Pentru locurile de producție din țările care nu fac parte din categoria c) și d) se va prezenta copia certificatului GMP și ultimul raport de inspecție efectuat de un inspector din țările membre PIC/S sau ICH 5.3. Producătorul/producătorii substanței/substanțelor active*) Adresa: Oraș: Țara: Telefon: Fax: E-mail: Farmacopeea Europeană a eliberat un certificat de conformitate pentru substanța/substantele activa/active? [ ] Da [ ] Nu Dacă da, se precizează: Substanța: Numele producătorului: Numărul de referința: Data ultimei verificări*): [ ] Da [ ] Nu Dacă da, se precizează: Substanța: Numele producătorului: Numărul de referința: Data ultimei verificări: Se va prezenta o copie a Drug Master File pentru substanța activa. Se va anexa o copie a confirmării scrise a producătorului de substanța activa referitoare la informarea propunatorului în cazul modificării procesului de fabricație sau a specificatiilor. În cazul în care nu exista certificat de conformitate cu Farmacopeea Europeană sau Drug Master File pentru substantele active, se vor prezenta informații privind substanța activa conform cap. I, pct. II.C.1.2. din Secțiunea D. 5.4. Companiile folosite pe bază de contract pentru efectuarea studiilor de biodisponibilitate și bioechivalenta*) datele clinice. Nume: Adresa: Oraș: Țara: Telefon: Fax: E-mail: Activitățile efectuate 6. Compozitia calitativă și cantitativă (substanța/substantele activa/active și excipientul/excipientii Se va preciza la ce cantitate se referă compozitia (de exemplu: 1 comprimat). Se va/vor enumera substanța/substantele activa/active separat de excipient/excipienti. Substanța/substantele activa/active: ┌───────────────────────────┬───────────────┬────────────────┬────────────────┐ │ │ │ Unitate de │ Referința/ │ │ Denumire │ Cantitate │ măsura │ monografia │ │ │ │ │ standard │ ├───────────────────────────┼───────────────┼────────────────┼────────────────┤ ├───────────────────────────┼───────────────┼────────────────┼────────────────┤ ├───────────────────────────┼───────────────┼────────────────┼────────────────┤ └───────────────────────────┴───────────────┴────────────────┴────────────────┘ Excipient/excipienti*): ┌───────────────────────────┬───────────────┬────────────────┬────────────────┐ │ │ │ Unitate de │ Referința/ │ │ Denumire │ Cantitate │ măsura │ monografia │ │ │ │ │ standard │ ├───────────────────────────┼───────────────┼────────────────┼────────────────┤ ├───────────────────────────┼───────────────┼────────────────┼────────────────┤ ├───────────────────────────┼───────────────┼────────────────┼────────────────┤ └───────────────────────────┴───────────────┴────────────────┴────────────────┘ Notă: comuna, denumirea științifică. 6.1. Detalii despre orice supradozare vor fi prezentate separat: - Substanța/substantele activa/active: - Excipient/excipienti: 6.2. Enumerati materialele de origine animala și/sau umană conținute sau folosite în procesul de fabricație al produsului medicamentos: [ ] Da [ ] Nu Dacă da, se precizează: ┌─────────┬─────────────┬─────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │ │ Funcție*) │ │ │ ├────┬────┬───┼─────────────────────┬────────────┬─────────────┬────────────────────┤ │ │ │ │ │ Origine animala │ │ │ Certificat de │ │ Nume │ │ │ │ susceptibilă la │Alta origine│ Origine │conformitate pentru │ │ │ SA │ EX │ R │ encefalopatie │ animala │ umană │ encefalopatie │ │ │ │ │ │ spongiforma │ │ │ spongiforma │ │ │ │ │ │ transmisibila │ │ │ transmisibila │ ├─────────┼────┼────┼───┼─────────────────────┼────────────┼─────────────┼────────────────────┤ ├─────────┼────┼────┼───┼─────────────────────┼────────────┼─────────────┼────────────────────┤ ├─────────┼────┼────┼───┼─────────────────────┼────────────┼─────────────┼────────────────────┤ ├─────────┼────┼────┼───┼─────────────────────┼────────────┼─────────────┼────────────────────┤ ├─────────┼────┼────┼───┼─────────────────────┼────────────┼─────────────┼────────────────────┤ └─────────┴────┴────┴───┴─────────────────────┴────────────┴─────────────┴────────────────────┘ de cultura (inclusiv acelea folosite la prepararea băncilor de celule master și de lucru). 7. Numărul și data autorizației de punere pe piața*): Numărul autorizației: Data autorizației: 8. Țările unde produsul a fost autorizat ┌────────────────┬─────────────┬────────────────────┬─────────────────────────┐ │ Țara: │ Numărul │ Data autorizației: │ Denumirea comercială │ │ │autorizației:│ │ │ ├────────────────┼─────────────┼────────────────────┼─────────────────────────┤ ├────────────────┼─────────────┼────────────────────┼─────────────────────────┤ ├────────────────┼─────────────┼────────────────────┼─────────────────────────┤ ├────────────────┼─────────────┼────────────────────┼─────────────────────────┤ └────────────────┴─────────────┴────────────────────┴─────────────────────────┘ 9. Țările unde producătorul a prezentat o cerere de autorizare de punere pe piața ┌──────────────────────┬───────────────────────────────┬──────────────────────┐ │ Țara: │ Numărul cererii: │ Data cererii: │ ├──────────────────────┼───────────────────────────────┼──────────────────────┤ ├──────────────────────┼───────────────────────────────┼──────────────────────┤ ├──────────────────────┼───────────────────────────────┼──────────────────────┤ ├──────────────────────┼───────────────────────────────┼──────────────────────┤ └──────────────────────┴───────────────────────────────┴──────────────────────┘ 10. Țările unde autoritatea competentă a refuzat/suspendat/revocat autorizația produsului**) Țara Refuzat Suspendat Revocat [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] Precizarea tipului de cerere. [ ] autorizare de punere pe piața [ ] reautorizare de punere pe piața [ ] pentru produse medicamentoase autorizate de Agenția Europeană pentru Evaluarea Produselor Medicamentoase [European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA)] prin procedura centralizata [ ] pentru produse medicamentoase autorizate în Uniunea Europeană prin procedura descentralizata [ ] pentru produse medicamentoase care conțin entități chimice noi [ ] pentru produse medicamentoase care conțin substanțe cunoscute dar care nu au mai fost utilizate în combinație în scopuri terapeutice [ ] pentru produse medicamentoase la care se accepta documentație redusă în baza "consimtamrntului informat" [ ] pentru produse medicamentoase generice (dacă produsul original/de referința a fost autorizat în România) [ ] pentru produse medicamentoase cu utilizare medicală bine stabilită [ ] pentru produse radiofarmaceutice [ ] pentru produse biologice [ ] pentru produse fitoterapeutice [ ] pentru produse homeopate [ ] pentru produse obținute prin biotehnologie 12. Cererea este susținută de: Partea I - rezumatul dosarului [ ] Partea a II-a - documentația chimica, farmaceutica și biologica [ ] Partea a III-a - documentația toxicologica și farmacologica [ ] Partea a IV-a - documentația clinica [ ] Esantioane de produs medicamentos [ ] Substanțe de referința, impuritati, produși de degradare [ ] 13. Declarație și semnatura Semnatarul își asuma răspunderea asupra informațiilor înscrise în aceasta cerere și confirma ca toate datele existente care au relevanta pentru evaluarea raportului beneficiu/risc al produsului medicamentos sunt prezentate în partea a II-a, a III-a și a IV-a, după caz. Numele și funcția Semnatura solicitantului Data
*) Dacă denumirea comercială propusă este diferita de cea prevăzută în
autorizația emisă de autoritatea competentă se va prezenta o justificare.
*) Substanța activa va fi declarata conform DCI recomandat, împreună cu
sarea sa sau forma hidratata, dacă este relevant.
*) Indicați dacă codul ATC nu este încă stabilit.
2. Forma farmaceutica, concentrația, calea de administrare, ambalajul și
*) A se folosi terminologia standard - Farmacopeea Europeană.
2.2. Calea de administrare*)
*) A se folosi terminologia standard - Farmacopeea Europeană.
2.3. Ambalajul, modul de închidere și dispozitivul de administrare,
*) A se folosi terminologia standard - Farmacopeea Europeană.
Pentru fiecare tip de ambalaj precizati:
*) Se vor preciza condițiile necesare.
2.3.6 Condiții propuse după prima deschidere a ambalajului:
*) A se anexa CV-ul persoanei responsabile.
4.6 Persoana responsabilă pentru activitatea serviciului științific
*) Se va menționa numai producătorul final.
Nume:
*) Se va anexa o copie a certificatului.
Exista un Drug Master File pentru substanța activa?
*) Pentru fiecare companie folosită pe bază de contract se va menționa
locul unde se efectuează testele analitice și locul unde sunt colectate
*) numai o singura denumire poate fi prezentată, în următoarea ordine de
prioritati: DCI**)-ul, Farmacopeea Europeană, Farmacopeea Romrna, denumirea
**) Substanța activa va fi declarata conform DCI recomandat, împreună cu
sarea sa sau forma hidratata, dacă este relevant.
*) SA = substanța activa; EX = excipient (inclusiv materii prime
folosite la fabricatia substanței active/excipientului); R = reactiv/mediu
*) Se va anexa o copie după acest document sau certificatul produsului
farmaceutic în formatul recomandat de Organizația Mondială a Sănătății (OMS)
*) specificati motivele pentru fiecare situație.
11. Tipul de cerere
Secțiunea C STANDARDELE ȘI PROTOCOALELE ANALITICE, FARMACOTOXICOLOGICE ȘI CLINICE CU PRIVIRE LA
TESTAREA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE DE UZ UMAN
INTRODUCERE
Datele și documentele care însoțesc o cerere de autorizare de punere pe piața, în conformitate cu Secțiunea A cap. II art. 9 pct. 1 și pct. 2 lit. a) vor fi prezentate în 4 părți, întocmite în conformitate cu cerințele stabilite în prezenta secțiune și luând în considerare modul de prezentare descris în Secțiunea D.
În pregătirea dosarului pentru depunerea cererii de autorizare, propunatorul trebuie să țină seama de ghidurile referitoare la calitatea, siguranța și eficacitatea produselor medicamentoase publicate de Comisia Europeană în "Regulile care guvernează produsele medicamentoase în Comunitatea Europeană", Volumul III și suplimentele acestora: Ghidurile privind calitatea, siguranța și eficacitatea produselor medicamentoase de uz uman.
Toate informațiile care sunt relevante pentru evaluarea produsului medicamentos vor fi incluse în cerere, fie ca sunt sau nu favorabile produsului. În mod deosebit vor fi prezentate toate detaliile relevante ale oricăror teste farmacotoxicologice sau studii clinice incomplete sau abandonate referitoare la produsul medicamentos. Mai mult, pentru a monitoriza evaluarea risc/beneficiu după ce a fost eliberata autorizația de punere pe piața, orice schimbare a datelor în dosar, orice noua informație care nu s-a aflat în cererea originala și în toate rapoartele de farmacovigilenta, vor fi transmise Agenției Naționale a Medicamentului.
Titlurile generale ale prezentei secțiuni prezintă cerințele pentru toate categoriile de produse medicamentoase; ele sunt completate de capitole conținând cerințe suplimentare speciale pentru produse medicamentoase biologice cum sunt produsele medicamentoase imunologice derivate din sânge și plasma umană. Cerințele suplimentare speciale pentru produse medicamentoase biologice sunt aplicabile, de asemenea, și produselor medicamentoase obținute prin procesele menționate în Partea A și primul paragraf l Părții B din Anexa la
Reglementarea nr. 2309/93/CEE
.
Partea 1 REZUMATUL DOSARULUI
A. Date administrative
Produsul medicamentos care este subiectul cererii de autorizare de punere pe piața va fi identificat după denumirea comercială și numele substanței/substanțelor active, împreună cu forma farmaceutica, metoda de administrare, concentrație și prezentare a finala, incluzând ambalajul.
Vor fi prezentate numele și adresa propunatorului, împreună cu numele și adresa producătorilor și locurile implicate în diferitele stadii de fabricație (inclusiv producătorul produsului finit și producătorul/producătorii substanței/substanțelor active) și, când este relevant, adresa importatorului.
Propunatorul va identifica numărul de volume de documentație trimise pentru susținerea cererii și va indica numărul de esantioane și, dacă este cazul, ce alte materiale au fost furnizate.
Vor fi anexate la datele administrative copii ale autorizației de fabricație pentru țările membre ale Ariei Economice Europene (AEE), a certificatului GMP în cazul țărilor membre ale Schemei de Cooperare pentru Inspecțiile Farmaceutice [Pharmaceutical Inspecțion Co-operation Scheme (PIC/S)] sau ale Conferintei Internaționale pentru Armonizare [Internațional Conference on Harmonisation (ICH)], altele decât cele din AEE, sau a certificatului GMP împreună cu raportul de inspecție nu mai vechi de 2 ani emis de un inspector dintr-o țara membra PIC/S sau ICH, în cazul celorlalte tari, împreună cu o lista a țărilor în care a fost eliberata autorizație de punere pe piața, copii ale rezumatului caracteristicilor produsului, asa cum a fost aprobat de autoritățile competente ale țărilor respective și o lista a țărilor în care au fost trimise cereri.
B. Rezumatul caracteristicilor produsului
Propunatorul va prezenta un rezumat al caracteristicilor produsului, în conformitate cu Secțiunea A cap. II art. 9 pct. 1 lit. j).
În plus, propunatorul va furniza esantioane sau machete ale ambalajului, etichetelor și prospectului de ambalaj pentru produsul medicamentos în cauza, conform prevederilor de la Secțiunea A cap. II art. 9 pct. 1 lit. j).
C. Rapoartele experților
În conformitate cu prevederile Secțiunii A cap. II art. 10 alin. (2), în documentația de autorizare trebuie prezentate rapoartele experților privind documentația chimica, farmaceutica și biologica, privind documentația farmacotoxicologica și respectiv documentația clinica.
Rapoartele experților vor prezenta evaluarea critica a calității produsului medicamentos și a investigatiilor efectuate pe animale și ființe umane precum și toate datele relevante pentru evaluare. Rapoartele experților vor fi în asa fel redactate încât să permită cititorului să obțină o buna înțelegere a proprietăților, calității, specificatiilor propuse și metodelor de control, siguranței, eficacitatii, avantajelor și dezavantajelor produsului medicamentos.
Toate datele importante vor fi prezentate rezumativ într-o anexa a raportului expertului, incluzând, ori de câte ori este posibil formatul de tabel sau forma grafica. Raportul expertului și forma rezumativa vor conține trimiteri precise la informațiile conținute în documentația principala.
Fiecare raport al expertului va fi pregătit de o persoană cu experienta și calificarea adecvate. Raportul expertului va fi semnat și datat de expert și va fi însoțit de o scurta informare referitoare la pregătirea profesională, instruirea și experienta profesională a expertului. Trebuie, de asemenea, declarata relația profesională a expertului cu propunatorul.
Partea 2 TESTAREA CHIMICA, FARMACEUTICA ȘI BIOLOGICA A PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
Toate procedurile de testare trebuie să corespundă stadiului de progres științific la momentul pregătirii dosarului de autorizare și trebuie să fie proceduri validate; rezultatele studiilor de validare trebuie să fie prezentate în documentația de autorizare.
Toate procedurile de testare trebuie să fie descrise suficient de detaliat astfel încât să fie reproductibile în testele de control, efectuate la solicitarea Departamentului de evaluare-autorizare al Agenției Naționale a Medicamentului; orice aparat sau echipament special care este utilizat trebuie să fie descris suficient de detaliat și, de preferinta, să fie însoțit de o diagrama. Formulele reactivilor de laborator trebuie să fie însoțite, dacă este necesar, de metoda de preparare. În cazul procedurilor de testare incluse în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alte farmacopei de circulație internationala, aceasta descriere poate fi înlocuită printr-o referire detaliată la farmacopeea respectiva.
A. Datele calitative și cantitative ale constituentilor
Conform Secțiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. c), datele și documentele care trebuie să însoțească cererile de autorizare de punere pe piața, trebuie să fie trimise în conformitate cu următoarele cerințe:
1. Date calitative
1.1. "Datele calitative" ale constituentilor produsului medicamentos desemnează sau descriu următoarele:
- substanța/substantele activa/active,
- constituentul/constituentii excipientilor, indiferent de natura lor sau cantitatea folosită, incluzând coloranti, conservanti, adjuvanti, stabilizanti, diluanti, emulsifianti, substanțe corectoare de gust sau aromatizanti etc.,
- constituentii prevăzuți a fi ingerati sau administrati în alt mod pacientilor, ca forma de acoperire a produsului medicamentos (capsule, capsule gelatinoase, capsule rectale etc.). Aceste date vor fi însoțite de orice informații relevante cu privire la ambalaj și, dacă este cazul, la modul sau de închidere, împreună cu detalii referitoare la dispozitivele cu care produsul medicamentos va fi utilizat sau administrat și care vor fi livrate împreună cu produsul medicamentos.
1.2. În cazul unui kit radiofarmaceutic, care urmează să fie radiomarcat după livrarea de către producător, substanța activa este considerată ca fiind parte a formulării care urmează sa poarte sau sa lege radionuclidul. Vor fi prezentate detalii privind sursa de radionuclid. În plus, vor fi declarate orice componente esențiale pentru radiomarcare.
Într-un generator, atât radionuclidul mama cat și radionuclidul fiica sunt considerate substanțe active.
2. "Terminologia uzuală" care trebuie folosită la descrierea constituentilor produsului medicamentos, înseamnă:
- în cazul substanțelor care apar în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alte farmacopei de circulație internationala, titlul principal al monografiei respective, cu referire la farmacopeea respectiva,
- în cazul altor substanțe, denumirea comuna internationala (DCI) recomandată de Organizația Mondială a Sănătății (OMS), care poate fi însoțită de o alta denumire comuna sau, în lipsa acestora, de denumirea științifică exactă; orice substanța care nu are DCI sau o denumire științifică exactă va fi descrisă prin declararea modului de preparare și provenientei, la care trebuie adăugate, dacă este cazul, orice alte detalii relevante,
- în cazul colorantilor, desemnarea prin codul "E" prevăzut pentru ei în
Directiva Consiliului nr. 78/25/CEE
din 12 decembrie 1977 privind armonizarea legislației Statelor Membre cu privire la colorantii autorizați pentru a fi folosiți în produsele medicamentoase asa cum a fost ea amendata în 1985, care a fost transpusa prin hotărârea Consiliului științific al Agenției Naționale a Medicamentului nr. 19/2000, modificată prin hotărârea Consiliului științific al Agenției Naționale a Medicamentului nr. 15/2002.
3. Date cantitative
3.1. "Datele cantitative" ale substanțelor active ale produsului medicamentos se referă, în funcție de forma farmaceutica respectiva, la masa sau numărul de unități de activitate biologica, fie pe unitate dozata, fie pe unitatea de masa sau volum, pentru fiecare substanța activa.
Unitățile de activitate biologica vor fi utilizate pentru substantele care nu pot fi definite chimic. În cazul în care a fost definită o Unitate Internationala (UI) de activitate biologica de către OMS, se va utiliza aceasta unitate. În cazul în care nu a fost definită o Unitate Internationala, unitățile de activitate biologica vor fi exprimate într-un asemenea mod încât sa furnizeze informații clare asupra activității substanței.
Ori de câte ori este posibil, va fi indicată activitatea biologica pe unitatea de masa.
Aceste informații vor fi completate după cum urmează:
- în cazul preparatelor injectabile, prin masa sau unitățile de activitate biologica pentru fiecare substanța activa pe ambalaj, luând în considerare volumul utilizabil al produsului după reconstituire, dacă este cazul;
- în cazul produselor medicamentoase care urmează să fie administrate sub forma de picaturi, prin masa sau unitățile de activitate pentru fiecare substanța activa continuta în numărul de picaturi corespunzătoare la 1 ml sau 1 g de preparat;
- în cazul siropurilor, emulsiilor, preparatelor granulate și altor forme farmaceutice care trebuie administrate în cantități măsurate, prin masa sau unitățile de activitate biologica pentru fiecare substanța pe cantitatea masurata.
3.2. Substantele active prezente sub forma de compuși sau derivati vor fi desemnate cantitativ prin masa lor totală și, dacă este necesar, prin masa entitatii sau entitatilor active din molecula.
3.3. Pentru produse medicamentoase conținând o substanța activa care este pentru prima data subiectul unei cereri de autorizare de punere pe piața în România și care este o sare sau hidrat, substanța activa va fi exprimată în termenii masei entitatii sau entitatilor active din molecula. Următoarele produse medicamentoase autorizate în România conținând aceeași substanța activa vor avea compozitia cantitativă declarata în același mod ca în cazul primului produs autorizat.
3.4. Pentru alergeni, caracteristicile cantitative vor fi exprimate prin unități de activitate biologica, cu excepția alergenilor foarte bine definiți pentru care concentrația poate fi exprimată prin masa/unitate de volum.
3.5. Cerința de a exprima conținutul substanțelor active în termenii masei entitatilor active, asa cum se precizează la pct. 3.3., poate să nu fie aplicată în cazul produselor radiofarmaceutice. Pentru radionuclizi, radioactivitatea va fi exprimată în becquereli la o anume data și, dacă este necesar, și ora, cu referire la fusul orar. Va fi, de asemenea indicat, tipul de radiație.
4. Dezvoltarea farmaceutica
4.1. Trebuie furnizată o explicație cu privire la alegerea compoziției, constituentilor și ambalajului și funcțiile excipientilor în produsul finit. Explicatia trebuie susținută de date științifice privind dezvoltarea farmaceutica. Trebuie declarata și justificată supradozarea în timpul fabricației, dacă aceasta exista.
4.2. Pentru produse radiofarmaceutice, prezentarea dezvoltării farmaceutice trebuie să includă și referiri la puritatea chimica/radiochimica și relația acesteia cu biodistributia.
B. Descrierea metodei de fabricație
5. Descrierea metodei de fabricație care însoțește cererea de autorizare conform Secțiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. d), va fi redactată astfel încât sa reprezinte un rezumat adecvat al naturii operațiilor efectuate.
În acest scop, descrierea metodei de fabricație va include cel puțin:
- menționarea diferitelor etape de fabricație, astfel încât să poată evalua dacă procesele folosite la fabricarea formei farmaceutice pot sa influenteze negativ constituentii;
- în cazul fabricației continue, detalii complete cu privire la precautiile care trebuie luate pentru a asigura omogenitatea produsului finit;
- formula de fabricație utilizata, cu caracteristicile cantitative ale tuturor substanțelor utilizate, cantitățile de excipienti fiind totuși prezentate în termeni aproximativi atâta vreme cat forma farmaceutica respectiva impune aceasta; se vor menționa orice substanțe care pot sa dispara în timpul fabricației; se va menționa și justifica orice supradozare;
- declararea etapelor de fabricație la care se efectuează prelevări de probe pentru controlul interfazic, în cazul în care alte date din documentația de sustinere a cererii de autorizare demonstreaza ca asemenea teste sunt necesare pentru controlul de calitate al produsului finit;
- studii experimentale de validare a procesului de fabricație, în cazul în care nu a fost utilizata o metoda standard de fabricație sau în cazul în care validarea procesului de fabricație este critica pentru produsul respectiv;
- în cazul produselor medicamentoase sterile, detalii ale proceselor de sterilizare și/sau procedurilor aseptice utilizate.
6. Pentru kit-urile radiofarmaceutice, descrierea metodei de fabricație va include, de asemenea, detalii referitoare la fabricatia kit-ului și detalii referitoare la procesarea finala recomandată pentru a produce produsul medicamentos radiofarmaceutic.
Pentru radionuclizi vor fi discutate reactiile nucleare implicate.
C. Controlul materiilor prime
7. În cadrul acestei secțiuni prin "materii prime" se înțeleg toți constituentii produsului medicamentos și, dacă este necesar, ai ambalajului acestuia, asa cum se face referire la lit. A, pct. 1.
În cazul:
- unei substanțe active nedescrise în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alta farmacopee de circulație internationala sau,
- unei substanțe active descrise în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alta farmacopee de circulație internationala dar care este preparata printr-o metoda care determina producerea de impuritati care nu sunt menționate în monografiile din farmacopeile citate anterior și pentru care monografia nu este potrivita pentru a controla în mod adecvat calitatea sa, care este fabricata de o persoană diferita de propunator, acesta din urma poate aranja ca descrierea detaliată a metodei de fabricație, controlului de calitate în timpul procesului de fabricație și validării procesului să fie transmise direct la Agenția Naționala a Medicamentului de către producătorul de materie prima. În acest caz, producătorul de materie prima va furniza totuși propunatorului toate datele care pot fi necesare acestuia din urma pentru a-și asuma responsabilitatea pentru produsul finit.
Producătorul de materie prima va confirma în scris propunatorului ca va asigura consistenta serie de serie a produsului și nu va modifica procesul de fabricație sau specificățiile fără sa îl informeze pe propunator. Documentele și datele de susținerea cererii pentru asemenea schimbare vor fi furnizate Agenției Naționale a Medicamentului.
Datele și documentele care însoțesc cererea de autorizare de punere pe piața vor include, în conformitate cu Secțiunea A cap. II art. 9 pct. 1 lit. h) și i), rezultatele testelor, inclusiv analiza seriilor în mod deosebit pentru substantele active, referitoare la controlul calității tuturor constituentilor utilizați. Acestea vor fi transmise în concordanta cu următoarele prevederi:
7.1. Materii prime cu monografii în farmacopei
Monografiile din Farmacopeea Europeană vor fi aplicabile tuturor substanțelor care apar în aceasta.
În cazul altor substanțe decât acelea care au monografii în Farmacopeea Europeană, utilizate pentru produsele medicamentoase fabricate în România, trebuie respectate prevederile Farmacopeei Române sau a altor farmacopei de circulație internationala.
În cazul altor substanțe decât acelea care au monografii în Farmacopeea Europeană, utilizate pentru produsele medicamentoase fabricate în alte tari decât România, trebuie respectate prevederile altor farmacopei de circulație internationala.
Constituentii care îndeplinesc cerințele Farmacopeei Române, Farmacopeei Europene sau altor farmacopei de circulație internationala sunt considerate ca fiind în conformitate cu Secțiunea A cap. II art. 9 pct. 1 lit. h). În acest caz, descrierea metodelor analitice poate fi înlocuită cu o referire detaliată la farmacopeea în cauza sau o copie a monografiei în cauza.
Totuși, în cazul în care o materie prima cu monografie în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alte farmacopei de circulație internationala, a fost preparata printr-o metoda care determina producerea de impuritati care nu sunt controlate în monografiile din farmacopeile menționate, aceste impuritati și limitele lor maxime de toleranta trebuie declarate și trebuie descrise procedurile adecvate de testare a acestora.
Colorantii trebuie, în toate cazurile, sa satisfacă cerințele
Directivei 78/25/CEE
transpusa în România prin hotărârea Consiliului științific al Agenției Naționale a Medicamentului nr. 19/2000, modificată prin hotărârea Consiliului științific al Agenției Naționale a Medicamentului nr. 15/2002.
În cererea de autorizare de punere pe piața trebuie declarate testele de rutina efectuate pe fiecare serie de materie prima.
În cazul în care specificăția continuta în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alte farmacopei de circulație internationala este insuficienta pentru a asigura calitatea substanței, Agenția Naționala a Medicamentului poate cere specificății mai adecvate de la deținătorul autorizației de punere pe piața.
Agenția Naționala a Medicamentului va informa autoritățile responsabile de farmacopeea în discuție despre obiectiunile respective. Deținătorul autorizației de punere pe piața va furniza autorităților responsabile de farmacopeea în discuție detaliile despre aspectele care au fost apreciate ca nefiind satisfăcătoare și despre specificățiile suplimentare care au fost folosite.
În cazul în care o materie prima nu este descrisă în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau alte farmacopei de circulație internationala, poate fi acceptată și conformitatea cu o monografie dintr-o alta farmacopee, cu condiția transmiterii de către propunator a unei copii a monografiei, însoțită, dacă este cazul, de validarea procedurilor de control conținute de monografia respectiva și, dacă este cazul, de o traducere a acestor documente.
7.2. Materiile prime care nu au monografii în farmacopei
Constituentii care nu se găsesc în nici o farmacopee vor fi descrisi sub forma unei monografii cu următoarele capitole:
a) numele substanței în conformitate cu lit. A, pct. 2 care va fi însoțit de orice denumire comercială sau sinonim științific;
b) definitia substanței, realizată într-o formă similară cu aceea utilizata în Farmacopeea Europeană, care va fi însoțită de orice dovada de sustinere necesară, în special cu privire la structura moleculara, dacă este cazul; va fi însoțită de o descriere adecvată a metodei de sinteza. În cazul în care substantele pot fi descrise numai prin metoda lor de fabricație, descrierea trebuie să fie suficient de detaliată pentru a caracteriza o substanța care este constanta atât în compozitia cat și în efectele sale;
c) metodele de identificare pot fi descrise în forma tehnicilor complete asa cum sunt folosite pentru producția substanței și în forma testelor care trebuie să fie efectuate ca teste de rutina;
d) testele de puritate vor fi descrise în relație cu suma totală a impuritatilor previzibile, în special acele care pot avea un efect daunator și, dacă este necesar, acelea care, în cazul unei combinatii de substanțe la care se referă cererea de autorizare, pot sa afecteze în mod negativ stabilitatea produsului medicamentos sau sa distorsioneze rezultatele analitice;
e) cu privire la substantele complexe din plante sau de origine animala/umană, trebuie facuta o distincție între cazurile în care efecte farmacologice multiple determina să fie necesar controlul chimic, fizic, biologic al principalilor constituenti și cazul substanțelor care conțin unul sau mai multe grupe de principii având activitate similară, în cazul cărora o metoda generală de dozare poate fi acceptată;
f) când se folosesc materiale de origine animala/umană, trebuie să fie descrise metode prin care să se asigure lipsa agenților patogeni potențiali;
g) pentru radionuclizi vor fi prezentate natura radionuclidului, identitatea izotopului, impuritatile posibile, purtatorul, utilizarea și activitatea specifică;
h) vor fi prezentate orice precautii speciale care pot fi necesare în timpul depozitarii materiilor prime și, dacă este necesar, perioada maxima de depozitare înainte de retestare.
7.3. Caracteristicile fizico-chimice care pot influența biodisponibilitatea
Următoarele informații privind substanța activa, fie ca sunt sau nu listate în farmacopei, vor fi furnizate ca parte a descrierii generale a substanței active, dacă biodisponibilitatea produsului medicamentos depinde de ele:
- forma cristalina;
- mărimea particulelor, dacă este cazul după pulverizare;
- starea de solvatare;
- coeficientul de partitie ulei/apa; dacă este cazul, pot fi de asemenea cerute valorile pKa și pH.
Primele trei aspecte nu sunt aplicabile în cazul substanțelor folosite numai în soluție.
8. Prevederile prezentului punct se aplică în cazul produselor medicamentoase biologice cum sunt produsele medicamentoase imunologice și produsele medicamentoase derivate din sânge sau plasma umană.
În cadrul prezentului punct, prin "materii prime" se înțeleg orice substanțe folosite la fabricatia produsului medicamentos; se includ constituentii produsului medicamentos și, dacă este necesar, ai ambalajului sau, asa cum se prevede la lit. A, pct. 1, ca și materialele sursa cum sunt microorganisme, tesuturi de origine vegetala sau animala, celule sau fluide (inclusiv sânge) de origine umană sau animala, celule obținute prin biotehnologie. Originea și istoricul materiilor prime vor fi descrise și documentate.
Descrierea materiilor prime va include și strategia de fabricație, procedurile de purificare/inactivare cu validarea lor și toate procedurile de control interfazic prevăzute pentru asigurarea calității, siguranței și păstrarea acelorași caracteristici ale produsului finit de la serie la serie.
8.1. Când sunt folosite bănci de celule, trebuie să se demonstreze ca celulele caracteristice au rămas neschimbate la nivelul de pasaj folosit pentru producție și mai departe de acesta.
8.2. Samanta, băncile de celule, pool-urile de ser sau plasma și, ori de câte ori este posibil, materialul sursa din care au fost derivate, vor fi testate contra agenților adventitiali.
Dacă prezenta agenților adventitiali potențial patogeni este inevitabila, materialul corespondent va fi utilizat numai atunci când procesari ulterioare asigura eliminarea și/sau inactivarea acestora, și acest lucru va fi validat.
8.3. Ori de câte ori va fi posibil, producția de vaccinuri va fi bazată pe un sistem de loturi de samanta și pe bănci de celule bine stabilite.
Pentru vaccinurile virale și bacteriene, caracteristicile agentului infectios vor fi demonstrate pe samanta. În plus, pentru vaccinurile vii, stabilitatea caracteristicilor de atenuare va fi demonstrata pe samanta; dacă aceasta dovada nu este suficienta, caracteristicile atenuarii vor fi demonstrate în stadiul de producție.
8.4. Pentru alergeni, specificățiile și metodele de control pentru materialele sursa vor fi descrise cat mai detaliat posibil. Descrierea trebuie să includă detalii cu privire la colectare, pretratament și depozitare.
8.5. Pentru produsele medicamentoase derivate din sânge sau plasma umane, originea și criteriile și procedurile de colectare, transport și depozitare ale materialului sursa vor fi descrise și documentate.
Vor fi folosite pool-uri de materiale bine definite.
9. Pentru produsele radiofarmaceutice, materiile prime includ materialele ținta ale iradierii.
D. Măsuri specifice cu privire la prevenirea transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale.
10. Propunatorul trebuie să demonstreze ca produsul medicamentos este fabricat în concordanta cu hotărârile Consiliului științific al Agenției Naționale a Medicamentului nr. 10/2000, 23/2001 și 25/2001, referitoare la reducerea riscului transmiterii agenților encefalopatiilor spongiforme animale prin produse medicamentoase.
E. Teste de control efectuate în stadiile intermediare ale procesului de fabricație.
11. datele și documentele care însoțesc o cerere de autorizare de punere pe piața, conform Secțiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. h) și i) și pct. 2 lit. a), trebuie să includă detalii cu privire testele de control ale produsului care pot fi executate într-un stadiu intermediar al procesului de fabricație, în vederea asigurării consistentei caracteristicilor tehnice ale procesului de producție.
Aceste teste sunt esențiale pentru verificarea conformitatii produsului medicamentos cu formula atunci când, în mod excepțional, un propunator propune o metoda analitica de testare a produsului finit care nu include dozarea tuturor substanțelor active (sau a tuturor constituentilor excipientului care se supun acelorași cerințe ca și substantele active).
Același lucru este valabil și în cazul în care controlul de calitate al produselor finite depinde de teste de control interfazice, mai ales dacă produsul medicamentos este definit în mod esențial prin metoda de preparare.
12. Pentru produse medicamentoase biologice, ca de exemplu produse medicamentoase imunologice și produse medicamentoase derivate din sânge sau plasma umane, procedurile și criteriile de acceptabilitate publicate sub forma de recomandări ale Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) (Cerințe pentru substanțe biologice) vor servi ca ghiduri pentru toate formele de control ale stadiilor de producție care nu sunt specificate în Farmacopeea Europeană, sau, atunci când este cazul, în alte farmacopei de circulație internationala.
Pentru vaccinuri inactivate sau detoxifiate, inactivarea sau detoxifierea vor fi verificate în cursul fiecărui ciclu de producție, în afară de cazul când aceasta forma de control depinde de un test pentru care disponibilitatea animalelor susceptibile este limitată. În acest caz, testul va fi executat până când consistenta producției și corelarea cu controalele interfazice adecvate a fost stabilită și ca urmare este compensat prin aceste controale interfazice.
13. Pentru produsele alergenice modificate sau adsorbite, produsele vor fi caracterizate cantitativ și calitativ într-un stadiu intermediar, cat mai spre sfârșitul procesului de fabricație.
F. Teste de control asupra produsului finit
14. Pentru controlului produsului finit, o serie dintr-un produs medicamentos include toate unitățile unei forme farmaceutice care sunt făcute din aceeași cantitate inițială de material și au suferit aceeași serie de operații de fabricație și/sau sterilizare sau, în cazul unui proces de producție continuu, toate unitățile fabricate într-o perioadă de timp data.
Cererea pentru autorizarea de punere pe piața va prezenta lista acelor teste care sunt executate în mod obișnuit pe fiecare serie de produs finit. Frecventa testelor care nu sunt executate în mod obișnuit va fi precizată. Vor fi indicate limitele la eliberarea seriilor.
Datele și documentele care însoțesc o cerere de autorizare de punere pe piața, conform Secțiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. h) și i) și pct. 2 lit. a), trebuie să includă detalii cu privire testele de control asupra produsului finit. Ele vor fi înaintate conform următoarelor cerințe:
Prevederile monografiilor pentru forme farmaceutice, imunoseruri, vaccinuri și preparate radiofarmaceutice din Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau din alta farmacopee de circulație internationala, sunt aplicabile tuturor produselor definite de acestea. Pentru toate controalele produselor biologice medicamentoase cum ar fi produse medicamentoase imunologice sau produse medicamentoase derivate din sânge sau plasma umane care nu sunt precizate în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau în alta farmacopee de circulație internationala, procedurile și criteriile de acceptabilitate publicate sub forma de recomandări OMS (Cerințe pentru substanțe biologice) vor fi utilizate ca ghiduri.
Dacă sunt folosite proceduri de testare și limite, altele decât cele menționate în monografiile din Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau în alta farmacopee de circulație internationala, vor trebui aduse dovezi ca produsul finit va îndeplini, dacă va fi testat în conformitate cu aceste monografii, cerințele de calitate ale farmacopeei pentru forma farmaceutica în cauza.
14.1. Caracteristici generale ale produsului finit
Anumite teste ale caracteristicilor generale ale produsului vor fi întotdeauna incluse printre testele asupra produsului finit. Aceste teste vor face referire, ori de câte ori este posibil, la controlul maselor medii și deviatiilor maxime, la teste mecanice, fizice și microbiologice, caracteristici organoleptice, caracteristici fizice cum ar fi densitate, pH, indice de refractie etc. Pentru fiecare dintre aceste caracteristici, standardele și limitele de toleranta vor fi specificate de către propunator pentru fiecare caz particular.
Condițiile de testare, atunci când este cazul, echipamentele/aparatele utilizate și standardele vor fi descrise în detalii precise atunci când nu sunt specificate în Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau în alta farmacopee de circulație internationala; aceleași reguli se vor aplica și în cazul când metodele prescrise de asemenea farmacopei nu sunt aplicabile.
În plus, formele farmaceutice solide administrate oral vor fi supuse, dacă este cazul, unor studii în vitro asupra eliberării și vitezei de dizolvare a substanței sau substanțelor active; aceste studii vor fi executate de asemenea în cazul în care administrarea se face pe alte cai, dacă Agenția Naționala a Medicamentului considera necesar acest lucru.
14.2. Identificarea și dozarea substanțelor active
Identificarea și dozarea substanțelor active vor fi efectuate fie pe o mostra reprezentativa medie din serie, fie pe un număr de unități dozate analizate individual.
În afară de cazul când exista justificarea necesară, devierea maxima acceptabilă în conținutul de substanța activa a produsului finit nu trebuie să depășească §5% la momentul fabricației.
Pe baza testelor de stabilitate, producătorul trebuie să propună și să justifice limitele tolerantei maxime acceptabile în conținutul de substanța activa a produsului finit până la sfârșitul duratei prevăzute de valabilitate a produsului.
În anumite cazuri excepționale de amestecuri deosebit de complexe, unde dozarea substanțelor active care sunt foarte numeroase sau prezente în cantități foarte mici ar necesita investigații complicate, dificil de efectuat pe fiecare serie, dozarea uneia sau mai multor substanțe active în produsul finit poate fi omisa, cu condiția expresă ca asemenea determinări cantitative să fie făcute în stadii intermediare ale procesului de producție. Aceasta derogare nu poate fi extinsă la caracterizarea substanțelor în cauza. Aceasta tehnica simplificata va fi suplimentata printr-o metoda de evaluare cantitativă care să permită Agenției Naționale a Medicamentului sa verifice conformitatea produsului medicamentos cu specificățiile sale după ce a fost pus pe piața.
O dozare cantitativă în vivo sau în vitro este obligatorie atunci când metodele fizico-chimice nu pot furniza informațiile adecvate cu privire la calitatea produsului. O asemenea dozare cantitativă va include, ori de câte ori va fi posibil, materiale de referința și analize statistice care să permită calcularea limitelor de încredere. În cazul în care aceste teste nu pot fi efectuate pe produsul finit, ele vor putea fi efectuate într-un stadiu intermediar, cat mai spre sfârșitul procesului de fabricație.
În cazul în care detaliile date la pct. B arata ca o supradozare semnificativă a unei substanțe active este folosită la fabricarea unui produs medicamentos, descrierea testelor de control asupra produsului finit vor include, când este cazul, investigarea chimica și, unde va fi necesar, toxico-farmacologica a transformărilor pe care le-a suferit substanța și eventual caracterizarea și/sau dozarea cantitativă a produsilor de degradare.
14.3. Identificarea și dozarea constituentilor excipientului
Atât cat va fi necesar, excipientul sau excipientii vor fi supuși cel puțin la teste de identificare.
Procedura de testare propusă pentru identificarea colorantilor trebuie să permită verificarea faptului ca asemenea substanțe sunt conținute de lista anexată
Directivei 78/25/CEE
, transpusa în România prin hotărârea Consiliului științific al Agenției Naționale a Medicamentului nr. 19/2000, modificată prin hotărârea Consiliului științific al Agenției Naționale a Medicamentului nr. 15/2002.
Un test pentru limita superioară și inferioară va fi obligatoriu în ceea ce privește agenții conservanti, ca și un test pentru limita superioară pentru oricare alt constituent al excipientului care poate influența în mod advers funcțiile organismului; un test pentru limita superioară și inferioară va fi obligatoriu în cazul excipientilor care pot afecta biodisponibilitatea substanței active, în afară de cazul când biodisponibilitatea este garantată de alte teste.
14.4. Teste de siguranță
a) În afară de testele farmaco-toxicologice trimise odată cu cererea de autorizare de punere pe piața, detaliile testelor de siguranță, cum ar fi sterilitatea, endotoxinele bacteriene, pirogenitatea și toleranta locală pe animale vor fi incluse în specificățiile analitice ori de câte ori aceste teste trebuie efectuate în mod obișnuit pentru verificarea calității produsului.
b) Pentru toate controalele asupra produselor medicamentoase biologice, cum ar fi produse medicamentoase imunologice sau produse medicamentoase derivate din sânge sau plasma umane care nu sunt prevăzute în Farmacopeea Europeană sau, atunci când este cazul, în alte farmacopei de circulație internationala, vor fi utilizate ca ghiduri procedurile și criteriile de acceptabilitate publicate sub forma de recomandări OMS (Cerințe pentru substanțe biologice).
c) Pentru produse radiofarmaceutice, vor fi descrise puritatea radionuclidica, puritatea radiochimica și activitatea specifică. Pentru conținutul de radioactivitate, devierea de la precizările de pe eticheta nu trebuie să depășească §10%.
Pentru generatoare, sunt necesare detaliile testarii pentru radionuclizii mama și fiica. Pentru eluati de generator, vor fi furnizate testele pentru radionuclizii mama și pentru alte componente ale sistemului generator.
Pentru kit-uri, specificățiile produsului finit trebuie să includă teste de performanță ale produselor după radiomarcare. Vor trebui incluse controalele corespunzătoare ale puritatii radiochimice și radionuclidice a compusului radiomarcat. Orice material esențial pentru radiomarcare va fi identificat și dozat.
G. Teste de stabilitate
15. Specificațiile și documentele care însoțesc cererea de autorizare de punere pe piața conform Secțiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. g) și h) vor fi întocmite în conformitate cu următoarele cerințe:
Va fi furnizată o descriere a investigatiilor prin care au fost determinate perioada de valabilitate, condițiile de depozitare recomandate și specificățiile pentru sfârșitul perioadei de valabilitate.
În cazul în care un produs finit poate da naștere la produși de degradare, propunatorul trebuie să declare acest lucru și sa indice metodele de caracterizare și procedurile de testare.
Concluziile vor conține rezultatele analizelor, justificând perioada de valabilitate propusă în condițiile de depozitare recomandate și specificățiile produsului finit la sfârșitul perioadei de valabilitate în aceste condiții de depozitare.
Va fi indicat nivelul maxim acceptabil al produsilor de degradare la sfârșitul perioadei de valabilitate.
Un studiu al interactiunii dintre produs și ambalajul primar va fi furnizat ori de câte ori se considera ca exista riscul unei asemenea interactiuni, mai ales în ceea ce privește preparatele injectabile sau aerosolii de uz intern.
16. În cazul produselor medicamentoase biologice, cum ar fi produse medicamentoase imunologice sau produse medicamentoase derivate din sânge sau plasma umane, pentru care testele de stabilitate nu pot fi efectuate asupra produsului finit, sunt acceptabile testele indicatoare ale stabilitatii efectuate într-un stadiu intermediar, cat mai spre sfârșitul procesului de fabricație. În plus, va trebui facuta o evaluare a stabilitatii produsului finit folosindu-se alte teste secundare.
17. Pentru produsele radiofarmaceutice, informațiile despre stabilitate vor fi furnizate pentru generatoarele de radionuclizi, kit-urile de radionuclizi și produsele radiomarcate. Stabilitatea în timpul utilizării produselor radiofarmaceutice mulți-doze va fi documentata.
Partea 3 TESTE TOXICOLOGICE ȘI FARMACOLOGICE
I. Introducere
1. Specificațiile și documentele care însoțesc cererea de autorizare de punere pe piața conform Secțiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. i) și pct. 2 lit. a) vor fi întocmite în conformitate cu următoarele cerințe:
Efectuarea testelor de siguranță trebuie să se efectueze în conformitate cu Regulile de buna practica de laborator definite de hotărârea Consiliului științific al Agenției Naționale a Medicamentului nr. 7/1999.
Testele toxicologice și farmacologice trebuie să indice:
a) toxicitatea potențiala a produsului și orice efect nedorit sau periculos care poate surveni în condițiile propuse de utilizare pe ființele umane; acestea trebuie evaluate în raport cu starea patologica în cauza;
b) proprietățile farmacologice ale produsului, în raport atât cantitativ cat și calitativ cu utilizarea propusă pe ființele umane. Toate rezultatele trebuie să fie sigure și cu aplicabilitate generală. Ori de câte ori va fi necesar, vor fi folosite proceduri matematice și statistice în elaborarea metodelor experimentale și în evaluarea rezultatelor.
În plus, este necesar să fie furnizate personalului clinic informații despre potențialul terapeutic al produsului.
2. În cazul în care un produs medicamentos este prevăzut pentru utilizare topica, trebuie investigata absorbtia sistemica, luându-se în considerare utilizarea produsului pe pielea lezata și absorbtia prin alte suprafețe relevante. Numai dacă se dovedește ca absorbtia sistemica în aceste condiții este neglijabila pot fi omise testele de toxicitate sistemica la doze repetate, testele de toxicitate fetala și studiile funcțiilor de reproducere.
Dacă, totuși, absorbtia sistemica este demonstrata prin experimentare terapeutică, vor fi efectuate pe animale testele de toxicitate, inclusiv, atunci când este necesar, testele de toxicitate fetala.
În toate cazurile, testele de toleranta locală după aplicare repetată vor fi efectuate cu deosebită atenție și vor include examinari histologice; posibilitatea sensibilizarii va fi cercetata și orice potențial carcinogenic va fi investigat în cazurile prevăzute de pct. II lit. E.
3. Pentru produsele medicamentoase biologice, cum ar fi produse medicamentoase imunologice sau produse medicamentoase derivate din sânge sau plasma umane, cerințele acestei Părți pot sa necesite să fie adaptate produselor individuale; ca urmare, programul de testare efectuat va fi justificat de către propunator.
La stabilirea programului de testare, vor fi luate în considerare următoarele:
- toate testele care necesita administrarea repetată a produsului vor fi concepute pentru a lua în calcul posibila inductie de anticorpi și interferenta cu aceștia;
- examinarea funcției reproductive, a toxicitatii embrio-fetale și perinatale, a potențialului mutagenic și potențialului carcinogenic va fi luată în considerare; în cazul în care anumiti componenți, alții decât substanța sau substantele active sunt incriminati, validarea inlaturarii lor poate să înlocuiască studiul.
4. Pentru produsele radiofarmaceutice, se apreciază ca toxicitatea poate fi asociata unei doze de radiație. În diagnostic, aceasta este o consecința a utilizării produselor radiofarmaceutice; în terapie, aceasta este proprietatea dorita. Evaluarea siguranței și eficacitatii produselor radiofarmaceutice va defini, prin urmare, cerințe pentru unele aspecte privitoare la produsele medicamentoase și dozimetria radiatiei. Expunerea organelor/tesuturilor la radiație va fi documentata. Estimarile dozei de radiație absorbită vor fi calculate conform unui sistem specific, recunoscut internațional, pe o cale de administrare specifică.
5. În cazul unui excipient utilizat pentru prima data în domeniul farmaceutic vor fi investigate toxicologia și proprietățile farmacocinetice.
6. În cazul în care exista posibilitatea unei degradari semnificative în timpul depozitarii produsului medicamentos, trebuie luată în considerare toxicologia produsilor de degradare.
II. EFECTUAREA TESTELOR
A. Toxicitatea
1. Toxicitatea după doza unica
Un test acut este un studiu cantitativ și calitativ al reactiilor toxice care pot rezultă dintr-o singura administrare a substanței sau substanțelor active conținute în produsul medicamentos, în proportiile și starea fizico-chimica în care sunt prezente în produsul finit real.
Testul de toxicitate acuta trebuie efectuat pe doua sau mai multe specii de mamifere de origine cunoscută, în afară de cazul în care o singura specie poate fi justificată. Cel puțin doua cai de administrare vor fi folosite în mod normal, una fiind identică cu, sau similară, celei propuse în cazul utilizării pe ființele umane și cealaltă asigurând expunerea sistemica la substanța.
Acest studiu va acoperi semnele observate, incluzând reactiile locale. Perioada în care animalele pe care se efectuează testele vor fi ținute sub observatie va fi fixată de către investigator astfel încât să fie relevanta din punct de vedere al distrugerii sau refacerii tesuturilor sau organelor, de obicei pe o perioadă de 14 zile dar nu mai puțin de 7 zile, dar în asa fel încât animalele sa nu fie expuse unor suferințe prelungite.
Animalele care mor în timpul perioadei de ținere sub observatie trebuie să fie autopsiate, ca și toate animalele care supravietuiesc până la sfârșitul perioadei de ținere sub observatie. Trebuie luate în considerare examinari histopatologice asupra oricărui organ care manifesta transformări macroscopice la autopsie. Trebuie obținută o cantitate maxima de informații de la animalele folosite în cadrul studiului.
Testele de toxicitate după doza unica trebuie să fie efectuate în asa fel încât semnele toxicitatii acute să fie relevate și modul în care a survenit moartea să fie stabilit atât cat este posibil și rezonabil. La speciile potrivite, o evaluare cantitativă a dozei letale aproximative și informații cu privire la relația doza - efect trebuie obținute, dar nu se cere un înalt nivel de precizie.
Aceste studii pot da anumite indicații cu privire la efectele probabile ale unei supradoze acute la om și pot fi utile în conceptia studiilor de toxicitate care ar necesita o dozare repetată pe speciile animale potrivite.
În cazul unor substanțe active în combinație, studiul trebuie efectuat în asa fel încât să se verifice dacă are loc mărirea toxicitatii sau dacă apar alte efecte toxice.
2. Toxicitatea după doze repetate (toxicitate sub-acuta sau cronica)
Testele de toxicitate după doze repetate sunt concepute sa pună în evidenta orice transformări fiziologice sau anatomo-patologice induse de administrarea repetată a substanței active sau a combinatiei de substanțe active examinate și sa determine cum se raportează aceste transformări la dozaj.
În general, este de preferat să fie efectuate doua teste: unul pe termen scurt, cu o durată de doua până la patru săptămâni, iar celălalt pe termen lung. Durata celui de-al doilea va depinde de condițiile de uz clinic. Scopul sau va fi de a determina prin experimentare, marja de dozaj non-toxica a produsului și, în mod normal, trebuie să dureze de la trei la șase luni.
În ceea ce privește produsele medicamentoase care urmează să fie administrate o singură dată la om, va fi efectuat un test unic cu durata între doua și patru săptămâni.
Dacă totuși, având în vedere durata propusă de utilizare la ființele umane, investigatorul considera necesar să efectueze experimente cu durata mai mica sau mai mare, acesta va trebui sa precizeze motivele care au determinat acesta decizie.
Trebuie de asemenea motivat dozajul ales.
Testele de toxicitate după doze repetate vor fi efectuate pe doua specii de mamifere care trebuie să nu fie rozatoare. Alegerea caii sau căilor de administrare folosite va depinde de utilizarea terapeutică prevăzută și posibilitățile de absorbție sistemica. Metoda și frecventa dozajului vor trebui de asemenea clar precizate.
Doza maxima va fi aleasă astfel încât sa pună în evidenta efectele dăunătoare.
Dozele mai mici vor permite apoi să fie determinata toleranta animalului la produs.
Ori de câte ori va fi posibil, și întotdeauna în cazul experimentelor pe rozatoare mici, conceptia procedurilor de experimentare și control trebuie să fie pe potriva importantei problemei de rezolvat și trebuie să permită determinarea limitelor fiduciale.
Evaluarea efectelor toxice se va baza pe observarea comportamentului, creșterii, testelor hematologice și biochimice, mai ales cele referitoare la mecanismul excretor, și, de asemenea, pe rapoartele de autopsie și datele histologice insotitoare. Alegerea și amploarea fiecărui grup de teste va depinde de specia de animal folosit și de stadiul cunoștințelor tehnice la acel moment.
În cazul unor combinatii noi de substanțe cunoscute care au fost investigate conform prevederilor, testele cronice pe termen lung, cu excepția cazurilor în care testele de toxicitate acuta și sub-acuta au demonstrat potentializarea sau apariția altor efecte toxice, pot fi modificate convenabil de către investigator care va trebui sa expuna motivele acestor modificări.
B. Examinarea funcției de reproducere
Dacă rezultatele altor teste dau orice indicație care ar sugera producerea de efecte dăunătoare asupra progeniturii sau afectarea funcției de reproducere masculine sau feminine, aceasta va fi cercetata prin testele corespunzătoare.
C. Toxicitate embrio-fetala și perinatala
Aceasta investigare include o demonstrare a efectelor toxice și mai ales teratogenice observate în timpul conceptiei atunci când produsul medicamentos în curs de investigare a fost administrat femelei în timpul gestatiei.
Deși până în prezent aceste teste au avut numai o valoare de predictie limitată în ceea ce privește aplicarea rezultatelor la ființele umane, sunt considerate furnizoare de informații importante acolo unde rezultatele arata efecte cum ar fi resorbtia și alte anomalii.
Omiterea acestor teste, fie din cauza ca produsul medicamentos nu va fi folosit în mod normal de femei gravide sau din alte motive, trebuie justificată corespunzător.
Studiile de toxicitate embrio-fetala vor fi în mod normal efectuate pe doua specii de mamifere, dintre care una trebuie să nu fie rozatoare. Studii peri- și postnatale trebuie efectuate asupra a cel puțin una din specii. Acolo unde metabolismul unui produs medicamentos la o anumită specie este cunoscut ca fiind similar celui uman, este de dorit ca acea specie să fie inclusă. De asemenea, este de dorit ca una dintre specii să fie aceeași ca în cazul testelor de toxicitate după doze repetate.
Detaliile testului (număr de animale, cantități administrate, periodizarea administrării și criteriile pentru evaluarea rezultatelor) vor depinde de stadiul cunoștințelor tehnice din momentul când va fi pregatita documentația și de nivelul de semnificație statistica pe care trebuie să îl atinga rezultatul.
D. Potențial mutagenic
Scopul studiului potențialului mutagenic este de a pune în evidenta schimbările pe care o substanța le poate cauza în materialul genetic al indivizilor sau celulelor și care au ca efect diferența permanenta și ereditara a succesorilor față de predecesorii lor. Acest studiu este obligatoriu pentru fiecare substanța noua.
Numărul și tipul rezultatelor și criteriilor de evaluare vor depinde de stadiul cunoștințelor tehnice de la momentul când este pregatita documentația.
E. Potențial carcinogenic
Testele în vederea determinării efectelor carcinogenice vor fi cerute în mod normal:
a) în cazul substanțelor care prezintă analogii chimice importante cu compuși carcinogenici sau cocarcinogenici cunoscuți;
b) în cazul substanțelor care au produs transformări susceptibile în timpul testelor toxicologice pe termen lung;
c) în cazul substanțelor care au produs transformări susceptibile în timpul testelor de potențial mutagenic sau al altor teste de carcinogenitate pe termen scurt.
Astfel de teste pot fi de asemenea cerute în cazul substanțelor care urmează a fi incluse în produse medicamentoase care vor fi probabil administrate regulat pe o perioadă lungă din viața pacientului.
La determinarea detaliilor testelor va fi luat în considerare stadiul cunoștințelor tehnice din momentul în care este pregatita documentația.
F. Farmacodinamia
Acest titlu acoperă variatiile cauzate de produsul medicamentos în funcțiile sistemelor fiziologice, fie ca aceste funcții sunt normale sau modificate experimental.
Studiul va urma doua abordari distincte.
Mai întâi, vor fi descrise în mod adecvat acțiunile pe care se bazează recomandarea folosirii în practica terapeutică. Rezultatele vor fi exprimate în termeni cantitativi (folosind de exemplu curbe doza-efect, curbe timp-efect etc.) și, ori de câte ori va fi posibil, vor fi comparate cu informații referitoare la o substanța cu activitate cunoscută. În cazul în care este declarata o acțiune terapeutică mai puternica pentru o substanța, diferența va fi demonstrata și expusă ca fiind semnificativă din punct de vedere statistic.
În continuare, investigatorul va furniza o caracterizare farmacologica generală a substanței, făcând referire în mod special la reactiile adverse. În general, vor fi investigate funcțiile principale ale sistemelor fiziologice. Profunzimea acestei investigații trebuie crescută cu cat dozele potențial producătoare de reactii adverse se apropie de cele care produc efectul principal pentru care substanța este propusă.
Tehnicile experimentale, în afară cazului când sunt proceduri standard, trebuie descrise suficient de detaliat încât să poată fi reproduse, iar investigatorul trebuie să le stabilească validitatea. Rezultatele experimentale trebuie precizate clar și, atunci când este relevanta pentru test, trebuie citata semnificatia lor statistica.
Orice modificare cantitativă a raspunsurilor rezultate din administrarea repetată a substanței va fi investigata dacă nu exista motive temeinice care să susțină contrariul.
Teste pe combinatii de substanțe active pot fi impuse fie de premize farmacologice, fie de indicații ale efectului terapeutic.
În primul caz, studiul farmacodinamic trebuie să demonstreze acele interactiuni care pot da valoare combinatiei pentru uzul terapeutic.
În al doilea caz, acolo unde justificarea științifică pentru combinație este cautata prin experimentare terapeutică, investigatia va trebui sa determine dacă efectele asteptate de la combinație pot fi demonstrate pe animale, și importanța oricăror efecte colaterale va fi cel puțin investigata.
Dacă o combinație include o substanța activa noua, aceasta trebuie ca mai întâi sa fi fost studiata pe larg.
G. Farmacocinetica
Farmacocinetica reprezintă studiul evoluției substanței active în organism și acoperă studiul absorbtiei, distribuției, biotransformarii și excretiei substanței.
Studiul acestor diferite faze poate fi efectuat atât prin metode fizice, chimice și biologice, cat și prin observarea activității farmacodinamice reale a substanței insesi.
Informațiile cu privire la distribuție și eliminare (de exemplu biotransformare și excretie) vor fi necesare în toate cazurile în care asemenea informații sunt indispensabile pentru determinarea dozajului la oameni și în cazul substanțelor chimioterapeutice (antibiotice etc.) și al substanțelor a căror utilizare depinde de efectele lor non-farmacodinamice (de exemplu numerosi agenți de diagnostic etc.).
Este necesară investigarea farmacocinetica a substanțelor farmacologic active.
În cazul unor combinatii noi de substanțe cunoscute care au fost investigate conform prevederilor prezentelor reglementări, studiile farmacocinetice pot sa nu fie necesare, dacă testele de toxicitate și experimentarea terapeutică justifica aceasta omisiune.
H. Toleranta locală
Scopul studiilor de toleranta locală este de a stabili dacă produsele medicamentoase (atât substantele active cat și excipientii) sunt tolerate în regiuni ale corpului care pot intră în contact cu produsul medicamentos ca urmare a administrării în uz clinic. Strategia de testare va fi în asa fel aleasă încât orice efecte mecanice ale acțiunilor de administrare sau activităților pur fizico-chimice ale produsului să fie diferențiate de cele toxicologice și farmacodinamice.
I. Utilizare medicală bine stabilită
Pentru a demonstra, conform Secțiunii A cap. II art. 9 pct. 2 lit. a pct. (îi) faptul ca, componentul sau componentii unui produs medicamentos au o utilizare medicală bine stabilită, cu un nivel acceptabil de siguranță, se vor aplica următoarele reguli specifice:
a) Factorii care trebuie luati în considerare pentru a stabili o "utilizare medicală bine stabilită" a componentelor produselor medicamentoase sunt perioada de timp în care substanța a fost utilizata, aspectele cantitative ale utilizării substanței, gradul de interes științific în utilizarea substanței (reflectat în literatura științifică publicată) și coerenta evaluărilor științifice. Din aceasta cauza pot fi necesare perioade diferite de timp pentru stabilirea existenței unei "utilizări medicale bine stabilite" la diferite substanțe. Cu toate acestea, perioada de timp cerută pentru stabilirea existenței "utilizării medicale bine stabilite" a unui component al unui produs medicamentos trebuie să nu fie inferioară unui deceniu de la prima utilizare sistematica și documentata a acelei substanțe ca produs medicamentos în Comunitatea Europeană.
b) Documentația trimisa de propunator trebuie să acopere toate aspectele evaluării siguranței și trebuie să includă sau să facă referire la o trecere în revista a literaturii relevante, luând în considerare studiile pre- și post-marketing și literatura științifică publicată cu privire la experienta rezultată din studiile epidemiologice și în mod special de studiile epidemiologice comparative. Toată documentația, atât favorabilă cat și nefavorabila, trebuie să fie comunicată.
c) O atenție deosebită trebuie acordată oricărei informații care lipsește și trebuie justificat faptul ca demonstrarea unui nivel acceptabil de siguranță este considerată valabilă deși unele studii lipsesc.
d) Raportul expertului trebuie să explice relevanta oricăror informații prezentate cu privire la un produs diferit de produsul care se intenționează să fie pus pe piața. Trebuie să se decidă dacă produsul studiat poate fi considerat similar cu produsul căruia urmează sa i se acorde autorizația de punere pe piața deși exista diferențe.
e) Experienta post-marketing cu alte produse conținând aceiași componenți este de o importanța deosebită și propunatorii trebuie să acorde o atenție specială acestei probleme.
Partea 4 DOCUMENTAȚIE CLINICA
Specificațiile și documentele care însoțesc cererile de autorizare de punere pe piața conform Secțiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. i) și pct. 2 lit. a) vor fi înaintate în concordanta cu prevederile de mai jos.
Un studiu clinic reprezintă orice studiu sistematic al produselor medicamentoase pe subiecti umani, pacienti sau voluntari, pentru a descoperi sau verifica efectele și/sau a identifica orice reactie adversa la produsele investigationale și/sau a studia absorbtia, distribuția, metabolismul și excretia lor pentru a stabili eficacitatea și siguranța produselor.
Evaluarea cererii de autorizare de punere pe piața se va baza pe studii clinice care vor include studii de farmacologie clinica concepute sa determine eficacitatea și siguranța produsului în condiții normale de utilizare, conform indicațiilor terapeutice de utilizare la ființele umane. Avantajele terapeutice trebuie să depășească riscurile potențiale.
A. Cerințe generale
Datele clinice care trebuie furnizate conform Secțiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. i) și pct. 2 lit. a) trebuie să permită formarea unei opinii suficient de bine fondate și valide din punct de vedere științific asupra satisfacerii de către produsul medicamentos a criteriilor care reglementează acordarea autorizației de punere pe piața. În același timp, o cerința esențială este ca rezultatele studiilor clinice, atât cele favorabile cat și cele nefavorabile, să fie comunicate.
Studiile clinice trebuie să fie întotdeauna precedate de teste farmacologice și toxicologice adecvate, efectuate pe animale conform cerințelor Părții a 3-a. Investigatorul trebuie să aibă cunoștința de concluziile trase din studiile farmacologice și toxicologice, prin urmare propunatorul trebuie să-i furnizeze cel puțin brosura investigatorului, constând în toate informațiile relevante cunoscute înaintea începerii studiului clinic incluzând informații chimice, farmaceutice și biologice, informații toxicologice, farmacocinetice și farmacodinamice pe animale și rezultatele studiilor clinice anterioare, cu datele adecvate care să justifice tipul, puterea și durata studiului propus; rapoartele farmacologice și toxicologice complete vor fi furnizate la cerere. Pentru materiale de origine umană sau animala, se vor lua toate măsurile necesare pentru a fi asigurata împiedicarea transmiterii agenților infectiosi anterior începerii studiului clinic.
B. Desfășurarea testelor
1. Reguli de buna practica în studiul clinic [Good Clinicul Practices (GCP)]
1.1. Toate fazele investigatiei clinice, inclusiv studiile de biodisponibilitate și bioechivalenta vor fi concepute, implementate și raportate conform regulilor GCP.
1.2. Toate studiile clinice vor fi efectuate conform principiilor etice definite în actuala versiune revizuită a Declarației de la Helsinki. În principiu, va fi obținut și documentat consimțământul informat și dat de bunăvoie al fiecărui subiect al studiului clinic.
Protocolul studiului clinic (inclusiv conceptia statistica), cererea de aprobare și documentația vor fi transmise de către sponsor și/sau investigator în vederea unei opinii din partea comitetului de etica corespunzător. Studiile nu pot sa înceapă înaintea obținerii în scris a opiniei acestui comitet.
1.3. Sunt necesare proceduri prestabilite, scrise în mod sistematic, de organizare, desfășurare, colectare de date, documentare și verificare a studiilor clinice.
1.4. În cazul produselor radiofarmaceutice, studiile clinice vor fi efectuate sub responsabilitatea unui medic autorizat sa folosească radionuclizi în scopuri medicale.
2. Arhivarea
Deținătorul autorizației de punere pe piața va face demersurile necesare în vederea arhivarii documentației.
a) Investigatorul va face demersurile necesare pentru reținerea codurilor de identificare ale pacientilor pentru cel puțin 15 ani după încheierea sau întreruperea studiului clinic.
b) Dosarele pacientilor ca și informațiile provenite din alte surse vor fi păstrate pe durata maxima autorizata de spital, institut sau cabinet privat.
c) Sponsorul sau alt deținător de informații va retine orice alta documentație care are legătură cu studiul atâta timp cat produsul este autorizat. Aceste proceduri vor include:
- protocolul conținând scopul, obiectivele, conceptia statistica și metodologia studiului, condițiile în care este efectuat și condus și detaliile despre produsul investigat, produsul medicamentos de referința și/sau ale produsului placebo folosit;
- proceduri standard de operare;
- toate opiniile scrise asupra protocolului și procedurilor;
- brosura investigatorului;
- formularele de raport de caz pentru fiecare subiect al studiului;
- raportul final;
- certificatul sau certificatele de audit, dacă sunt disponibile.
d) Raportul final va fi reținut de către sponsor sau proprietarul în drept, timp de cinci ani după ce produsul medicamentos nu mai este autorizat.
Orice schimbare de proprietate a informațiilor va fi documentata.
Toate informațiile și documentele vor fi puse la dispoziția autorităților competente la cererea acestora.
C. Prezentarea rezultatelor
1. Datele fiecărui studiu clinic trebuie să conțină suficiente detalii pentru a permite o judecata obiectivă:
- protocolul incluzând scopul, obiectivele și conceptia statistica și metodologia studiului, condițiile în care este efectuat și condus și detalii privind produsul investigat;
- certificatul sau certificatele de audit, dacă sunt disponibile;
- lista investigatorilor, cu numele, adresa, funcția, calificarea și îndatoririle clinice ale fiecărui investigator, statul în care a avut loc studiul și ansamblul informațiilor cu privire la fiecare pacient în parte, inclusiv formularele de raportare a cazului pentru fiecare subiect al studiului;
- raportul final semnat de investigator și, pentru studiile multicentrice, de către toți investigatorii sau de investigatorul coordonator (principal).
2. Datele studiilor clinice la care se face referire mai sus vor fi trimise Agenției Naționale a Medicamentului. Totuși, în acord cu Agenția Naționala a Medicamentului, propunatorul poate să omita o parte din aceste informații. Documentația completa va trebui furnizată dacă va fi cerută în mod special.
3. Observațiile clinice vor fi rezumate pentru fiecare studiu clinic indicând:
a) numărul și sexul pacientilor tratați;
b) selecția și distribuția în funcție de vârsta a grupului de pacienti investigati și testele comparative;
c) numărul de pacienti retrasi prematur din studiu și motivele retragerii;
d) în cazul în care au fost efectuate studii clinice în condițiile de mai sus, dacă grupul de control:
- nu a primit nici un tratament;
- a primit placebo;
- a primit un alt produs medicamentos cu efect cunoscut;
- a primit un alt tratament decât terapia cu produse medicamentoase.
e) frecventa reactiilor adverse observate;
f) detalii cu privire la pacientii care pot prezenta risc crescut, de exemplu persoane în vârsta, copii, femei în timpul sarcinii sau menstruatiei sau a căror stare fiziologica sau patologica necesita atenție specială;
g) parametrii sau criteriile de evaluare a eficacitatii și rezultatele în termenii acestor parametri;
h) o evaluare statistica a rezultatelor când aceasta este cerută de protocolul studiului și sunt implicați factori variabili.
4. Investigatorul va exprima, în concluziile sale asupra datelor experimentale, o opinie asupra siguranței produsului în condiții normale de utilizare, asupra tolerantei, eficacitatii și a oricăror informații referitoare la indicații, contraindicatii, doze și durata medie a tratamentului ca și asupra oricăror precautii speciale care trebuie luate în timpul tratamentului și simptome clinice ale supradozajului. În raportarea rezultatelor unui studiu multicentric, investigatorul principal va exprima în concluziile sale, o opinie asupra siguranței și eficacitatii produsului medicamentos investigat în numele tuturor centrelor.
5. În plus, investigatorul va raporta întotdeauna observațiile sale privind:
a) orice semn de obisnuinta, dependenta sau dificultate în dezobisnuirea pacientilor de produsul medicamentos;
b) orice interactiune care a fost observata cu alte produse medicamentoase administrate concomitent;
c) criteriile de excludere a subiectilor din studii;
d) decese care s-au produs în timpul studiului sau în perioada următoare acestuia.
6. Datele referitoare la o noua combinație de substanțe medicamentoase trebuie să fie identice cu acelea cerute pentru produse medicamentoase noi și trebuie dovedite siguranța și eficacitatea combinatiei.
7. Omisiunea parțială sau totală a datelor trebuie explicata. Dacă apar rezultate neașteptate în timpul desfășurării studiului, trebuie efectuate și verificate noi teste toxicologice și farmacologice.
Dacă produsul medicamentos este conceput pentru administrare pe termen lung, trebuie prezentate date despre orice modificare a acțiunii farmacologice ca urmare a administrării repetate, ca și stabilirea dozajului pentru termen lung.
D. Farmacologia clinica
1. Farmacodinamie
Acțiunea farmacologica corelata cu eficacitatea trebuie să fie demonstrata și va include:
- relația doza-răspuns și durata ei în timp;
- justificarea dozajului și condițiilor de administrare;
- modul de acțiune, dacă este posibil.
Va fi, de asemenea, descrisă acțiunea farmacodinamica care nu are legătură cu eficacitatea.
Demonstrarea efectelor farmacodinamice asupra fiintelor umane nu va fi suficienta prin ea însăși pentru a justifica concluziile cu privire la orice efect terapeutic potențial particular.
2. Farmacocinetica
Vor fi descrise următoarele caracteristici farmacocinetice:
- absorbtia (viteza și mărimea);
- distribuția;
- metabolismul;
- excretia.
Vor fi descrise aspectele semnificative clinic incluzând implicarea datelor cinetice pentru regimul de dozaj în special în cazul pacientilor cu risc cat și diferențele între om și speciile animale folosite în studiile preclinice.
3. Interactiuni
Dacă este normal ca produsul medicamentos să fie administrat concomitent cu alte produse medicamentoase vor fi prezentate date ale testelor de administrare comuna efectuate pentru a demonstra posibilele modificări ale acțiunii farmacologice.
Dacă exista interactiuni farmacodinamice/farmacocinetice între substanța și alte produse medicamentoase sau substanțe ca alcool, cafeina, tutun sau nicotina, posibil să fie luate concomitent sau dacă asemenea interactiuni sunt posibile, ele trebuie să fie descrise și discutate, în mod deosebit din punctul de vedere al relevantei clinice și relatiei cu declararea interactiunilor în rezumatul caracteristicilor produsului.
E. Biodisponibilitatea/bioechivalenta
Evaluarea biodisponibilitatii trebuie să fie efectuată în toate cazurile în care este necesar, de exemplu când doza terapeutică este apropiată de doza toxica sau când testele anterioare au relevat anomalii care pot fi corelate cu proprietățile farmacodinamice, asa cum este absorbtia variabila.
În plus, va fi efectuată o evaluare a biodisponibilitatii când este necesar să se demonstreze bioechivalenta produselor medicamentoase la care se face referire la Secțiunea A cap. II art. 9 pct. 2 lit. a).
F. Eficacitatea și siguranța clinica
1. În general, studiile clinice vor fi efectuate ca "studii clinice controlate" și, dacă este posibil, randomizate; orice alt model va fi justificat. Tratamentul grupurilor de control va fi diferit de la caz la caz și va depinde de consideratii etice; astfel va fi, în unele cazuri, mult mai pertinent să se compare eficacitatea unui nou produs medicamentos cu aceea a unui produs medicamentos deja utilizat în terapeutică și care are valoarea terapeutică demonstrata decât cu efectul unui produs placebo.
În măsura în care este posibil, și în mod special, în cazul studiilor în care efectul produsului nu poate fi măsurat în mod obiectiv, trebuie luate măsuri pentru a fi evitat subiectivismul, incluzând metode de randomizare și lucru în sistem "orb".
2. Protocolul studiului trebuie să includă o descriere detaliată a metodelor statistice care trebuie folosite, numărul și motivele includerii subiectilor (inclusiv calcularea puterii studiului), nivelul de semnificație care trebuie folosit și descrierea unității statistice. Trebuie luate măsuri pentru a evita subiectivismul și, în mod deosebit, vor fi documentate metodele de randomizare. Includerea unui număr mare de subiecti într-un studiu nu poate fi o alternativa adecvată pentru un studiu controlat în mod adecvat.
3. Declarații clinice cu privire la eficacitatea și siguranța produselor medicamentoase în condiții normale de utilizare care nu sunt demonstrate științific nu pot fi acceptate ca dovezi valabile.
4. Valoarea datelor privind eficacitatea și siguranța produselor medicamentoase în condiții normale de utilizare va fi mult crescută dacă asemenea date provin de la diferiți investigatori competenți care lucrează în mod independent.
5. Pentru vaccinuri și seruri, starea imunologica și vârsta populației studiului și epidemiologia locală sunt de importanța critica, de aceea vor fi monitorizate în timpul studiilor și vor fi descrise în întregime.
Pentru vaccinuri vii atenuate, studiile clinice vor fi concepute în asa fel încât sa pună în evidenta transmiterea potențiala a agentului de imunizare de la subiectii vaccinati la cei nevaccinati. Dacă transmiterea este posibila, trebuie studiata stabilitatea genotipica și fenotipica a agentului imunizant.
Pentru vaccinuri și alergeni, studiile de urmărire vor include teste imunologice adecvate și, când este cazul, dozarea anticorpilor.
6. Pertinenta diferitelor studii în ceea ce privește evaluarea siguranței și valabilitatea metodelor de evaluare vor fi discutate în raportul expertului.
7. Toate reactiile adverse, inclusiv valorile de laborator anormale vor fi prezentate și discutate individual, cu deosebire:
- în termenii experienței reactiilor adverse generale și
- în funcție de natura, gravitatea și cauzalitatea efectelor.
8. Luând în considerare reactiile adverse, va fi facuta o evaluare critica a siguranței relative, în relație cu:
- boala care este tratata;
- alte abordari terapeutice;
- caracteristici particulare în subgrupuri de pacienti;
- datele preclinice de toxicologie și farmacologie.
9. Vor fi făcute recomandări în privinta condițiilor de utilizare, cu intenția de a reduce incidența reactiilor adverse.
G. Documentație pentru cererile de autorizare în circumstanțe excepționale
În cazul în care, cu privire la indicațiile terapeutice, propunatorul poate demonstra că nu a avut posibilitatea sa furnizeze date suficiente cu privire la eficacitatea și siguranța produsului în condiții normale de utilizare deoarece:
- cazurile în care este indicat produsul respectiv se întâlnesc foarte rar, astfel încât nu pot fi furnizate dovezi cuprinzatoare, sau
- în stadiul actual de cunoaștere științifică, nu pot fi furnizate informații cuprinzatoare, sau
- ar fi contrar principiilor general acceptate ale eticii medicale să se colecteze asemenea informații, autorizația de punere pe piața poate fi acordată în următoarele condiții:
a) propunatorul va completa rezultatele care vor constitui baza reevaluarii profilului risc/beneficiu, în cadrul unor programe identificate de studii, într-o perioadă de timp specificată de autoritatea competentă;
b) produsul medicamentos respectiv poate fi eliberat numai pe prescripție medicală și va fi administrat numai în anumite cazuri și numai sub stricta supraveghere medicală, posibil în spital și, în cazul produselor radiofarmaceutice, de o persoană autorizata;
c) prospectul pentru pacient și orice informație medicală va atrage atenția medicilor asupra faptului ca datele disponibile cu privire la produsul medicamentos respectiv sunt încă inadecvate în anumite privinte specificate.
H. Experienta post-marketing
1. Dacă produsul medicamentos este deja autorizat în alte tari, se vor prezenta informații cu privire la reactiile adverse ale produsului medicamentos în cauza și a produselor medicamentoase care conțin aceeași/aceleași substanța/substanțe activa/active, în legătură cu rata de utilizare, dacă este posibil. Vor fi incluse informații din studii relevante din întreaga lume în legătură cu siguranța produsului medicamentos.
În acest context, o reactie adversa este definită ca o reactie dăunătoare și neintentionata și care se produce la doze normale de utilizare la om pentru prevenirea, diagnosticul sau tratamentul unei boli sau pentru modificarea funcțiilor fiziologice.
2. În cazul vaccinurilor deja autorizate în alte tari, trebuie transmise, dacă sunt disponibile, informații privind monitorizarea subiectilor vaccinati, pentru a evalua prevalenta bolii respective prin comparatie cu subiectii nevaccinati.
3. Pentru alergeni, va fi identificat răspunsul în perioadele de expunere crescută la antigen.
I. Utilizarea medicală bine stabilită
Pentru a demonstra, conform Secțiunii A cap. II art. 9 pct. 2 lit. a pct. (îi) ca, componentul sau componentii unui produs medicamentos au o utilizare medicală bine stabilită, cu eficacitate recunoscută, se vor aplica următoarele reguli specifice:
a) Factorii care trebuie luati în considerare pentru a stabili o "utilizare medicală bine stabilită" a componentilor produselor medicamentoase sunt perioada de timp în care substanța a fost utilizata, aspectele cantitative ale utilizării substanței, gradul de interes științific în utilizarea substanței (reflectat în literatura științifică publicată) și coerenta evaluărilor științifice. Din aceasta cauza pot fi necesare perioade diferite de timp pentru stabilirea existenței unei "utilizări medicale bine stabilite" la diferite substanțe. Cu toate acestea, perioada de timp cerută pentru stabilirea existenței "utilizării medicale bine stabilite" a unui component al unui produs medicamentos trebuie să nu fie inferioară unui deceniu de la prima utilizare sistematica și documentata a acelei substanțe ca produs medicamentos în Comunitatea Europeană.
b) Documentația trimisa de propunator trebuie să acopere toate aspectele evaluării eficacitatii și trebuie să includă sau să facă referire la o trecere în revista a literaturii relevante, luând în considerare studiile pre- și post-marketing și literatura științifică publicată cu privire la experienta rezultată din studiile epidemiologice și în mod special de studiile epidemiologice comparative. Toată documentația, atât favorabilă cat și nefavorabila, trebuie să fie comunicată.
c) O atenție deosebită trebuie acordată oricărei informații care lipsește și trebuie justificat faptul ca demonstrarea unui nivel acceptabil de eficacitate este considerată valabilă deși unele studii lipsesc.
d) Raportul expertului trebuie să explice relevanta oricăror informații prezentate cu privire la un produs diferit de produsul care se intenționează să fie pus pe piața. Trebuie să se decidă dacă produsul studiat poate fi considerat similar cu produsul căruia urmează sa i se acorde autorizația de punere pe piața deși exista diferențe.
e) Experienta post-marketing cu alte produse conținând aceiași componenți este de o importanța deosebită și propunatorii trebuie să acorde o atenție specială acestei probleme.
Secțiunea D
NORME PRIVIND DOCUMENTAȚIA NECESARĂ PENTRU AUTORIZAREA SAU REAUTORIZAREA PRODUSELOR
MEDICAMENTOASE DE UZ UMAN
Capitolul I DOCUMENTAȚIA NECESARĂ PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE CARE CONȚIN ENTITĂȚI
CHIMICE NOI
Partea I
Rezumatul dosarului
I.A. Date administrative
I.A.1. Denumirea produsului, incluzând și Denumirea Comuna Internationala (DCI) a substanței/substanțelor active
I.A.2. Forma farmaceutica (incluzând calea de administrare), concentrația și modul de prezentare
I.A.3. Numele și adresa:
a) producătorului de produs finit (incluzând o descriere a etapelor pe care le realizează)
b) deținătorului autorizației de punere pe piața
c) propunatorului, dacă e diferit de deținătorul autorizației de punere pe piața
d) persoanei responsabile pentru punerea pe piața a produsului în România
I.A.4. Conținutul și numărul volumelor prezentate în vederea sustinerii cererii de autorizare
I.A.5. Cererea de autorizare de punere pe piața
I.A.6. Copie a autorizației de punere pe piața din țara de origine sau din alte 2 tari din Uniunea Europeană (UE) sau o țara membra a Conferintei Internaționale pentru Armonizare [Internațional Conference on Harmonisation (ICH)] și copie a autorizației de fabricație pentru țările membre ale Ariei Economice Europene (AEE), a certificatului GMP în cazul țărilor membre ale Schemei de Colaborare pentru Inspecțiile Farmaceutice [Pharmaceutical Inspecțion Co-operation Scheme (PIC/S)] sau ICH, altele decât cele din AEE sau a certificatului GMP însoțit de un raport de inspecție nu mai vechi de 2 ani emis de un inspector dintr-o țara membra PIC/S sau ICH pentru locul de producție menționat în cerere sau certificatul produsului medicamentos în format OMS.
I.B.1. Rezumatul caracteristicilor produsului
I.B.1.1. Denumirea comercială a produsului medicamentos
I.B.1.2. Compozitia calitativă și cantitativă a produsului finit, DCI-ul sau denumirea chimica pentru substantele active
I.B.1.3. Forma farmaceutica (incluzând și calea de administrare)
I.B.1.4. Date clinice
I.B.1.4.1. Indicații terapeutice
I.B.1.4.2. Doze și mod de administrare pentru adulti și unde este cazul pentru copii și/sau vârstnici
I.B.1.4.3. Contraindicatii
I.B.1.4.4. Atenționari și precautii speciale
I.B.1.4.5. Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni
I.B.1.4.6. Sarcina și alaptarea
I.B.1.4.7. Efecte asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
I.B.1.4.8. Reactii adverse (frecventa și gravitatea)
I.B.1.4.9. Supradozaj (semne, simptome, măsuri de urgenta, antidoturi)
I.B.1.5. Proprietăți farmacologice
I.B.1.5.1. Proprietăți farmacodinamice
I.B.1.5.2. Proprietăți farmacocinetice
I.B.1.5.3. Date preclinice de siguranță
I.B.1.6. Proprietăți farmaceutice
I.B.1.6.1. Lista excipientilor
I.B.1.6.2. Incompatibilități (majore)
I.B.1.6.3. Perioada de valabilitate (produs finit, după diluare sau preparare sau după prima deschidere a flaconului)
I.B.1.6.4. Precautii speciale pentru păstrare
I.B.1.6.5. Natura și conținutul ambalajului
I.B.1.6.6. Instrucțiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării și manipularea sa
I.B.1.7. Deținătorul autorizației de punere pe piața
I.B.1.8. Numărul din registrul produselor medicamentoase
I.B.1.9. Data autorizării sau a ultimei reautorizări
I.B.1.10. Data revizuirii textului
I.B.2. Prospectul pentru pacient, macheta de ambalaj primar și secundar (pentru fiecare mărime de ambalaj)
I.B.3. Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) aprobat în țările membre ale UE sau SUA, Canada, după caz
Nota. Pentru produsele străine, prospectul și RCP-ul trebuie prezentate în limba română în 2 exemplare, precum și în limba engleza sau franceza, pe hârtie și pe suport magnetic (fisier în format Microsoft Word 97).
I.C. Rapoartele experților
I.C.1. Raportul expertului pentru documentația chimico-farmaceutica și biologica
A. Introducere
- Profilul produsului
- Raportul expertului
- Anexe la raportul expertului
B. Raportul expertului pentru documentația chimico-farmaceutica și biologica.
C. Aspecte generale
D. Evaluarea critica
1. Compozitia produsului
2. Dezvoltarea farmaceutica
3. Stereoizomerism
4. Metoda de preparare
5. Validarea procesului tehnologic
6. Controlul substanțelor active care figurează în farmacopei
7. Controlul substanțelor active care nu figurează în farmacopei
8. Excipienti
9. Materialul de ambalare (ambalajul primar)
10. Testarea produsilor intermediari
11. Testarea produsului finit
12. Stabilitatea substanței active
13. Stabilitatea produsului finit
14. Alte informații
15. Lista de referințe
16. Informații asupra calificării și experienței expertului (CV care să demonstreze pregătirea și experienta în domeniul medicamentului)
E. Formatele tabelare
I.C.2. Raportul expertului privind documentația toxicologica și farmacologica
A. Introducere
- Profilul produsului
- Raportul expertului
- Anexe la raportul expertului
B. Raportul expertului pentru documentația toxicologica și farmacologica
C. Aspecte generale
D. Evaluarea critica
1. Farmacodinamie
2. Farmacocinetica
3. Toxicitate
4. Concluzii
5. Lista de referințe
6. Informații asupra calificării și experienței expertului (CV care să demonstreze pregătirea și experienta în domeniul medicamentului)
E. Formatele tabelare
I.C.3. Raportul expertului privind documentația clinica
A. Introducere
- Profilul produsului
- Raportul expertului
- Anexe la raportul expertului
B. Raportul expertului pentru documentația clinica
C. Aspecte generale
D. Evaluarea critica
1. Farmacologie clinica
2. Farmacodinamie
3. Farmacocinetica
4. Studii clinice
5. Experienta post-marketing
6. Alte informații
7. Concluzii
8. Lista de referințe
9. Informații asupra calificării și experienței expertului (CV care să demonstreze pregătirea și experienta în domeniul medicamentului)
E. Formatele tabelare
Partea a II-a
Documentația chimica, farmaceutica și biologica
II.A. Compoziție
II.A.1. Compozitia produsului finit: date calitative și cantitative complete
II.A.2. Recipiente (descriere: natura materialelor recipientului, compozitia calitativă, sistem de închidere, sistem de deschidere)
II.A.3. Formula produsului utilizat în studiile clinice
II.A.4. Dezvoltarea farmaceutica
- Explicarea alegerii formulei
- Explicarea alegerii procesului de fabricație
- Comentarii asupra: substanței active, excipientilor, produsului finit
- Eventuala utilizare a supradozarii
- Explicarea alegerii materialelor de ambalare: posibilitatea sorbtiei componentelor de către container, posibilitatea cedarii unor componente din materialul de ambalare
- Aspecte specifice pentru forme lichide și semi-lichide
- Aspecte specifice pentru forme critice
- Aspecte specifice pentru alte forme dozate
II.B. Metoda de preparare
II.B.1. Formula de fabricație incluzând detalii asupra mărimii seriei
II.B.2. Procesul tehnologic
- metoda de fabricație
- lista echipamentelor
- controlul interfazic
- scheme de fabricație
II.B.3. Validarea procesului tehnologic (când este folosită o metoda nestandardizata de fabricație)
Validare prospectiva (minimum 3 serii)
II.C. Controlul materiilor prime
II.C.1. Substanțe active (declararea producătorilor)
II.C.1.1. Specificații și teste de rutina
- Discutarea diferențelor, dacă exista, între nivelele de impuritati din seriile utilizate în studiile pre-clinice, clinice și seriile de producție
II.C.1.1.1. Substanța activa descrisă în farmacopee
- Existenta certificatului de conformitate cu Farmacopeea Europeană
- Prezentarea parametrilor suplimentari (dacă este cazul)
II.C.1.1.2 Substanța activa nedescrisa în farmacopee
- Existenta Dosarului Substanței Active [Drug Master File (DMF)] sau date științifice despre substanța activa
● caracteristici
● teste de identificare
● teste de puritate
● teste fizice
● teste chimice
● alte teste
II.C.1.2. Date științifice (cu excepția substanțelor active cu certificat de conformitate de la Farmacopeea Europeană)
- nomenclatura
- descriere
- fabricație
- controlul de calitate în timpul fabricației
- dezvoltarea chimica
- impuritati
- validarea metodelor de analiza
- studii de stabilitate
- buletine de analiza
II.C.2. Excipienti (cu menționarea producătorilor)
II.C.2.1. Specificații și teste de rutina
- excipienti descrisi în farmacopee sau
- excipienti nedescrisi în farmacopee
● caracteristici fizice
● teste de identificare
● teste de puritate cu limite pentru impuritati definite
● teste fizice
● teste chimice
● alte teste
II.C.2.2. Date științifice - pentru excipienti folosiți pentru prima data la fabricarea produselor medicamentoase
Buletine de analiza
II.C.3. Materiale de ambalare (ambalaj primar)
Declararea producătorului (obligatorie pentru ambalaje din material plastic pentru preparate oftalmice și injectabile)
II.C.3.1. Specificații și teste de rutina
- tip de material
- elementele containerului (denumire, descriere, dimensiuni)
- schita containerului
- specificății de calitate
- proceduri de testare
II.C.3.2. Date științifice
- certificat de conformitate pentru materialul de execuție a containerului
- compozitia materialului (cu eventuali aditivi)
Buletine de analiza
II.D. Controlul produsilor intermediari (dacă este cazul)
II.E. Controlul produsului finit
II.E.1. Specificații și teste de rutina pentru produsul finit
II.E.1.1. Specificațiile produsului și testele la eliberare
Parametri de calitate referitori la:
- forma farmaceutica
- compozitia chimica
- substanța activa (identificare, dozare)
- excipienti
- conservant (identificare, dozare)
- edulcorant (identificare)
- colorant (identificare)
- alți excipienti (identificare)
- puritate chimica
- produși înrudiți
- produși de degradare
- siguranța produsului
- sterilitate
- contaminare microbiana
- endotoxine bacteriene
- impuritati pirogene
- toleranta locală
Limite de admisibilitate
- conform prevederilor farmacopeelor
- conform unor prevederi speciale
Metodologie de control
- principiul metodei
- formula de calcul
- echipamentul folosit
- spectru anexat, după caz
- cromatograma de referința anexată, după caz
Validarea analitica
- protocol experimental
- rezultate
- spectre, cromatograme de referința
- interpretarea rezultatelor
Buletine de analiza
Analiza seriilor
II.F. Testarea stabilitatii
II.F.1. Testarea stabilitatii substanței active
- seriile testate
● număr
● tip (industrial, pilot, experimental)
● ambalaj
- metodologia de testare
● în condiții de stres
● în condiții accelerate
● în timp real
● testarea fotostabilitatii
- specificăția de calitate
- procedeele analitice de testare
● tipul de metoda
● validarea
- rezultatele testelor
- concluziile producătorului
● condiții de depozitare pentru perioada de retestare
● termen de retestare propus
- studii de stabilitate în curs de desfășurare
- producătorul substanței active
- locul de producție
- varianta/variantele de sinteza
II.F.2. Testarea stabilitatii produsului finit
- seriile testate
- număr
- tip (industrial, pilot, experimental)
- ambalaj
- metodologia de testare
- în condiții accelerate
- în timp real
- testarea fotostabilitatii
- specificăția de calitate
- caracteristici studiate
- fizice, chimice, microbiologice
- caracteristicile ambalajului (interactiuni ale recipientului sau dispozitivului de
închidere cu produsul)
- procedeele analitice de testare
- descriere
- validare
- rezultatele testelor
- concluziile producătorului
- condiții de depozitare pentru perioada de valabilitate
- termen de valabilitate propus
- studii de stabilitate în curs de desfășurare
- locul de producție pentru produsul finit
- studii de stabilitate pentru soluția reconstituita (dacă este cazul)
- metodologie de testare
- studii de stabilitate după prima deschidere a flaconului (dacă este cazul)
- metodologie de testare
II.G. Studii de biodisponibilitate
Caracteristici fizico-chimice corelate cu efectul biodisponibilitatii.
Următoarele puncte referitoare la substantele active, indiferent dacă sunt sau nu cuprinse în farmacopei, trebuie să fie prezentate ca o parte din descrierea generală a substanței active, dacă acestea influențează biodisponibilitatea produsului și anume:
- forma cristalina
- coeficientul de solubilitate
- mărimea particulelor, când este cazul după pulverizare
- starea de solvatare
- coeficientul de repartiție apa/ulei
Pot fi cerute valorile de pH și pKa dacă se considera ca aceste informații sunt necesare.
Primele patru puncte nu se aplică la substantele folosite în soluție.
II.H. Alte informații
Interactiuni
- pentru substanța activa
- interactiuni cu alte produse medicamentoase, cu alimente sau alcool
II.I. Evaluarea riscului asupra mediului/Ecotoxicitatea (aceasta cerința se aplică în mod particular substanțelor active noi și vaccinurilor cu virusuri vii).
Partea a III-a
Documentația toxicologica și farmacologica
Documentația toxicologica
III.A. Toxicitatea
III.A.1. Toxicitatea după doza unica
Se referă la totalitatea studiilor calitative și cantitative care evidențiază fenomenele toxice și caracterizează apariția lor în timp după administrarea unei substanțe sau combinatii de substanțe în doza unica.
Studiile de toxicitate după doza unica trebuie conduse astfel încât semnele de toxicitate acuta să fie relevante și să fie determinat modul în care a survenit moartea animalelor. Trebuie efectuată o evaluare cantitativă a dozei letale aproximative și se va determina relația doza-efect pe specii adecvate. Nu este neapărat necesar un nivel înalt de precizie în evaluarea cantitativă (de exemplu DL50). Când condițiile o impun, se poate aprecia doza maxima tolerată (DMT).
Un nivel maxim de informații relevante trebuie obținut utilizând cel mai mic număr posibil de animale.
● Date despre produsul testat
- substanța activa
- produs finit
- excipienti: un excipient nou, utilizat pentru prima data, trebuie testat ca o substanța activa noua
- asocieri de substanțe active: studii pentru fiecare substanța activa separat și pentru asocierea de substanțe active în aceeași proporție ca în produsul finit
- produși de degradare
● Animalele de experienta
- cel puțin două specii de mamifere, de preferat rozatoare (soarece, sobolan, hamster)
- ambele sexe, în număr egal
- trebuie consemnate: vârsta, sexul, greutatea și proveniență animalelor, intervalul de acomodare, prezenta/absenta unor aspecte patologice specifice, vaccinari sau alte proceduri medicale, condițiile de cazare și de mediu, tipul de hrana și modul în care se asigura accesul animalelor la aceasta, consumul de apa
● Administrarea
a) Calea de administrare
- cel puțin două cai de administrare, de preferat cele propuse pentru administrarea la om; cel puțin una dintre acestea trebuie să asigure pătrunderea completa a substanței nemodificate în circulația sistemica
- în cazul în care, calea propusă pentru administrarea la om este cea intravenoasa, aceasta poate fi singura cale testata la animal
b) Condițiile de administrare
- calea și tehnica administrării
- vehiculul sau adjuvantul
- metoda de preparare a suspensiei în cazul produsilor insolubili
- concentrația soluției utilizate
- volumul administrat
- pH-ul și osmolaritatea formulării administrate (cat mai apropiate de fiziologic)
- viteza injectarii (ml/min), pH-ul și temperatura soluției, pentru calea intravenoasa
- eventual ora administrării
c) Dozele
- alese astfel încât tabloul toxicitatii să fie relevant
- la rozatoare, trebuie obținută o estimare cantitativă a dozei letale și a relatiei doza-efect
● Observarea animalelor
- cel puțin 14 zile, la intervale de timp regulate
- trebuie consemnate: toate semnele de toxicitate, momentul primei lor aparitii, severitatea, durata și progresia acestora; mortalitatea (momentul instalării și cauza), pentru fiecare animal în parte
● Autopsia
- examen macroscopic: toate animalele supravietuitoare și toate animalele moarte pe parcursul perioadei de observatie
- examen histopatologic: ficatul, rinichiul și toate organele care prezintă modificări macroscopice; excepție fac acele modificări care pot fi explicate științific pe baza experientelor anterioare la specia respectiva
● Prezentarea datelor
- prezentarea în detaliu a calculelor efectuate (inclusiv descrierea metodei)
- descrierea efectelor toxice (incluzând evaluarea morbiditatii) pentru fiecare specie, cale de administrare și doza
- concluziile rezultate din evaluarea datelor
- justificarea abaterilor de la acest protocol
III.A.2. Toxicitatea după doze repetate
Se referă la totalitatea studiilor care evidențiază modificările fiziologice și/sau fiziopatologice induse de administrarea repetată a unei substanțe active sau a unei combinatii de substanțe active și stabilesc în ce măsura aceste modificări sunt legate de administrarea substanței testate.
Se recomanda efectuarea a doua teste: unul de scurta durata (2 sau 4 săptămâni) și altul de lungă durata. Durata celui din urma depinde de condițiile administrării clinice. Scopul sau este determinarea experimentala a dozei non-toxice (doza maxima tolerată).
● Substanța testata și administrarea sa
a) Calitatea substanței:
- profilul impuritatilor (dacă exista diferențe semnificative cantitative și calitative față de produsul finit, trebuie stabilit experimental profilul toxicologic al acestora)
- caracteristicile fizice (exemplu: mărimea particulei) și stabilitatea substanței
- numărul lotului/loturilor testat/testate
- stabilitatea substanței în hrana sau în apa de baut (când este cazul)
- un excipient nou, utilizat pentru prima data, trebuie testat după aceleași criterii ca și o substanța activa noua.
b) Durata:
- trebuie corelata cu durata preconizata a expunerii umane; sunt recomandate următoarele perioade de administrare:
┌───────────────────────────────────────┬────────────────────────────────────┐
│
Durata preconizata pentru
│Durata recomandată pentru studiul de│
│
administrarea clinica
│
toxicitate după doze repetate
│
├───────────────────────────────────────┼────────────────────────────────────┤
│una sau mai multe doze într-o zi
│2 saptamrni
│
├───────────────────────────────────────┼────────────────────────────────────┤
│doze repetate până la 7 zile
│4 saptamrni
│
├───────────────────────────────────────┼────────────────────────────────────┤
│doze repetate până la 30 de zile
│3 luni
│
├───────────────────────────────────────┼────────────────────────────────────┤
│doze repetate > 30 de zile
│6 luni
│
└───────────────────────────────────────┴────────────────────────────────────┘
- dacă durata expunerii umane este de lungă durata (de exemplu administrări repetate, discontinuu, care insumeaza o durată a expunerii totale de o luna într-o perioadă de un an sau când reținerea substanței în organism după o doza unica este prelungită), durata studiului de toxicitate după doze repetate trebuie să fie de 6 luni
- când sunt necesare studii cu o durată de 3 sau 6 luni, poate fi efectuat un studiu de toxicitate sub-acuta de 2 sau 4 săptămâni pentru stabilirea domeniului dozelor pentru studiul de lungă durata
c) Calea de administrare:
- calea preconizata pentru administrarea la om; când nu este posibil, pot fi luate în considerare alte cai de administrare
- cantitatea de substanța absorbită de la locul administrării trebuie cunoscută din studiile farmacocinetice
- administrarea în hrana sau în apa de baut presupune ajustarea periodică a cantității de substanța incorporată pentru compensarea creșterii animalelor
- pot include și evaluarea toxicitatii locale la locul administrării
d) Frecventa administrarilor:
- 7 zile pe săptămâna; orice abatere trebuie justificată
- când viteza de eliminare este mica, se accepta o administrare mai puțin frecventa; dimpotriva, o viteză de eliminare rapida, poate impune administrarea produsului în mai multe prize zilnice
e) Dozele:
Tratamentul trebuie să includă obligatoriu trei doze:
- doza mare: selectata astfel încât sa determine toxicitate la nivelul organului-ținta sau, în lipsa acestuia, sa induca efecte toxice nespecifice; uneori acesta doza este limitată prin volumul maxim administrabil
În cazul unui studiu cu o durată de 3 sau 6 luni, aceasta doza trebuie să rezulte din testul de toxicitate sub-acuta de 2 sau 4 săptămâni.
- doza mica: selectata astfel încât sa producă efect farmacodinamic sau efectul terapeutic dorit sau sa determine nivele sanguine comparabile cu cele care se estimeaza ca produc aceste efecte la om
- o doza intermediara (de exemplu media geometrica a celor două)
- lot/loturi martor adecvat/adecvate; după caz, lot martor pozitiv
f) "Pro-drug"
- dacă produsul testat este un "pro-drug", trebuie demonstrata (pe specia studiata) conversia sa la o substanța activa
● Animalele de experienta
a) Alegerea și caracterizarea speciilor
- speciile trebuie alese pe baza similaritatii cu omul din punct de vedere al farmacocineticii produsului; dacă exista diferențe semnificative din punct de vedere al metabolizarii, acestea trebuie avute în vedere la evaluarea rezultatelor
- efectul farmacodinamic al substanței trebuie demonstrat (dacă este posibil) la cel puțin o specie
- alegerea speciilor trebuie justificată
b) Sexul
- număr egal de masculi și femele
c) Mărimea loturilor
Mărimea loturilor tratate trebuie aleasă astfel încât:
- să asigure evidentierea efectelor toxicologice importante induse de tratament
- să permită sacrificari intermediare, fără alterarea rezultatelor analizei statistice finale
- să permită păstrarea în viața după oprirea tratamentului a unui număr semnificativ de animale pentru evaluarea reversibilitatii modificărilor toxice induse de administrarea produsului
d) Numărul de specii
- cel puțin 2 specii, din care una nerozatoare
● Condițiile de gazduire
- măsurile luate pentru asigurarea unui habitat corespunzător, unor condiții de mediu controlate și a unei hrane standardizate
● Observații
a) Pre-tratament
- parametrii de control morfologici, biochimici și fiziologici
b) Monitorizarea în timpul studiului
- monitorizarea generală (loturi tratate și martor): comportamentul, consumul de hrana, greutatea corporală, determinări hematologice și biochimice (serice și urinare), examen oftalmologie, ECG; la rozatoare, examenul oftalmologie sau ECG pot fi efectuate pe un număr redus de animale din fiecare lot
- frecventa monitorizarii: corelata cu manifestările de toxicitate și caracteristicile farmacocinetice ale substanței
c) Monitorizarea finala
- observațiile finale trebuie să fie cat mai complete
- examen anatomopatologic macroscopic: toate animalele
- examenul histopatologic:
Tesuturile și organele care trebuie examinate histologic: leziuni macroscopice de dimensiuni mari; mase tumorale (inclusiv ganglioni limfatici regionali); frotiu de sânge (în caz de anemie, timus mărit, adenopatie); ganglioni limfatici; glande mamare; glande salivare; stern, femur sau vertebra (inclusiv maduva osoasa); hipofiza; timus; trahee; plamani; inima; tiroida; esofag; stomac; intestin subtire; colon; ficat; vezica biliara; pancreas; splina; rinichi; glande suprarenale; vezica urinara; testicule; ovare; uter; creier (secțiuni transversale la trei nivele); ochi; maduva spinarii.
- rozatoare:
- doza mare și lotul martor: toate organele și tesuturile cuprinse în lista de mai sus
- dozele mica și intermediara: numai acele tesuturi și organe cu modificări macroscopice
- nerozatoare: toate tesuturilor și organelor cuprinse în lista de mai sus, la toate animalele de la toate dozele
Dacă nu se practica examen histopatologic, trebuie, totuși, preparate blocuri de parafina sau frotiuri care vor fi păstrate cel puțin 5 ani de la data autorizării, pentru a putea fi examinate la cerere.
● Imuno-interferentele
- trebuie acordată o atenție deosebită interferentelor substanțelor testate cu sistemul imun, care pot determina reactii adverse nedorite
- examinarea macro- și microscopica a splinei, timusului și unor ganglioni limfatici, la sfârșitul studiului de toxicitate
- dacă sunt evidentiate unele efecte la nivelul sistemului imun, sunt necesare studii suplimentare în acest sens
● Concluziile studiului
III.B. Toxicitatea asupra procesului de reproducere
Se referă la totalitatea studiilor care evalueaza expunerea animalelor adulte (F*5) și etapele dezvoltării, din momentul conceptiei până la maturitatea sexuală (F*1). Pentru a detecta atât efectele imediate ale expunerii animalelor la produsul testat, cat și pe cele latente, observațiile trebuie efectuate pe parcursul unui ciclu complet de viața, adică din momentul conceptiei în prima generație (F*5) până la momentul conceptiei în generatia următoare (F*1). În mod convențional, aceasta secventa este împărțită în următoarele etape:
A. anterior imperecherii - conceptie (funcția de reproducere a animalelor adulte, masculi și femele; dezvoltarea și maturarea gametilor; comportamentul la imperechere; fertilitatea)
B. conceptie - implantare (funcția de reproducere a femelelor adulte; dezvoltarea produsului de conceptie anterior implantarii; implantarea)
C. implantare - închiderea palatului dur (funcția de reproducere a femelelor adulte; dezvoltarea embrionara; formarea principalelor organe)
D. închiderea palatului dur - sfârșitul gestatiei (funcția de reproducere a femelelor adulte; creșterea și dezvoltarea fetala; creșterea și dezvoltarea organelor)
E. naștere - intarcare (funcția de reproducere a femelelor adulte; adaptarea nou-nascutilor la viața extrauterina; creșterea și dezvoltarea puilor înainte de intarcare)
F. intarcare - maturitate sexuală (creșterea și dezvoltarea post-intarcare; adaptarea la viața independenta; atingerea maturitatii sexuale)
Studiile trebuie să acopere toate etapele procesului de reproducere.
Animalele utilizate trebuie să fie bine caracterizate din punct de vedere al stării de sănătate, fertilitatii, fecunditatii, prevalentei malformatiilor, morții embriofetale. Animalele trebuie să fie comparabile ca vârsta, greutate și paritate. Se recomanda utilizarea unor animale ținere, adulte, precum și femele virgine.
Studiile trebuie efectuate pe mamifere. Se prefera utilizarea aceleiași specii (și linii) ca și în alte studii de toxicitate. Cel mai frecvent este utilizat sobolanul. Numai pentru studiile de embriotoxicitate se impune o a doua specie de mamifere, nerozatoare, preferat fiind iepurele.
Alegerea modelelor de studiu trebuie justificată.
III.B.1. Recomandări generale
a) Dozele:
- doza mare: aleasă pe baza rezultatelor studiilor anterioare de toxicitate (toxicitate după doza unica sau doze repetate), farmacocinetica și/sau farmacodinamie
- când aceste date sunt insuficiente, se recomanda efectuarea unui studiu preliminar. b) Calea de administrare:
- calea/căile de administrare preconizata/preconizate pentru administrarea la om
- se accepta o singura cale, dacă profilul cinetic este similar pentru diferite cai de administrare
c) Frecventa administrarilor:
- o dată pe zi
- în cazuri particulare, administrarea poate fi mai frecventa sau mai rara, în funcție de farmacocinetica produsului
d) Loturile martor:
- lot martor tratat cu vehicul, în același volum
- lot martor netratat - în cazul în care vehiculul determina efecte sau modifica acțiunea substanței testate.
III.B.2. Fertilitatea și dezvoltarea embrionara precoce până în momentul implantarii - Evaluarea etapelor A și B ale procesului de reproducere:
- femele: efectele asupra ciclului estral, transportului tubar, dezvoltării embrionare în perioada pre-implantare, implantarii
- masculi: detectarea unor efecte functionale - libidou, maturarea epididimala a spermei - care nu pot fi detectate prin examenul histologic al organelor de reproducere în cadrul studiilor de toxicitate după doze repetate
a) Parametrii evaluați:
- maturarea gametilor
- comportamentul la imperechere
- fertilitatea
- etapele precoce (anterior implantarii) ale dezvoltării embrionului
- implantarea
b) Alegerea speciei:
- cel puțin o specie, preferabil sobolanul
c) Numărul de animale:
- numărul de animale pe sex și pe lot trebuie ales astfel încât să permită interpretarea statistica a datelor (să poată fi evaluat un număr de 16-20 feti/lot, atât la sobolan, cat și la iepure)
- raportul de imperechere femele: masculi = 1:1
d) Durata administrării: decurge din datele oferite de studiile de toxicitate după doze repetate cu durata de cel puțin o luna:
- dacă aceste studii nu au relevat efecte toxice la nivelul organelor de reproducere, administrarea trebuie facuta astfel:
● femele: cu 2 săptămâni înainte de imperechere și continuat cel puțin până la implantare
● masculi: cu 4 săptămâni înainte de imperechere și continuat până la încheierea acesteia (după confirmarea sarcinii)
- dacă aceste studii au evidențiat efecte asupra greutatii sau histologiei organelor de reproducere la femele și/sau masculi sau dacă rezultatele examinării sunt neconcludente sau lipsesc date, trebuie efectuat un studiu mult mai cuprinzator
e) Sacrificare finala:
● femele:
- ziua 13-15 de gestatie: evaluarea fertilitatii (număr de implantari; număr de rezorbtii)
- ziua 20-21 de gestatie: evaluarea avorturilor tardive, moartea fetala, malformatii structurale
● masculi:
- în oricare moment după imperechere (numai după confirmarea sarcinii)
f) Observații:
În timpul studiului:
- semnele de toxicitate și mortalitatea, cel puțin zilnic
- greutatea corporală, de 2 ori pe săptămâna
- consumul de hrana, cel puțin o dată pe săptămâna
- frotiu vaginal, zilnic, cel puțin în perioada de imperechere
- alte observații considerate relevante
La sfârșitul studiului:
- examen anatomopatologic macroscopic al tuturor animalelor adulte
- examen histopatologic al organelor cu modificări macroscopice; de asemenea, organele corespunzătoare de la lotul martor
- examen histopatologic al testiculelor, epididimului, ovarelor și uterului, la toate animalele adulte
- număr de spermatozoizi și viabilitatea lor
- număr de implantari; număr de rezorbtii
- număr de feti vii și morți
II.B.3. Dezvoltarea pre- și postnatala incluzând și funcția de reproducere a mamelor - Evaluarea etapelor C-E ale procesului de reproducere (din momentul implantarii până la intarcare). Deoarece manifestările induse pot apare tardiv, observațiile pot fi continuate până la atingerea maturitatii sexuale (etapele C-F)
a) Obiectiv: evaluarea efectelor adverse
- exacerbarea toxicitatii comparativ cu femelele negestante
- moartea produsului de conceptie în perioada pre- și postnatala
- influentarea creșterii și dezvoltării
- deficitele functionale ale nou-nascutilor incluzând: comportamentul, maturizarea (pubertatea) și funcția de reproducere (F*1).
b) Alegerea speciei:
- cel puțin o specie, preferabil sobolanul
c) Numărul de animale:
- numărul de animale pe sex și pe lot trebuie ales astfel încât să permită interpretarea statistica a datelor (să poată fi evaluat un număr de 16-20 feti/lot, atât la sobolan, cat și la iepure)
d) Perioada de administrare:
- femele gestante: din momentul implantarii până la sfârșitul perioadei de lactatie
e) Procedura experimentala:
- femelele nasc pe cale naturala și își cresc puii până la intarcare, când un mascul și o femela (F*1) proveniți de la fiecare pereche de părinți (F*5) sunt selectați pentru a crește supravegheat până la vârsta adulta și sunt evaluați din punct de vedere al funcției de reproducere
f) Observații:
În timpul studiului:
- semnele de toxicitate și mortalitatea, zilnic
- greutatea corporală, cel puțin de 2 ori pe săptămâna
- consumul de hrana, cel puțin o dată pe săptămâna, cel puțin până la naștere
- durata gestatiei
- parturitia
- alte observații considerate relevante
La terminarea studiului (mame și, dacă este aplicabil, nou-născuți):
- examen anatomopatologic macroscopic al tuturor animalelor adulte
- examen histopatologic al organelor cu modificări macroscopice; de asemenea, organele corespunzătoare de la lotul martor
- număr de implantari
- malformatii
- număr nou-născuți vii
- număr nou-născuți morți
- greutatea la naștere
- supravietuirea, creșterea și greutatea corporală pre- și post-intarcare, maturizarea și fertilitatea (F*1)
- dezvoltarea fizica (F*1):
- pre-intarcare: greutatea corporală, creșterea parului, eruptia incisivilor
- post-intarcare: deschiderea vaginului, formarea șanțului balanopreputial asociat cu creșterea nivelului testosteronului, testiculele nefiind încă coborate în scrot
- funcțiile și reflexele condiționate
- comportamentul
III.B.4. Dezvoltarea embriofetala - Evaluarea etapelor C-D ale procesului de reproducere
a) Obiectiv: evaluarea efectelor adverse
- exacerbarea toxicitatii comparativ cu femelele martor negestante
- moartea embriofetala
- alterarea creșterii
- modificări structurale
b) Alegerea speciilor:
● doua specii:
- una rozatoare, preferabil sobolanul
- una nerozatoare, preferabil iepurele
● utilizarea unei singure specii trebuie justificată
c) Numărul de animale:
- numărul de animale pe sex și pe lot trebuie ales astfel încât să permită interpretarea statistica a datelor (să poată fi evaluat un număr de 16-20 feti/lot, atât la sobolan, cat și la iepure)
d) Perioada de administrare:
- din momentul implantarii (ziua 6-7) până la închiderea palatului dur (ziua 15-16)
e) Procedura experimentala:
- femelele trebuie sacrificate și examinate cu aproximativ o zi anterior parturitiei fiziologice
- toți fetii trebuie examinati din punct de vedere al viabilitatii și malformatiilor
- la sobolan, 50% din fetii de la aceeași mama sunt examinati pentru malformatiile tesuturilor moi și, respectiv 50% pentru malformatiile scheletale
- la iepure, 100% din fetii de la aceeași mama trebuie examinati pentru malformatiile tesuturilor moi și scheletale
f) Observații:
În timpul studiului:
- semnele de toxicitate și mortalitate, zilnic
- greutatea corporală, cel puțin de 2 ori pe săptămâna
- consumul de hrana, cel puțin o dată pe săptămâna, cel puțin până la naștere
- alte observații considerate relevante
La terminarea studiului:
- examen anatomopatologic macroscopic al tuturor animalelor adulte
- examen histopatologic al organelor cu modificări macroscopice; de asemenea, organele corespunzătoare de la lotul martor
- număr de rezorbtii
- număr de feti vii/morți
- greutatea fetala individuală
- malformatii fetale
- evaluarea macroscopica a placentei
III.B.5. Variante de studiu
● Modelul cu un studiu (rozatoare)
Combinarea perioadelor de tratament pentru studiul de fertilitate și studiul pre- și postnatal, reprezintă evaluarea etapelor A-F ale procesului de reproducere. Dacă un astfel de studiu, care include examinari fetale, evidențiază rezultate clar negative la un nivel suficient de înalt de expunere, nu mai sunt necesare alte studii de toxicitate asupra procesului de reproducere la rozatoare. Examinarile fetale pentru anomalii structurale pot fi, totuși, completate cu unul sau mai multe studii de toxicitate asupra dezvoltării embriofetale.
Se impune un studiu privind efectele embriofetale la o a doua specie.
● Modelul cu doua studii (rozatoare):
Acesta cuprinde doua segmente: (1) studiu de fertilitate și (2) studiu privind dezvoltarea pre- și postnatala, dacă acesta include și examinarile fetale.
Alternativ, femelele tratate în cadrul studiului de fertilitate pot continua tratamentul până la închiderea palatului dur și fetii vor fi examinati conform procedurilor de la studiul de dezvoltare embriofetala. Acesta, combinat cu studiul pre- și postnatal, evidențiază toate aspectele cerute, dar utilizează un număr de animale considerabil mai mic.
Este necesar un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embriofetale la o a doua specie.
Analiza statistica
Cea mai importanța parte a acestei analize o reprezintă stabilirea relatiei dintre diferitele variabile și distribuția lor, deoarece acestea determina tipul de teste statistice cu ajutorul cărora sunt comparate loturile. De obicei, aceasta distribuție nu este normală. Alegerea testelor statistice trebuie justificată.
Prezentarea datelor
- prezentarea în forma tabelara a valorilor individuale și pe loturi
- prezentarea în forma tabelara a rezultatelor privind malformatiile fetale; datele trebuie să fie clare, sa identifice femelele care au prezentat feti cu anomalii, fetii malformati și modificările observate la fiecare dintre aceștia
- clasificarea malformatiilor pe tipuri de anomalii
III.C. Potențialul genotoxic
Se referă la totalitatea testelor în vitro și în vivo care permite detectarea compusilor care induc deteriorări genetice în mod direct sau indirect, prin diverse mecanisme.
Evaluarea cuprinzatoare a potențialului genotoxic este obligatorie.
Pentru a detecta cu acuratete toți agenții genotoxici relevanti este necesară efectuarea unei baterii standard de teste în vitro și în vivo complementare.
III.C.1. Consideratii generale privind bateria standard de teste de genotoxicitate:
a) Evaluarea inducerii mutatiilor la bacterii
Acest test poate detecta modificări genetice relevante, precum și majoritatea carcinogenelor genotoxice pentru rozatoare. Testele utilizează câteva linii bacteriene bine caracterizate. Testele se efectuează cu și fără activare metabolica.
b) Evaluarea inducerii deteriorării ADN-ului pe celule de mamifere. Sunt utilizate următoarele sisteme celulare:
- Sisteme care detecteaza defecte cromozomiale grosiere (test în vitro pentru aberatiile cromozomiale structurale și numerice). Cuantificarea aberatiilor se face prin examinarea microscopica a cromozomilor în metafaza. Testele se efectuează cu și fără activare metabolica.
- Sisteme care detecteaza mutațiile genice primare (celule de limfom L5178Z de soarece și celule de limfoblastom TK6 uman pentru locus-ul tk; celule CHO, V79 sau L5178Y pentru locus-ul hprt; celule AS52 pentru locus-ul gpt); testele se efectuează cu și fără activare metabolica.
- Sisteme care detecteaza mutațiile genice și efectele clastrogene (testul inducerii mutatiilor la locus-ul tk pe celule limfomatoase de soarece).
Aceste sisteme sunt considerate interschimbabile atunci când sunt utilizate împreună cu alte teste de genotoxicitate în cadrul bateriei standard.
c) Teste în vivo
- permit detectarea unor agenți genotoxici care nu au fost relevati în vitro
- furnizează informații despre unii factori (absorbtia, distribuția, metabolizarea și excretia) care pot influența activitatea genotoxica a compusului testat
- utilizează celule hematopoietice de rozatoare (analiza aberatiilor cromozomiale pe celule de maduva osoasa; analiza celulelor micronucleate din maduva osoasa sau eritrocite din sangele periferic; testul letalitatii dominante)
III.C.2. Bateria standard de teste de genotoxicitate:
1. Test în vitro pentru mutații genice induse la bacterii
2. Test în vitro pentru evaluarea inducerii aberatiilor cromozomiale pe celule de mamifere sau un test în vitro pentru evaluarea mutatiilor pe locus-ul tk pe celule limfomatoase de soarece
3. Test în vivo pentru evaluarea aberatiilor cromozomiale utilizând celule hematopoietice de rozatoare.
Efectuarea cu acuratete științifică a trei teste cuprinse în bateria standard conduce la următoarele doua situații:
● rezultat negativ: argumente suficiente pentru demonstrarea absentei activității genotoxice;
● rezultat pozitiv: în funcție de indicația terapeutică a compusului sunt necesare testări suplimentare extensive.
Bateria standard este obligatorie. Teste alternative validate pot substitui testele obligatorii doar în situații extreme, când unul sau mai multe teste din bateria standard nu pot fi efectuate din motive tehnice.
III.C.3. Modificări acceptate ale bateriei standard de teste de genotoxicitate:
a) Limitele testelor în vitro pe bacterii
Circumstanțe în care testele pe bacterii nu releva informații adecvate sau suficiente pentru evaluarea genotoxicitatii:
- compuși cu toxicitate excesiva pentru bacterii (unele antibiotice)
- compuși suspectati sau cunoscuți ca interfera cu sistemul de replicare al celulelor de mamifere (de exemplu: inhibitorii topoizomerazei, analogii nucleozidelor, inhibitorii metabolismului ADN-ului)
În aceste cazuri, trebuie efectuate doua teste în vitro pe celule de mamifere, utilizând doua tipuri diferite de celule sau se au în vedere doua obiective finale diferite (mutații genice și aberatii cromozomiale).
b) Compuși a căror structura chimica sugereaza activitate genotoxica
Acești compuși sunt, de obicei, detectati prin cele trei teste menționate în bateria standard. Totuși, compusii a căror structura sugereaza potențial genotoxic, dar au prezentat rezultate negative la testele din bateria standard, necesita testare suplimentară. Alegerea testelor suplimentare sau modificarea protocolului unui/unor test/teste depinde de structura chimica, reactivitatea cunoscută și datele privind metabolizarea compusului.
c) Limitele testelor în vivo
Compuși pentru care testele în vivo nu sunt relevante: compusii care nu se absorb (dovedit de studiile de toxicocinetica sau farmacocinetica) și, deci, nu ajung în circulația sistemica și nu se distribuie în tesuturile-ținta pentru testele de genotoxicitate în vivo (exemplu: substanțe de contrast, antiacide care conțin aluminiu, produse dermatologice cu administrare topica). În cazurile în care nici modificarea caii de administrare nu determina o expunere suficienta a tesutului-ținta, evaluarea potențialului genotoxic se poate baza numai pe testele în vitro.
d) Teste suplimentare de genotoxicitate în relație cu potențialul carcinogen
● Dovezi pentru răspunsul tumoral
Teste de genotoxicitate suplimentare pentru compusii cu rezultate negative la bateria standard de teste de genotoxicitate, dar cu rezultat pozitiv la testarea în vivo a potențialului carcinogen, fără o evidențiere clara a mecanismului non-genotoxic. Se indica:
- modificarea condițiilor de activare metabolica la testele în vitro
- măsurarea defectelor genetice în vivo la nivelul tesuturilor-ținta pentru inducerea tumorilor
● Clase de compuși cu structura chimica noua
(o clasa noua din punct de vedere al structurii chimice)
Dacă nu sunt planificate studii de carcinogenitate în vivo la rozatoare, trebuie efectuate teste de genotoxicitate suplimentare.
III.C.4. Raportul risc/beneficiu
Când un produs medicamentos a fost demonstrat ca genotoxic, aceasta indica potențialul acestei substanțe de a prezenta un risc genetic pentru om și, în același timp, un posibil risc tumorigen.
Evaluarea raportului risc/beneficiu pentru un compus genotoxic trebuie să țină cont atât de rezultatele testelor de genotoxicitate, dar și de o serie de factori: farmacocinetica, metabolizarea și profilul toxicologic general al produsului; indicația terapeutică; nivelul expunerii umane; vârsta și status-ul reproductiv al bolnavului; potențialul risc al produselor alternative disponibile pentru indicația terapeutică respectiva.
III.D. Potențialul carcinogen
- Studiile de carcinogenitate trebuie prezentate în următoarele circumstanțe:
- produsul medicamentos va fi administrat cu regularitate pe o perioadă lungă de timp
(continuu timp de 6 luni sau intermitent dar frecvent, astfel incrt expunerea să fie
similară)
- structura chimica sugereaza potențialul carcinogen
- risc carcinogen legat de substanța, rezultat din:
- clasa terapeutică (exemplu: clasa terapeutică în care unele produse
medicamentoase au potențial carcinogen)
- profilul sau toxicologic sau timpul de injumatatire lung (ca substanța
netransformata
sau ca metaboliti)
- rezultate pozitive la testele de genotoxicitate și/sau testele de carcinogenitate
de scurta durata
- Studiile de carcinogenitate nu sunt necesare când:
- substanța testata va fi administrată la bolnavi cu o speranta de supravietuire mai
scurta decât timpul necesar ca o substanța chimica sa induca efecte carcinogene la
om
- substanțe insolubile care nu se absorb
a) Alegerea speciilor și tulpinilor animale
- 2 specii animale
- trebuie evitate speciile și tulpinile animale cu incidența crescută a tumorilor spontane
- trebuie alese specii și tulpini animale cunoscute ca sensibile la unul sau mai multe carcinogene cunoscute
- profilul de metabolizare a substanței la speciile utilizate trebuie să fie similar cu profilul metabolic la om
- trebuie folosit un lot martor pentru înregistrarea incidentei tumorilor spontane
- uneori, este necesar un lot martor pozitiv
b) Calea de administrare
- calea de administrare propusă pentru administrarea clinica (când este posibil)
c) Frecventa administrării:
- zilnic
d) Dozele:
- trei doze:
● doza mare: produce efecte toxice minime (exemplu: scădere ponderala cu 10% sau incetinirea creșterii) sau toxicitate minima la nivelul organului-ținta (demonstrata prin modificări fiziopatologice și, în final, anatomopatologice); când doza toxica este un multiplu foarte mare al dozei terapeutice, se alege o doza echivalenta cu de aproximativ 100 de ori doza terapeutică la om (când este tehnic posibil)
● doza mica: echivalenta cu de 2-3 ori doza terapeutică maxima la om sau doza care produce efecte farmacologice la animal
● doza intermediara: media geometrica a celor două
e) Vârsta inițială a animalelor.
- studiul trebuie să înceapă cat mai repede după intarcare
f) Durata studiilor:
- 24 de luni la sobolan și 18 luni la soarece sau hamster
- când rata de supravietuire este mare, studiile pot fi extinse la 30 de luni la sobolan și 24 de luni la soarece sau pe durata medie a vieții (de exemplu până la 20% supravietuire la martor)
g) Mărimea loturilor:
- minim 50 de animale de același sex pe lot, pentru fiecare cale de administrare
h) Compozitia hranei:
- standardizata
i) Obiective suplimentare:
- date privind absorbtia, distribuția, metabolizarea, acumularea sau inductia enzimatica; evaluarea acestora nu trebuie să prejudicieze obiectivul principal al studiului
j) Alte date:
- eliminarea variabilitatii legate de factorul "mediu"
- repartizarea aleatorie pe loturi; schema de randomizare trebuie precizată
k) Observații finale
● Autopsia:
- toate animalele moarte pe parcursul studiului sau sacrificate din cauza degradării stării generale
- toate animalele supravietuitoare
- examen anatomopatologic macroscopic complet
- examen hematologic și biochimic
● Examen histopatologic
- evaluarea carcinogenitatii:
=> Următoarele tesuturi și organe de la toate animalele de la doza mare: leziuni macroscopice de dimensiuni mari; mase tumorale (inclusiv ganglioni limfatici regionali); frotiu de sânge (în caz de anemie, timus mărit, adenopatie); ganglioni limfatici; glande mamare; glande salivare; stern, femur sau vertebra (inclusiv maduva osoasa); hipofiza; timus; trahee; plamani; inima; tiroida; esofag; stomac; intestin subtire; colon; ficat; vezica biliara; pancreas; splina; rinichi; glande suprarenale; vezica urinara; testicule; ovare; uter; creier (secțiuni transversale la trei nivele); ochi; maduva spinarii.
Dacă rezultatele indica apariția tumorilor la nivelul unuia sau mai multor tesuturi sau organe, acele tesuturi și organe trebuie examinate și la loturile tratate cu dozele mica și intermediara, chiar în absenta leziunilor macroscopice.
=> Tesuturi și organe de la toate animalele care au prezentat leziuni macroscopice indiferent de tipul acestora
=> Tesuturile și organele menționate mai sus de la toate animalele moarte pe parcursul studiului
- Evaluarea toxicitatii
l) Raportarea rezultatelor
- sistematizate pentru fiecare lot (tratat și martor), în funcție de sex
- număr de animale examinate și rezultatele examenului macroscopic individual
- număr (și procent) de animale cu tumori (tipul de tesut, malign/benign)
- distribuția frecvenței tumorilor de același tip sau de tipuri diferite pentru
fiecare animal
- distribuția frecvenței tumorilor maligne pentru fiecare animal
- când tumorile nu pot fi enumerate, trebuie folosite următoarele date care să ateste
multiplicarea tumorala:
- timpul până la fiecare deces
- timpul până la apariția masei tumorale și progresia sa (eventual, examen
histopatologic)
m) Analiza datelor
- Evaluarea raspunsurilor:
- incidența totală a tumorilor la animalele testate
- incidența tumorilor care implica același tesut specific
- incidența tumorilor considerate maligne
- perioada de latenta a dezvoltării tumorii
- evaluarea relatiei doza-efect
- compararea cu lotul martor
- Descrierea procedurile statistice
- Evaluarea finala:
- creșterea incidentei sau reducerea perioadei de latenta a dezvoltării tumorilor
maligne
- creșterea incidentei tumorilor benigne
- inducerea tumorilor la locul injectarii (când este cazul)
Studiile de carcinogenitate de scurta durata
Aceste studii nu pot înlocui studiile de carcinogenitate efectuate conform protocolului de mai sus în vederea evaluării potențialului carcinogen al unei substanțe:
- studiile de scurta durata, pozitive, impun studii pe termen lung
- studiile de scurta durata, negative, nu exclud studiile de lungă durata
III.E. Toleranta locală
Toleranta locală trebuie evaluată anterior primei expuneri umane.
Trebuie determinata:
- toleranta la locul (locurile) care vin în contact cu produsul medicamentos ca rezultat al metodei de administrare
- toleranta la locul (locurile) care ajung în contact cu produsul medicamentos în mod accidental, ca urmare a unei expuneri nedorite la produs
Locul de administrare poate fi organul sau tesutul care intenționează să fie ținta terapeutică (tegumentul pentru produsele dermatologice, ochiul pentru produsele oftalmologice) sau poate fi îndepărtat de ținta terapeutică a produsului (sistemele transdermice, administrarea i.v.).
Testele de toleranta locală pot fi parte a altor studii de toxicitate, dacă administrarea produsului medicamentos se face în condiții adecvate.
a) Alegerea speciilor
- depinde de produsul investigat și de modelul de studiu ales
- o singura specie pentru fiecare tip de test
b) Frecventa și durata administrării:
- depind de condițiile de administrare în clinica
- durata nu trebuie să depășească 4 săptămâni
- toleranta locală după administrare accidentala poate fi testata prin studii după doza unica.
c) Produsul testat:
- va fi testata formularea dezvoltata pentru utilizarea la om
- lotul martor va primi vehicul/excipienti
- loturi martor pozitiv (substanțe de referința), când este cazul
d) Alegerea dozelor
- trebuie testata exact concentrația substanței active care va fi utilizata în clinica
- dozele pot fi ajustate prin varierea frecvenței administrarilor
e) Calea de administrare
- de preferat, calea de administrare propusă la om
- testarea mai multor cai la același animal este permisă dacă nu se influențează reciproc și toleranta sistemica o permite
- administrarea contralaterala a produsului martor este acceptată dacă aceasta nu compromite acuratetea studiului
f) Evaluarea rezultatelor
- justificarea alegerii modelului de studiu
- evaluarea importantei clinice a modificărilor apărute
- evaluarea reversibilitatii leziunilor induse
● Toleranta oculara
Produse medicamentoase care se intenționează a fi administrate la nivelul ochiului:
a) Test de toleranta oculara în administrare unica (inclusiv evaluarea proprietăților anestezice)
- pe iepure
- un ochi tratat, iar cel contralateral va servi drept martor
- examinarea zonelor adiacente: pleoapele, conjunctiva, membrana nictitanta, corneea, irisul
- durata observatiei: cel puțin până la 72 de ore post-administrare
- concluzia se va baza pe evaluarea reactiilor observate
- avantajele spalarii ochiului cu ser fiziologic după administrarea produsului testat va fi inclusă în evaluare, dacă este relevanta
b) Test de toleranta oculara în administrare repetată
- pe iepure
- administrare zilnica timp de 4 săptămâni
- alegerea modelului de studiu se va baza pe rezultatele testului în administrare unica
- examen histopatologic (după caz)
Produse care nu se intenționează a fi administrate la nivelul ochiului, dar pentru care se estimeaza o expunere la acest nivel în cursul utilizării clinice (de exemplu lotiuni și geluri pentru tratamentul tegumentului fetii, sampoane medicinale etc.):
- Test de toleranta oculara în administrare unica
● Toleranta cutanata
- produse cu administrare topica
- produse aplicate pe tegument în vederea obținerii efectelor sistemice
- vehiculi noi
Trebuie utilizata formularea care se intenționează a fi administrată clinic.
Utilizarea sau nu a pansamentelor ocluzive depinde de modul de utilizare în clinica.
a) Toleranta cutanata în administrare unica:
- la iepure, pe tegument epilat intact și pe tegument epilat și lezat prin abraziune; deoarece abraziunea poate induce hipersensibilitate, utilizarea sa trebuie evaluată de la caz la caz.
- lot martor: vehicul
- evaluare: eritemul, edemul, descuamarea, formarea crustelor și orice alte leziuni la nivelul tegumentului tratat
- durata observatiei depinde de modificările constatate la 24 și 48 de ore postadministrare: dacă aceste modificări persista, perioada de observatie poate fi prelungită până la 8 zile după administrare
b) Toleranta cutanata în administrare repetată:
- la iepure, pe tegument epilat intact și tegument epilat lezat prin abraziune
- durata administrării: cel mult 4 săptămâni
- lot martor: vehicul
- evaluare: ca la punctul anterior
- examenul histologic: după caz
- utilizarea altor specii animale trebuie validată adecvat
c) Potențialul sensibilizant:
- la cobai, utilizând modele de studiu validate
d) Fototoxicitatea și fotosensibilizarea:
- se efectuează dacă exista date privind fotoinstabilitatea produsului în condițiile preconizate pentru utilizarea clinica sau exista motive de a suspecta ca produsul prezintă o problemă în acest sens (structura similară cu unii agenți fototoxici/fotosensibilizanti cunoscuți)
- modele experimentale validate
- testarea trebuie efectuată după evaluarea fotostabilitatii și a spectrului de absorbție UV ale substanței
● Toleranta parenterala (intravenoasa, intraarteriala, intramusculara, intratecala, subcutanata și paravenoasa)
a) Specia
- alegerea speciilor animale trebuie justificată
b) Locul administrării
- în funcție de calea de administrare: vena auriculara, vena cozii; artera centrala a urechii la iepure, arterele femurale sau alte artere adecvate în funcție de specie; muschii dorsali sau femurali; tesutul subcutanat al peretelui toracic lateral sau alte regiuni adecvate; tesutul paravenos din vecinătatea unei vene menționate mai sus
c) Frecventa administrării
- doza unica
- în anumite situații, administrări repetate (7 zile)
- compararea cu lotul martor (vehicul), când este necesar
d) Volumul și viteza injectarii
- se ajusteaza în funcție de specie
e) Observații
- doza unica:
- examinari repetate până la 48-96 de ore post-administrare
- în final, examen macroscopic al locului injectarii și tesuturilor adiacente,
urmat de examen histopatologic, dacă este cazul
- observarea reversibilitatii modificărilor apărute și investigații suplimentare
pot fi cerute după caz
- doze repetate: se respecta procedura menționată la experimentul în doza unica,
aplicată după ultima administrare
● Toleranta rectala
- Toleranta
a) Specia:
- alegerea speciei trebuie justificată
- cel mai adesea se utilizează iepurele sau cainele
b) Volumul aplicat:
- volumul dozei terapeutice preconizat al formei galenice sau volumul maxim aplicabil pentru specia aleasă
c) Frecventa administrării:
- 1-2 administrări pe zi, timp de cel puțin 7 zile, în acord cu utilizarea clinica
d) Observații:
- regiunea anala și sfincterul anal, semnele clinice (semne de durere, stat pe sezut), fecalele (mucus, sânge)
- după ultima administrare: sacrificare, examen macro- și microscopic al mucoasei rectale
- Potențialul sensibilizant:
- la cobai
- teste validate
● Toleranta vaginala
- Toleranta:
a) Specia:
- alegerea speciei trebuie justificată
- cel mai adesea se utilizează sobolanul, iepurele sau cainele
b) Volumul aplicat:
- volumul dozei terapeutice preconizat al formei galenice sau volumul maxim aplicabil pentru specia aleasă
c) Frecventa administrării:
- 1-2 administrări pe zi, timp de cel puțin 7 zile, în acord cu utilizarea clinica
d) Observații:
- regiunea vaginala, semnele clinice (semne de durere, stat pe sezut), secretia vaginala (sânge, mucus)
- după ultima administrare: sacrificare, examen macroscopic al tractului vaginal și organelor de reproducere
- examenul histopatologic, după caz
- investigații suplimentare (efectul asupra mucusului cervical, acțiunea spermicida), după caz
- Potențialul sensibilizant:
- la cobai
- teste validate
Documentația farmacologica
III.F. Farmacodinamie
III.F.1. Efectele farmacodinamice privind indicațiile terapeutice propuse
Vor fi prezentate detaliat efectele farmacologice principale, legate de indicația terapeutică și efectele farmacologice secundare, nedorite.
Se vor face comparatii cantitative și calitative cu produse având aceleași efecte (cu evaluare statistica a rezultatelor) sau cu datele din literatura.
Se va calcula DE50.
III.F.2. Farmacodinamia generală
Efectele asupra principalelor aparate și sisteme: SNC, SNV, aparat cardiovascular, aparat respirator, aparat digestiv, aparat renal, sânge, organe hematopoietice, muschi striati, muschi netezi, procese metabolice.
III.F.3. Interactiuni medicamentoase
III.G. Farmacocinetica
● Evaluarea nivelelor substanței active și metabolitilor săi, precum și a cineticii sale în sânge, organe și tesuturi.
● Stabilirea relatiei între toxicitatea la nivelul organului-ținta și concentratiile substanței în sânge, alte lichide ale organismului, organe și tesuturi.
● Evaluarea posibilei inductii enzimatice sau acumularii substanței după administrarea dozelor repetate.
● Alegerea, pe baza similaritatii farmacocinetice cu omul, a speciilor animale pentru studiile toxicologice.
III.G.1. Farmacocinetica
a) Substanța testata:
- proprietăți fizico-chimice, date privind stabilitatea substanței
- pentru substantele marcate radioactiv: poziția la care s-a efectuat marcarea și activitatea specifică a materialului radioactiv
b) Metode de determinare:
- fizice, chimice, biologice
- alegerea metodei trebuie justificată
- validarea metodei (specificitate, precizie, acuratete)
c) Speciile:
- speciile animale utilizate în mod curent în laboratoarele de farmacologie și toxicologie
- un studiul preliminar de farmacocinetica, pe un număr mic de subiecti umani, poate oferi date importante pentru alegerea speciilor pentru studiile de farmacocinetica după doze repetate
d) Administrarea:
- dozele și căile de administrare trebuie să fie, pe cat posibil, cele preconizate pentru om
e) Prezentarea rezultatelor:
- absorbtia (fractia absorbită, parametrii farmacocinetici)
- distribuția în principalele organe și tesuturi
- timpul de injumatatire plasmatica
- legarea de proteinele plasmatice
- caracterizarea profilului metabolitilor în excretii (urina, fecale, etc.) și, când este posibil, identificarea metabolitilor principali
- calea/căile de eliminare a substanței/substanțelor active și metabolitilor (inclusiv aprecieri cantitative)
- dacă epurarea biliara este o cale de eliminare principala, trebuie investigata recircularea enterohepatica
- investigarea posibilei inductii enzimatice; dacă aceasta exista, evaluarea importantei sale în contextul indicatiei terapeutice propuse
III.G.2. Distribuția în tesuturi și organe
Studiile care evalueaza distribuția în tesuturi și organe sunt o componenta importanța a studiilor de farmacocinetica non-clinica.
● Studii de distribuție tisulara după doza unica
Aceste studii sunt obligatorii.
Pentru majoritatea produselor, studiile de distribuție tisulara după doza unica, sensibile și specifice, sunt suficiente, oferind o evaluare adecvată a distribuției în tesuturi și organe, precum și a potențialului de acumulare.
● Studii de distribuție tisulara după doze repetate
a) Când sunt necesare:
● Studiile de distribuție după doza unica au sugerat ca timpul de injumatatire al substanței (și/sau metabolitilor) în tesuturi și organe depășește semnificativ timpul de injumatatire plasmatica al fazei de eliminare și este de 2 ori mai mare decât intervalul dintre doua doze.
● Nivelele substanței (și/sau metabolitilor) în faza de platou plasmatic, determinate în studiile de farmacocinetica sau toxicocinetica după doze repetate, sunt semnificativ mai mari decât cele presupuse din studiile de farmacocinetica după doza unica.
● Modificările histopatologice observate, reprezentând punctele critice pentru evaluarea siguranței, nu au putut fi estimate din studiile de toxicitate de scurta durata, distribuție după doza unica și farmacologice.
● Produsul medicamentos se distribuie specific la un anumit organ/tesut-ținta.
b) Modelul de studiu:
- metodele de determinare: utilizarea compusului marcat radioactiv sau metode alternative, sensibile și specifice
- dozele și speciile trebuie alese în funcție de circumstanță care a condus la decizia efectuării studiului
- durata administrării: până la atingerea platoului plasmatic - cel puțin o săptămâna; cel mult 3 săptămâni
- consideratii privind măsurarea substanței active netransformate și/sau metabolitilor în organele și tesuturile unde acumularea este extensiva
III.G.3. Toxicocinetica
● Obiectiv principal:
Descrierea expunerii sistemice atinsa de animale și relația sa cu doza și durata administrării.
● Obiective secundare:
a) stabilirea relatiei între expunerea atinsa și semnele toxicologice observate și evaluarea semnificatiei acestor semne pentru siguranța în administrarea clinica
b) susținerea alegerii speciilor și a schemei de administrare în studiile de toxicitate non-clinica
c) să ofere informații care, corelate cu semnele de toxicitate, să contribuie la conturarea studiilor de toxicitate non-clinica ulterioare
Aceste obiective sunt atinse prin calcularea unuia sau mai multor parametri farmacocinetici pe baza măsurătorilor directe efectuate la momente de timp adecvate pe parcursul studiului.
În mod obișnuit, sunt măsurate concentratiile plasmatice (sanguine sau serice) ale substanței netransformate și/sau metabolitului/metabolitilor.
Parametrii farmacocinetici determinati curent sunt: aria de sub curba concentrație-timp (ASC), concentrația plasmatica maxima (Cmax) și concentrația plasmatica la un anumit moment de timp după administrarea dozei (Ct).
Aceste date pot fi obținute de la animalele incluse într-un studiu de toxicitate, de la animalele din sub-lotul satelit unui studiu de toxicitate sau din studii separate.
a) Principii generale
● Cuantificarea expunerii
- concentratiile plasmatice (sanguine sau serice) și ASC pentru substanța activa netransformata și/sau metaboliti
- concentratiile tisulare
- în anumite circumstanțe, efectele farmacodinamice și toxicitatea pot oferi informații care să susțină expunerea sistemica și sa înlocuiască, astfel, parametrii farmacocinetici
● Monitorizarea toxicocinetica trebuie să stabilească nivelul expunerii atins în timpul studiului și să ofere date privind posibila neliniaritate a expunerii.
b) Justificarea alegerii schemei de recoltare a probelor biologice
- timpii de recoltare a probelor biologice trebuie să fie atât de frecventi cat este necesar, dar astfel stabiliți încât sa nu induca stress suplimentar animalelor
- schema de recoltare trebuie justificată în legătură cu relevanta sa pentru estimarea expunerii
c) Dozele:
● doza mica: doza lipsită de efecte toxice; expunerea animalelor trebuie să fie egala sau să depășească cu puțin nivelul maxim de expunere asteptat (sau cunoscut) la om; acest lucru nu este totdeauna obținut; în acest caz, doza mica este aleasă pe considerente toxicologice f2æ doza intermediara: expunerea trebuie să reprezinte un multiplu adecvat (sau submultiplu) al expunerii la doza mica (mare), în funcție de obiectivele studiului de toxicitate
● doza mare: adesea, determinata pe considerente toxicologice
- când absorbtia unui compus limitează expunerea la acesta și/sau la metabolit/metaboliti, cea mai mica doza care produce maximum de expunere trebuie acceptată drept doza mare
- atenție deosebită trebuie acordată interpretării rezultatelor toxicologice când cinetica la dozele alese este neliniara
d) Numărul de animale/lot:
- adecvat ales pentru a oferi date relevante pentru evaluarea riscului
- determinarile toxicocinetice pot fi efectuate pe toate animalele sau pe un număr reprezentativ de animale din studiul de toxicitate respectiv sau pe loturi satelite
- în mod obișnuit, se fac determinări la ambele sexe
e) Factorii care pot influența evaluarea datelor:
- diferențele între specii din punct de vedere al legarii de proteinele plasmatice, acumularii în tesuturi și organe, proprietăților receptorilor, profilului metabolic - activitatea farmacologica și profilul toxicologic al metabolitilor, antigenitatea produselor obținute prin biotehnologie
f) Calea de administrare
g) Determinarea metabolitilor:
- produsul administrat este un pro-drug
- metabolizarea conduce la unul sau mai mulți metaboliti activi
- compusul se metabolizeaza extensiv, iar măsurarea concentratiilor plasmatice/tisulare ale metabolitului principal este singura modalitate de estimare a expunerii
h) Evaluarea statistica a datelor:
- din cauza variabilitatii mari intra- și inter-individuale și a numărului mic de animale incluse în studiile toxicocinetice, nu se impune un înalt nivel de precizie
- se pot calcula media, mediana și coeficientul de variatie
- transformarea logaritmica a datelor trebuie argumentata
i) Metoda analitica de dozare a substanței active și/sau metabolitilor
- metoda trebuie validată din punct de vedere al specificitatii, sensibilității (limita de cuantificare), linearitatii, acuratetei, preciziei
- dacă substanța este un racemic, trebuie justificată alegerea analitului (racemic sau enantiomeri)
j) Studiile de toxicitate care pot cuprinde evaluarea toxicocinetica
- toxicitatea după doza unica: aceste studii sunt efectuate, adesea, în fazele precoce ale cercetării produsului și, deci, nu este posibila monitorizarea toxicocinetica
- toxicitatea după doze repetate
- toxicitatea asupra procesului de reproducere
- potențialul genotoxic: pentru studiile în vivo cu rezultate negative este utila demonstrarea expunerii sistemice la specia utilizata sau caracterizarea expunerii la nivelul tesutului-ținta
- potențialul carcinogen
Partea a IV-a
Documentația clinica
Documentația clinica trebuie să prezinte efectele terapeutice, mecanismul de acțiune, farmacocinetica și reactiile adverse ale unui produs medicamentos.
Toate cercetările la om trebuie să respecte principiile de etica ale medicinei umane.
Evaluarea unei cereri de autorizare de punere pe piața se bazează, pe studiile clinice efectuate în scopul determinării eficacitatii și siguranței produsului medicamentos în condiții normale de utilizare, pentru indicația/indicațiile terapeutică/terapeutice pentru care a fost utilizat la om.
Avantajele terapeutice trebuie să fie superioare riscurilor potențiale.
Un studiu clinic este orice investigatie facuta asupra unui subiect uman cu intenția de a descoperi sau verifica efectele farmacologice ale unui produs investigat și/sau de a constata reactiile adverse ale unui astfel de produs și/sau de a studia absorbtia, distribuția, metabolismul și excretia produsului investigat în scopul constatării siguranței și/sau eficacitatii acestuia.
Toate fazele investigatiei clinice, incluzând și studiile de bioechivalenta, vor fi elaborate, implementate și raportate în conformitate cu "Regulile de buna practica în studiul clinic și Normele de aplicare".
IV.A. Farmacologie clinica
IV.A.1. Farmacodinamie
Acțiunea farmacodinamica corelata cu eficacitatea va fi demonstrata prin:
- relația doza-efect și variatia în timp
- justificarea dozei și a condițiilor de administrare
- mecanismul de acțiune, dacă este posibil
Va fi evaluată acțiunea farmacodinamica nelegata de eficacitate.
Pentru fiecare studiu vor fi prezentate următoarele date:
- rezumatul
- protocolul studiului clinic
- rezultatele, incluzând:
- caracteristicile populației studiate
- rezultatele relevante pentru eficacitate
- rezultatele clinice și paraclinice relevante pentru siguranța în administrare
- evaluarea rezultatelor
- concluziile
- bibliografia (dacă este cazul)
- tabele recapitulative
IV.A.2. Farmacocinetica
● Caracteristicile farmacocinetice studiate:
a) Absorbtia
Trebuie caracterizate viteza și mărimea absorbtiei substanței/substanțelor active.
Trebuie determinati, cel puțin următorii parametri farmacocinetici:
- concentrația plasmatica maxima (Cmax)
- timpul de atingere a acesteia (Tmax)
- aria de sub curba concentrație-timp (ASC)
b) Distribuția
- legarea de proteinele plasmatice (procentul și caracteristicile legarii)
- distribuția în lichidele biologice accesibile investigatiilor (LCR, lichid sinovial)
- concentratiile tisulare (deși dificil de măsurat, în anumite cazuri sunt necesare pentru elucidarea unor probleme legate de eficacitate sau siguranța)
c) Eliminarea
- metabolizarea
- excretia (de exemplu: eliminarea urinara cumulativa, clearance-ul renal, timpul de injumatatire al eliminării)
d) Interactiunile farmacocinetice
● Consideratii generale privind metodologia:
a) Schema de administrare
- studii uni-doza
- studii mulți-doza
b) Subiectii
- studii inițiale efectuate pe un număr limitat de voluntari sanatosi adulti, în condiții bine definite și controlate; când administrarea substanței presupune un risc major pentru voluntarii sanatosi (exemplu: citostatice) studiul este efectuat pe pacienti cu afectiunea pentru care se considera ca este indicat produsul testat
- studii ulterioare pe pacienti cu afectiunea pentru care se presupune ca este indicat produsul testat
- studii pe grupuri speciale de pacienti (vârstnici, insuficienta renala/hepatica)
c) Metodologia
- schema de recoltare a probelor biologice (sânge, urina)
- stabilitatea substanței în timpul recoltarii și păstrării probelor
- metodele analitice validate
- interpretarea datelor - metodele matematice utilizate
- prezentarea și evaluarea rezultatelor
Pentru fiecare studiu trebuie prezentate următoarele date:
- rezumatul
- protocolul studiului clinic
- rezultatele
- concluziile
- bibliografia (dacă este cazul)
- tabele recapitulative
IV.A.3. Interactiuni
Sunt considerate "interactiuni" modificările farmacodinamice și/sau farmacocinetice ale unui produs medicamentos cauzate de administrarea concomitenta a altui produs medicamentos sau de unii factori alimentari sau sociali (exemplu: tutun, alcool).
a) interactiuni relevante clinic (deosebirea interactiunilor detectabile clinic de interactiunile relevante clinic)
O interactiune este "relevanta clinic" în următoarele situații:
- când modifica activitatea terapeutică și/sau toxicitatea produsului medicamentos studiat în asa măsura încât sa implice modificarea dozei sau intervenția medicală
- când doua produse medicamentoase care interactioneaza sunt administrate concomitent pentru aceeași indicație terapeutică
b) interactiuni farmacodinamice
c) interactiuni farmacocinetice
- absorbție
- distribuție
- eliminare:
- metabolizare
- excretie renala
- excretie hepatica/biliara
IV.B. Experienta clinica
Documentația trebuie să prezinte întreaga experienta clinica, inclusiv studiile nefinalizate.
IV.B.1. Studii clinice
Raportul fiecărui studiu clinic trebuie să conțină următoarele părți:
- rezumatul
- prezentarea detaliată a principalelor puncte ale cercetării sau protocol complet
- rezultatele finale, incluzând:
- caracteristicile populației studiate
- rezultatele privitor la eficacitate:
- monitorizarea clinica și biologica
- principalii parametri de eficacitate
- alți parametri
- rezultatele clinice și biologice privitor la siguranța în administrare
- evaluarea statistica a rezultatelor
- prezentarea datelor individuale în forma tabelara, inclusiv rezultatele
monitorizarii clinice și paraclinice (formularul de raportare a cazului)
- discutarea rezultatelor
- concluziile
Anexele:
- protocolul studiului clinic (dacă nu a fost inclus anterior)
- foile de observatie individuale
- toate rezultatele individuale
- bibliografia
IV.B.2. Experienta post-autorizare (dacă exista)
- reactiile adverse, monitorizarea evenimentelor, rapoarte
- numărul de pacienti expuși
IV.B.3. Experienta publicată și cea nepublicata (alta decât cea de la punctul 1)
- scurta informare asupra studiilor aflate în desfășurare și, respectiv, studiile incomplete (incluzând motivul pentru care studiile nu au fost completate cu toate detaliile)
- orice alte informații importante
IV.B.4. Alte date
Consideratiile generale privind structura și conținutul raportului unui studiu clinic sunt următoarele:
1. Informații prezentate pe prima pagina ("pagina de titlu")
- titlul studiului
- denumirea produsului medicamentos investigat
- indicația terapeutică studiata
- numele sponsorului
- identificarea protocolului (cod sau număr)
- faza studiului clinic
- data începerii studiului (înrolarea primului subiect)
- data întreruperii premature a studiului (dacă este cazul)
- data terminării studiului (ultimul subiect care termina studiul)
- numele și afiliatia investigatorului principal/monitorului din partea sponsorului
- declarația pentru certificarea respectării GCP, inclusiv arhivarea documentelor
2. Rezumat (maximum 3 pagini)
3. Cuprins
4. Abreviatii și definiții
5. Consideratii etice
6. Informații despre investigator/investigatori și date administrative
7. Introducere
8. Obiective
9. Protocol
- prezentarea generală a tipului și proiectului studiului
- comentarea alegerii modelului de studiu, inclusiv alegerea loturilor martor
- selecția subiectilor: criterii de includere/excludere/retragere
- tratament (produsele administrate):
- produsele medicamentoase: calea de administrare, doza și schema de administrare
- identificarea produselor (formulare, concentrație, serie)
- randomizarea
- selecția dozei și momentul administrării pentru fiecare subiect
- sistemul "orb"
- tratamente anterioare sau concomitente
- complianta
- parametrii de eficacitate și siguranța
- asigurarea calității
- metodele statistice
- modificările survenite
10. Pacientii:
- repartizarea pe loturi
- deviatii de la protocol
11. Evaluarea eficacitatii:
- prezentarea datelor care trebuie analizate
- caracteristici demografice
- măsurarea compliantei la tratament
- rezultatele privind eficacitatea:
- analiza eficacitatii
- interpretarea statistica
- prezentarea rezultatelor individuale în forma tabelara
- doza, concentrația și relația doza-efect
- interactiunile medicamentoase și medicament-boala
- concluzii privind eficacitatea
12. Evaluarea siguranței:
- mărimea expunerii
- evenimente adverse:
- decese, alte evenimente adverse grave și alte evenimente adverse semnificative
- evaluarea determinarilor de laborator
- semne vitale, aspecte psihice, alte informații relevante pentru siguranța
- concluzii privind siguranța
13. Discuții și concluzii finale
14. Tabele, figuri, grafice
15. Lista de referințe
Anexe:
- Informații despre studiu:
- protocol și amendamente
- formular de raportare a cazului (model)
- aprobarea Comisiei de Etica
- formularul cu informații pentru pacient și formularul de consimtamrnt informat
- lista investigatorilor și informații privind calificarea acestora semnatura
investigatorului principal/coordonatorului de studiu/monitorului
- schema de randomizare și codurile (pentru pacienti, tratament)
- certificatele de audit
- documentația privind metoda statistica
- documentația privind metodele standardizarii inter-laboratoare și procedurile de
asigurare a calității
- date publicate pe baza rezultatelor studiului
- Informații despre pacienti (listate):
- bolnavi care au întrerupt studiul
- abateri de la protocol
- subiecti excluși din analiza datelor de eficacitate
- date demografice
- rezultatele individuale privind eficacitatea
- evenimente adverse (date individuale prezentate în forma tabelara)
- determinări de laborator (date individuale prezentate în forma tabelara)
- Formularul de raportare a cazului:
- formularul de raportare a cazului pentru decese, alte evenimente adverse grave și
excluderea din studiu pe aceasta baza
- alte formulare de raportare a cazuluiCapitolul II DOCUMENTAȚIA NECESARĂ PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR RADIOFARMACEUTICE
Partea I
Rezumatul dosarului
I.A. Date administrative
Se aplica prevederile de la cap. I.
I.B.1. Rezumatul caracteristicilor produsului
I.B.1.1. Denumirea produsului
I.B.1.2. Compozitia cantitativă și calitativă a produsului finit, DCI-ul sau denumirea chimica pentru substantele active și excipienti
Pentru radionuclizi se prezintă detalii privind sursa lor, adică dacă se folosește material de fisiune sau de iradiere (ținta).
Radioactivitatea trebuie exprimată în becquereli (pot fi adăugate și alte unități) la o anumită data și la o anumită ora, când este cazul. Dacă este declarat un timp de calibrare, trebuie declarat și fusul orar folosit (de exemplu GMT/CET).
I.B.1.3. Forma farmaceutica (incluzând și calea de administrare)
I.B.1.4. Date clinice
I.B.1.4.1. Indicații terapeutice
I.B.1.4.2. Doze și mod de administrare pentru adulti și, unde este cazul, pentru copii și/sau vârstnici
I.B.1.4.3. Contraindicatii
I.B.1.4.4. Atenționari și precautii speciale pentru utilizare (manipularea produselor radiofarmaceutice se face numai de către persoane autorizate și cu respectarea reglementărilor legale în domeniu)
I.B.1.4.5. Interactiuni cu alte produse medicamentoase sau alte interactiuni
I.B.1.4.6. Sarcina și alaptarea
I.B.1.4.7. Efecte asupra indemanarii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
I.B.1.4.8. Reactii adverse (frecventa și gravitatea)
I.B.1.4.9. Supradozaj (semne, simptome, măsuri de urgenta, antidoturi)
I.B.1.5. Proprietăți farmacologice
I.B.1.5.1. Proprietăți farmacodinamice
I.B.1.5.2. Proprietăți farmacocinetice
I.B.1.5.3. Date preclinice de siguranță
I.B.1.5.4. Dozimetria radiatiilor; se prezintă datele referitoare la dozele de radiatii absorbite (în mGy/MBq) în acord cu schemele Dozimetriei Medicale a Radiatiei Interne (MIRD). Echivalentul dozei absorbite (EDE) - în mSv/MBq - se calculează utilizând factori curenți de greutate conform prevederilor Comisiei Internaționale pentru Protecție Radiologica (ICRP 60)
I.B.1.6. Particularități farmaceutice
I.B.1.6.1. Lista excipientilor
I.B.1.6.2. Incompatibilități (majore)
I.B.1.6.3. Perioada de valabilitate (produs finit, după diluare sau reconstituire sau după prima deschidere a flaconului)
I.B.1.6.4. Precautii speciale pentru păstrare
I.B.1.6.5. Natura și conținutul ambalajului
I.B.1.6.6. Instrucțiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării și manipularea sa
I.B.1.7. Deținătorului autorizației de punere pe piața
I.B.1.8. Numărul din registrul produselor medicamentoase
I.B.1.9. Data autorizării sau a ultimei reautorizări
I.B.1.10. Data revizuirii textului
I.B.2. Prospectul pentru pacient, macheta de ambalaj primar și secundar (pentru fiecare mărime de ambalaj)
I.B.3. RCP-urile aprobate în țările UE, SUA, Canada
Nota. Pentru produsele străine prospectul și RCP, trebuie prezentate în limba română în 3 exemplare precum și în limba engleza sau franceza, pe hârtie și pe suport magnetic (fisier în format Microsoft Word97).
I.C. Rapoartele experților
Se aplica prevederile de la cap. I.
Partea a II-a
Documentația chimica, farmaceutica și biologica
II.A. Compoziție
II.A.1. Compozitia produsului finit: date calitative și cantitative complete
Pentru radionuclizi se prezintă detalii privind sursa lor, adică dacă se folosește material de fisiune sau de iradiere (ținta).
Radioactivitatea trebuie exprimată în becquereli (pot fi adăugate și alte unități) la o anumită data și la o anumită ora, când este cazul. Dacă este declarat un timp de calibrare, trebuie declarat și fusul orar folosit (de exemplu GMT/CET).
Unde este cazul, trebuie declarata proporția de izotopi inactivi în purtător (activitatea specifică, fără purtător sau cu purtător adăugat).
Pentru kit-urile radiofarmaceutice trebuie declarat orice compus adăugat (de exemplu clorura stanoasa pentru reducerea pertechnetatului din eluatul de la un generator de technetiu (99m)Tc) și trebuie descrisă manipularea de baza pentru radiomarcare. Trebuie sa existe specificățiile necesare mediului de radiomarcare (de exemplu puritate, pH).
II.A.2. Recipiente (descriere: natura materialelor recipientului, compozitia calitativă, sistem de închidere, sistem de deschidere)
După radiomarcare trebuie luată în considerare și validată, dacă este cazul, compatibilitatea produsului cu flacoanele și dopurile. Se descrie ecranarea specială a radiatiilor.
II.A.3. Formula produsului utilizat în experimentul clinic
II.A.4. Dezvoltarea farmaceutica
- explicarea alegerii formulării și compoziției
- explicarea alegerii procesului de fabricație
- comentarii asupra: substanței active, excipientilor, produsului finit
- eventuala utilizare a supradozarii
- explicarea alegerii materialelor de ambalare: posibilitatea sorbtiei componentelor de către container, posibilitatea cedarii unor componente din materialul de ambalare
- aspecte specifice pentru forme lichide și semi-lichide
- aspecte specifice pentru forme critice
- procedura de radiomarcare a kit-urilor radiofarmaceutice să fie corespunzătoare și demonstrata prin utilizarea limitelor extreme de volum și activitate ale soluțiilor de marcare recomandate; trebuie demonstrata stabilitatea radiomarcarii; se acordă atenție puritatii chimice și radiochimice și studiilor de biodistributie; specificățiile pentru materialul radioactiv necesar pentru radiomarcarea kit-urilor trebuie să fie precizate
- aspecte specifice pentru alte forme dozate: în cazul generatoarelor trebuie să se demonstreze ca instrucțiunile de lucru sunt corespunzătoare și trebuie discutata alegerea adecvată a eluantilor reprezentativi
II.B. Metoda de preparare
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.C. Controlul materiilor prime
II.C.1. Substanțe active (declararea producătorului)
II.C.1.1. Specificații și teste de rutina
- discutarea diferențelor, dacă exista, între nivelele de impuritati din seriile utilizate în studiile pre-clinice, clinice și seriile de producție
II.C.1.1.1. Substanța activa descrisă în farmacopee
- existenta certificatului de conformitate cu Farmacopeea Europeană
- prezentarea parametrilor suplimentari (dacă este cazul)
II.C.1.1.2. Substanța activa nedescrisa în farmacopee
- existenta Dosarului Substanței Active [Drug Master File (DMF)] sau date științifice
despre substanța activa
- caracteristici
- teste de identificare
- teste de puritate (inclusiv limitele pentru impuritatile definite, totale sau unice
și limite pentru o singura impuritate nedefinita sau limite pentru totalul
impuritatilor nedefinite; impuritatile potențiale și efective trebuie luate în
considerare nu numai prin efectul direct asupra pacientului, dar și prin posibila
lor influența asupra puritatii radiochimice și/sau a biodistributiei produsului)
- teste fizice
- teste chimice
- alte teste
- pentru radionuclizi trebuie descrise metodele de control și specificățiile pentru
materialul ținta de iradiere
- pentru radionuclizi trebuie precizate: natura radionuclidului; dacă este fără
purtător sau cu purtător adăugat; activitatea specifică; impuritatile
radionuclidice
II.C.1.2. Date științifice (cu excepția substanțelor active cu certificat de conformitate de la Farmacopeea Europeană)
- nomenclatura (DCI, nume chimice, alte nume, cod de laborator; pentru
radionuclizi se folosesc convențiile de nomenclatura standard pentru
identificarea izotopilor)
- descriere (forma fizica, formula de structura, inclusiv date
conformationale pentru macromolecule: pentru kit-uri radiofarmaceutice
se prezintă formulele structurale ale ligandului înainte și după
radiomarcare, unde este posibil, formula moleculara, masa moleculara
relativă, chiralitatea)
- fabricație
- numele și adresa sursei de fabricație (pentru radionuclizi trebuie
inclusă sursa oricăror materiale și locuri ținta de iradiere)
- calea de sinteza sau fabricație
- descrierea procesului
- catalizatori
- etape de purificare
- controlul de calitate în timpul fabricației
- materii prime
În cazul radionuclizilor trebuie incluse materialele ținta de iradiere
- testele de control ale produsilor intermediari (unde este cazul)
- dezvoltarea chimica (pentru radionuclizi)
- dovedirea structurii chimice (calea de sinteza, intermediarii cheie,
analiza elementara, spectrometrie de masa, RMN, IR, UV și altele)
- potențialul izomerism
- caracterizarea fizico-chimica (solubilitate, caracteristici fizice,
polimorfism, pKa, pH și altele)
- caracterizarea completa a materialului primar de referința
- validarea analitica și comentarii privind alegerea testelor de
rutina și a standardelor (de exemplu standarde de lucru)
- transformări nucleare, inclusiv transformări nedorite care se pot
produce în condițiile de iradiere utilizate datorită impuritatilor
izotopice prezente în materialul ținta
- condiții de iradiere, inclusiv efectul variatiilor asupra reactiilor
nucleare
- procese de separare (descriere și validare)
- impuritati
- impuritati potențiale provenite de la calea de sinteza
- impuritati potențiale apărute în timpul procesului de producție și
de purificare
- pentru produsele radiofarmaceutice trebuie discutate impuritatile
radionuclidice și radiochimice; de asemenea trebuie discutata
potențiala scurgere a radionuclidului mama în sistemele de
generatoare
- validarea metodelor de analiza
- studii de stabilitate
- buletine de analiza
II.C.2. Excipienti (cu menționarea producătorilor)
II.C.2.1. Specificații și teste de rutina
- excipienti descrisi în farmacopee sau
- excipienti nedescrisi în farmacopee
- caracteristici fizice
- teste de identificare
- teste de puritate cu limite pentru impuritati definite totale sau
unice și impuritati nedefinite unice sau totale
- teste fizice
- teste chimice
- alte teste
- dozari și/sau alte evaluări (unde este cazul)
II.C.2.2. Date științifice - pentru excipienti folosiți pentru prima data la fabricarea produselor medicamentoase
Buletine de analiza
II.C.3. Materiale de ambalare (ambalaj primar)
- declararea producătorului (obligatorie pentru ambalaje din material plastic pentru preparate injectabile)
II.C.3.1. Specificații și teste de rutina
- tip de material
- elementele containerului (denumire, descriere, dimensiuni)
- schita containerului
- specificății de calitate
- proceduri de testare
II.C.3.2. Date științifice
- certificat de conformitate pentru materialul de execuție a containerului
- compozitia materialului (cu eventuali aditivi)
- descrierea ecranarii speciale a radiatiilor
Buletine de analiza.
II.D. Controlul produsilor intermediari (dacă este cazul)
Trebuie facuta distincție între controalele din timpul procesului tehnologic și testele de control asupra produsilor intermediari.
II.E. Controlul produsului finit
II.E.1. Specificații și teste de rutina pentru produsul finit
II.E.1.1. Specificațiile produsului și testele la eliberare
a) Parametri de calitate referitori la:
- forma farmaceutica
- compozitia chimica
- substanța activa (identificare, dozare)
- pentru radionuclizi se cere inclusiv activitatea specifică
- excipienti
- conservant, stabilizant (identificare, dozare)
- alți excipienti (identificare)
- puritate chimica, radiochimica și radionuclidica
- impuritatile radionuclidice care pot fi prezente și schimbarea
nivelelor acestor impuritati în timpul perioadei de valabilitate
a produsului
- prezenta radionuclizilor mama și fiica în eluatele generatoarelor
- test de urmărire a formării kit-urilor radiofarmaceutice după
radiomarcare
- produși înrudiți
- produși de degradare
- siguranța produsului
- sterilitate
- contaminare microbiana
- endotoxine bacteriene
- impuritati pirogene
- toleranta locală
Trebuie declarate care sunt testele de control efectuate înainte de eliberarea produsului radiofarmaceutic pentru utilizare și care sunt testele care sunt finalizate după eliberarea produsului; ultimele trebuie justificate.
b) Limite de admisibilitate
- conform prevederilor farmacopeelor
- conform unor prevederi speciale
c) Metodologie de control
- principiul metodei
- formula de calcul
- echipamentul folosit
- spectrul anexat
- cromatograma de referința anexată
d) Validarea analitica
- protocol experimental
- rezultate
- spectre, cromatograme de referința
- interpretarea rezultatelor
Buletine de analiza
Analiza seriilor
- serii testate (data de fabricație, loc de fabricație, mărimea seriei și utilizarea seriilor)
- rezultate obținute
- materiale de referința (rezultate analitice)
II.F. Testarea stabilitatii
II.F.1. Testarea stabilitatii substanței active
- model de dezintegrare radioactiva
- pentru generatoare trebuie discutata influența imbatrrnirii și
frecventa elutiilor asupra calității eluatului
- seriile testate
- număr
- tip (industrial, pilot, experimental)
- ambalaj
- metodologia de testare
- în condiții de stress
- în condiții accelerate
- în timp real
- testarea fotostabilitatii
- specificăția de calitate
- procedeele analitice de testare
- tipul de metoda: dozarea și determinarea produsilor de degradare
- validarea
- rezultatele testelor
- concluziile producătorului
- condiții de depozitare pentru perioada de retestare
- termen de retestare propus
- studii de stabilitate în curs de desfășurare
- producătorul substanței active
- locul de producție
- varianta/variantele de sinteza
II.F.2. Testarea stabilitatii produsului finit
- seriile testate
- număr
- tip (industrial, pilot, experimental)
- ambalaj
- metodologia de testare
- în condiții accelerate
- în timp real
- testarea fotostabilitatii
- specificăția de calitate
- caracteristici studiate
- fizice, chimice, microbiologice
- caracteristicile ambalajului (interactiuni ale recipientului sau
dispozitivului de închidere cu produsul)
- procedeele analitice de testare
- descriere
- validare
- rezultatele testelor
- concluziile producătorului
- condiții de depozitare pentru perioada de valabilitate
- termen de valabilitate propus
- locul de producție pentru produsul finit
- studii de stabilitate pentru soluția reconstituita (în cazul
kit-urilor radiofarmaceutice trebuie dovedită stabilitatea produsului
radiomarcat, luând în considerare produsii de degradare radiochimica
și radionuclidica și realizarea biodistributiei; pentru stabilirea
perioadei de valabilitate maxime a produsului radiomarcat reconstituit
se testeaza utilizarea volumului și a conținutului minim și maxim a
radionuclidului din mediul de reconstituire)
- metodologie de testare
- studii de stabilitate după prima deschidere a flaconului (dacă este cazul)
- metodologie de testare
II.G. Studii de biodisponibilitate
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.H. Alte informații
- Date legate de evaluarea riscului de mediu pentru produsele radioactive și pentru cele care conțin sau constau din organisme modificate genetic
- Informații neacoperite de părțile anterioare referitoare la testele analitice utilizate pentru dezvoltarea farmaceutica a produsului, studii privind metabolismul și biodisponibilitatea etc. De asemenea, se prezintă datele privind producția, data de calibrare și data de utilizare; trebuie comentata relația dintre aceste date și influența asupra specificatiei produsului (de exemplu în cazul puritatii radionuclidice). Se prezintă calibrarea detectorului de radionuclizi și sursele primare de referința cu care sunt calibrate detectoarele.
- Interactiuni
- pentru substanța activa
- interactiuni cu alte medicamente sau cu alimente, alcool.
Partea a III-a
Documentație toxicologica și farmacologica
Documentația toxicologica
III.A. Toxicitatea după doza unica/doza repetată
Se aplica prevederile de la cap. I.
Durata studiilor trebuie corelata cu perioada utilizării clinice a produsului radiofarmaceutic [de exemplu pentru o administrare unica la om (o singura zi), durata studiului de toxicitate trebuie să fie de 2 săptămâni, dar observarea efectelor adverse poate continua pentru o perioadă de timp mai îndelungată].
III.B. Toxicitatea asupra procesului de reproducere
În general, studiile de toxicitate asupra procesului de reproducere se pot limita, în mod justificat, la evaluarea efectelor asupra fertilitatii.
Deși produsele radiofarmaceutice nu sunt recomandate, în mod obișnuit, femeilor potențial gravide, în anumite situații sunt necesare studii complete privind toxicitatea asupra procesului de reproducere (de exemplu: un produs radiofarmaceutic destinat administrarilor repetate la femei aflate în perioada fertila). Aceste studii trebuie efectuate conform prevederilor de la cap. I.
III.C. Potențialul genotoxic
Se aplica prevederile de la cap. I. pentru un echivalent neradioactiv al produsului cercetat.
III.D. Potențialul carcinogen
Se aplica prevederile de la cap. I.
În cazul în care studiile de carcinogenitate nu au fost efectuate, acest fapt trebuie precizat cu claritate în rezumatul caracteristicilor produsului.
Documentația farmacologica
III.F. Farmacodinamia
În cazul produselor radiofarmaceutice se estimeaza absenta efectelor farmacodinamice masurabile, fapt care poate fi dedus din testele de toxicitate. Totuși, trebuie efectuate studii non-clinice (preclinice) care să confirme absenta efectelor farmacologice asupra principalelor aparate și sisteme (SNC, SNV, aparat cardiovascular, aparat respirator, aparat digestiv, aparat renal, sânge, organe hematopoietice, muschi striati, muschi netezi, procese metabolice).
III.G. Farmacocinetica
Trebuie prezentate informații privind distribuția, eliminarea și parametrii farmacocinetici principali ai substanțelor radiomarcate. De asemenea, trebuie furnizate datele relevante privind absorbtia și biotransformarea substanțelor radiomarcate (când este cazul).
Studiile trebuie efectuate în acord cu prevederile de la cap. I.
Partea a IV-a
Documentația clinica
Se aplica prevederile de la cap. I., cu următoarele precizări:
Produsele radiofarmaceutice de uz diagnostic diferă de produsele radiofarmaceutice terapeutice. Implicit, documentația clinica pentru aceste produse va prezenta anumite particularități, și anume:
- produsele radiofarmaceutice de uz diagnostic sunt parte a unui sistem diagnostic în care alți factori (aparatura, schema de timp etc.) au un rol important, care trebuie prezentat
- produsele radiofarmaceutice terapeutice vor fi evaluate clinic conform prevederilor pentru un produs medicamentos (neradioactiv) care conține o entitate chimica noua
IV.A. Farmacologia clinica
Aceste studii vor fi efectuate, dacă este posibil, pe pacienti.
IV.A.1. Farmacodinamia
Este de asteptat ca majoritatea produselor radiofarmaceutice sa nu prezinte acțiune farmacologica.
Monitorizarea subiectilor trebuie să se facă pe o perioadă lungă de timp, care să permită evidentierea și evaluarea tuturor posibilelor efecte la nivelul principalelor aparate și sisteme. Trebuie raportate toate evenimentele adverse, consemnându-se natura și frecventa acestora.
IV.A.2. Farmacocinetica
Studiile trebuie efectuate astfel încât sa releve datele necesare pentru calcularea dozelor de radiatii, precum și datele privind stabilitatea în vivo a radionuclidului/complexului purtător.
IV.B. Experienta clinica
Studiile clinice trebuie să demonstreze siguranța în administrare și valoarea produsului radiofarmaceutic ca agent de diagnostic sau terapeutic. Pentru demonstrarea eficacitatii este recomandată compararea cu alte produse radiofarmaceutice sau cu anumite proceduri relevante. În particular, produsele radiofarmaceutice de uz diagnostic pot necesita compararea cu anumite tehnici alternative.
Capitolul III DOCUMENTAȚIA NECESARĂ PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR BIOLOGICE DE UZ UMAN
Partea I
Rezumatul dosarului
Se aplica prevederile de la cap. I.
Partea a II-a
Documentația chimica, farmaceutica și biologica
II.A. Compoziție
II.A.1. Compozitia produsului biologic
- enumerarea tuturor substanțelor incluse în compozitia produsului
- precizarea cantității lor exprimate în unități de măsura specifice sau formula procentuală
- rolul fiecărui component
- standarde în funcție de care se caracterizează aceste componente
II.B. Metoda de preparare
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.C. Producția și controlul materiilor prime
1. Identificarea materiei prime
a) Materie de origine umană (sânge sau plasma) se anexează Dosarul Plasmei redactat conform recomandărilor OMS și Consiliului Europei (de exemplu, identificarea centrelor de colectare a sângelui, chestionar medical aplicat înaintea donarii, criterii de includere/excludere de la donare, metoda de colectare, volumul stocurilor, transportul și condițiile de depozitare înainte de fractionare, testarea donarilor individuale și pentru stocuri de plasma, trusele utilizate pentru testare și caracteristicile de performanță ale acestora, sistemul de înregistrare și securizare în situații de urgenta (de înregistrare și de feed-back)
b) Descrierea tulpinii bacteriene/virale (nume, origine, istoric, teste de identificare, caracterizarea lotului de samanta primar, secundar)
c) În cazul produselor obținute prin tehnologie recombinanta: strategia de izolare a genei de interes, nume, origine, structura vectorului și introducerea, fuziunea și donarea în celula gazda, expresie genetica, număr de copii, stabilitatea genetica în timpul producției și al stocării etc.
d) În cazul produselor alergenice pentru diagnostic sau tratament se vor furniza date privind colectarea, pretratarea și stocarea pentru fiecare alergen. Dacă materia prima este de origine animala se va face referire la specia de animal, vârsta, date privind starea de sănătate, metode de colectare etc.
2. Identificarea reactivilor biologici introdusi în fluxul tehnologic (natura și locul în schema de producție, numele furnizorului, dacă e cazul, parametrii de calitate etc.)
3. Procesul de fabricație al substanței active (proces de fermentare și de obținere a recoltei, metode de purificare) - schema fluxului tehnologic, descriere detaliată, controale interfazice, descriere sumară a echipamentului utilizat și întreținerea acestuia
4. Excipientii (caracterizarea lor)
5. Pentru orice substanța activa de origine umană sau animala sau în a carei fabricație intervin materiale de origine umană sau animala (de exemplu produse obținute prin inginerie genetica pe culturi celulare, vaccinuri etc.) sau care folosesc drept excipienti asemenea materiale (de exemplu serum albumina umană) în documentație se vor prezenta date referitoare la siguranța virala
6. În particular pentru hemoderivate vor exista studii de validare a inactivarii virale și anume justificarea reducerii la scara în etapele procesului de fabricație (comparatia parametrilor în cazul producerii la scara industriala cu rezultatele obținute în laborator), deviatiile rezultate din condițiile de operare ca de exemplu: modificări în compozitiile probei datorate inoculului viral, prezentarea protocolului studiului de validare (virus sau model viral utilizat, coeficientul de reducere virala stabilit pentru fiecare etapa, metoda de titrare virala și de calcul statistic etc.)
7. Documentație privind ambalajul (tip de material, specificății de calitate etc.)
II.D. Controlul produsilor intermediari (dacă este cazul)
II.E. Controlul produsului finit - descrierea metodelor de control și analiza loturilor (specificății, rezultate, comparatii cu materialul de referința)
II.F. Testarea stabilitatii (metodologia de testare, proceduri analitice de testare, rezultate, concluzii)
Pentru hemoderivate, dosarul se va suplimenta cu:
1. Protocolul de control al lotului prin care se face autorizarea în România de la Departamentul de control de calitate al producătorului. Astfel de controale se vor depune pentru toate loturile importate în România.
2. Certificatul de control al stocului de plasma folosit ca materie prima pentru obținerea produsului finit controlat
3. Certificatul de control pentru lotul adus la control eliberat de autoritatea naționala de control pentru țara de origine.
Partea a III-a
Documentație toxicologica și farmacologica
Se aplica prevederile de la cap. I.
Partea a IV-a
Documentația clinica
Se aplica prevederile de la cap. I.
Capitolul IV DOCUMENTAȚIA NECESARĂ PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR FITOTERAPEUTICE
Partea I
Rezumatul dosarului
Se aplica prevederile de la cap. I.
Partea a II-a
Documentația chimica, farmaceutica și biologica
II.A. Compozitia
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.B. Metoda de preparare
II.B.1. Formula de fabricație (incluzând detalii asupra mărimii seriei)
II.B.2. Procesul de fabricație (incluzând metoda de fabricație, lista echipamentelor, controlul interfazic, schema de fabricație)
Dacă componenta/componentele activa/active este/sunt preparat/preparate fitoterapeutic/fitoterapeutice, descrierea procesului de fabricație și controlul ei/lor de calitate sunt incluse la punctul C.
II.B.3. Validarea procesului tehnologic (când se folosește o metoda de fabricație nestandardizata sau când metoda utilizata include etape critice care pot influența specificățiile produsului finit).
II.C. Controlul materiilor prime
II.C.1. Componenta/(ele) activa/(e)
II.C.1.1. Specificații și teste de rutina
II.C.1.1.1. Componenta/componentele activa/active descrisă/descrise în farmacopee (parametrii din monografie și eventuali parametrii suplimentari)
II.C.1.1.2. Componenta/componentele activa/active nedescrisa/nedescrise în farmacopee
- caracteristici
- teste de identificare
- teste de puritate
- fizice
- chimice
- contaminare potențiala cu microorganisme, produși de metabolism ai
microorganismelor, pesticide, metale toxice, radioactivitate,
agenți de fumigatie, etc.
- alte teste
- determinare/determinări cantitativă/cantitative a/ale componentei/
componentelor active și/sau a/ale constituentului/constituentilor din
componenta/componentele activa/active cu activitate terapeutică
cunoscută sau/și alte determinări specifice justificate
- pentru preparatele fitoterapeutice se solicita monografia produsului
vegetal.
II.C.1.2. Date științifice
II.C.1.2.1. Nomenclatura
- În cazul produsului/produselor vegetal/vegetale ca și componenta/componente activa/active:
● denumirea științifică a plantei, cu numele autorului clasificarii, varietatea și chemotipul
● denumirea populara a plantei (când este cazul)
● partea de planta folosită
● numele produsului vegetal (științific și popular).
- În cazul altor preparate fitoterapeutice ca și componente active (tincturi, extracte):
● consistenta (extract)
● denumirea produsului vegetal din care se prepara
● starea în care se folosește materia prima, proaspăta sau uscata; se menționează cea proaspăta
● solventul folosit la extracție (extracte)
● raportul materia prima folosită (de regula produs vegetal)/produs finit (extract, tinctura)
- DCI (când este cazul)
- Cod de laborator
- Alte nume
II.C.1.2.2. Descriere
- forma fizica
- principalii constituenti, pe baza ultimelor date științifice, ai componentei/componentelor activ/active; când acestea sunt preparate fitofarmaceutice, extracte, tincturi și produsele vegetale din care se obțin
● formula de structura (incluzând date de conformatie în cazul macromoleculelor)
● formula moleculara
● masa moleculara relativă
● chiralitate
II.C.1.2.3. Fabricație
- furnizorul de plante medicinale
- proveniență plantelor medicinale, din cultura sau din flora spontana
- originea geografică a produsului vegetal
- mărimea lotului, data recoltarii
- numele și adresa/adresele fabricantului de preparat/preparate fitofarmaceutic/fitofarmaceutice
- calea de obținere
- descrierea procesului
- solventi, reactivi, catalizatori
- etape
- schema procesului de obținere
II.C.1.2.4. Controlul de calitate în timpul fabricației
- materii prime
- controlul produsilor intermediari (când este cazul)
II.C.1.2.5. Dezvoltare (pentru componenta/componentele activa/active de origine vegetala)
II.C.1.2.5.1. Produse vegetale, preparate fitofarmaceutice tip pulberi
- descrierea
● macroscopic
● microscopic
● alte teste
- compoziție și cercetări analitice pentru constituenti și caracteristicile fizice ale acestora
- cercetări ale constituentilor toxici cunoscuți din produsele vegetale și/sau din posibile falsificări (substituiri, înlocuiri), impurificari
- dezvoltare analitica și validare, comentarii asupra alegerii testelor de rutina și specificatiilor
II.C.1.2.5.2. Preparate fitoterapeutice tip extracte, tincturi
- profil chimic analitic (calitativ și cantitativ)
- punerea în evidenta a unor constituenti toxici provenind din produsele vegetale și/sau din falsificări (substituiri) ale acestora
- dezvoltare analitica și validare, comentarii asupra alegerii testelor de rutina și a specificatiilor
II.C.1.2.6. Impuritati
- potențiale impuritati provenind de la obținerea produsului vegetal: cultivare, recoltare din flora spontana, păstrare
- potențiale impuritati provenind din procedeul de obținere și purificare, de exemplu solventi reziduali
- contaminare potențiala cu microorganisme și produse de metabolism ale acestora, pesticide, agenți de fumigatie, metale grele, radioactivitate etc.
- potențiala falsificare și posibili inlocuitori ai produsului/produselor vegetale.
II.C.1.2.7. Analize de lot
- loturi testate (data fabricației, locul de fabricație, mărimea lotului și întrebuințarea loturilor inclusiv loturile folosite în experimentele preclinice și clinice)
- rezultatele obținute
II.C.2. Excipienti
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.C.3. Materiale de ambalare (ambalajul primar)
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.D. Controlul produsilor intermediari (dacă este cazul)
II.E. Controlul produsului finit
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.F. Testarea stabilitatii
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.G. Alte informații
Aceasta parte cuprinde informații care nu apar în părțile anterioare, de exemplu testele analitice folosite pentru dezvoltarea farmaceutica a produsului, studii cu privire la metabolism și biodisponibilitate etc.
OBSERVATIE
Normele se aplică, parțial sau în totalitate, în funcție de complexitatea produsului.
Partea a III-a
Documentația toxicologica și farmacologica
Documentația toxicologica
Documentația prezentată de către propunator trebuie să acopere toate aspectele privind siguranța non-clinica (preclinica) a produsului, (se aplică prevederile cap. I partea a III-a, pct. III.A, III.B, III.C, III.D și III.E).
Pentru produsele fitoterapeutice pe bază de plante cu utilizare terapeutică tradiționala cunoscută și dovedită (date relevante din literatura de specialitate) se impune prezentarea cel puțin a următoarelor studii toxicologice:
- toxicitatea asupra procesului de reproducere
- potențialul genotoxic
- potențialul carcinogen
Documentația farmacologica
Se aplica prevederile cap. I. partea a III-a, punctele III.F și III.G.
Partea a IV-a
Documentația clinica
Date bibliografice din literatura științifică sau studii clinice controlate.
Capitolul V DOCUMENTAȚIA NECESARĂ PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR HOMEOPATE
Partea I
Rezumatul dosarului
I.A. Date administrative
Se aplica prevederile de la cap. I.
I.B. Rezumatul caracteristicilor produsului, prospect (când este cazul), eticheta
Se aplica prevederile de la cap. I.
I.C. Rapoartele experților
- justificarea caracterelor homeopate ale suselor utilizate și folosirea lor tradiționala în indicația revendicata (când este cazul)
- inocuitatea produsului homeopat mai ales din punct de vedere al dilutiei fiecăreia dintre componente
- calea de administrare pentru produse homeopate injectabile
Partea a II-a
Documentația chimico-farmaceutica și biologica
II.A. Compoziție
II.A.1. Compozitia produsului homeopat
- Componenta
- Cantitate
- Funcția în formulare
- Referința privind calitatea
II.A.2. Recipiente
II.A.3. Formula/formulele folosită/folosite în studiile clinice
II.A.4. Dezvoltare farmaceutica
- explicarea alegerii compoziției
- explicarea alegerii recipientelor
- explicarea alegerii procesului tehnologic
II.B. Metoda de preparare
II.B.1. Formula de fabricație (cu detalii cu privire la mărimea seriei)
II.B.2. Procesul de fabricație (incluzând controlul în timpul procesului)
- metoda de fabricație
- prepararea dilutiei/dilutiilor
- prepararea produsului finit
- impregnarea (dacă se folosește)
II.B.3. Validarea procesului tehnologic
II.C. Controlul materiilor prime
II.C.1. Componente active (suse)
- Componenta activa de origine vegetala
II.C.1.1. Specificații și teste de rutina
II.C.1.1.1. Componenta activa descrisă în farmacopee
- parametri și limite conform farmacopeei
- parametri suplimentari
II.C.1.1.2. Componenta activa nedescrisa în farmacopee
- monografie cu: denumire, definiție, caracteristici, identificare, alte teste, dozare/dozari, dacă este cazul
În cazul utilizării plantei în stare proaspăta controlul de rutina în totalitate este greu de realizat din cauza conservabilitatii materiei prime; în acest caz se efectuează identificarea plantei după caracteristicile sale botanice.
II.C.1.2. Date științifice
- nomenclatura
- dezvoltare analitica, validarea metodelor
- comentarii cu privire la alegerea testelor de rutina și a prevederilor
- impuritati
- rezidii fitosanitare
- controlul seriilor
- Componenta activa de origine animala
II.C.1.1. Specificații și control de rutina
II.C.1.1.1. Componenta activa descrisă în farmacopee
- parametri și limite conform farmacopeei
- parametri suplimentari
II.C.1.1.2. Componenta activa nedescrisa în farmacopee
- monografie cu: denumire, definiție, caracteristici, identificare, alte teste, dozare/dozari, dacă este cazul
II.C.1.2. Date științifice
- nomenclatura
- obținerea produsului animal (sursa, prelevare și preparare)
● numele și adresa furnizorului
● originea geografică
● vârsta
● starea de sănătate a animalului
- dezvoltare analitica, validare și comentarii asupra alegerii testelor de rutina și prevederilor
- impuritati
- cercetarea elementelor străine: minerale, vegetale sau animale altele decât partea definită
- controlul seriilor
- Componenta activa de origine minerala sau definită chimic
II.C.1.1. Specificații și teste de rutina
II.C.1.1.1. Componenta activa descrisă în farmacopee
- parametri și limite conform farmacopeei
- parametri suplimentari
II.C.1.1.2. Componenta activa nedescrisa în farmacopee
- monografie cu: denumire, definiție, caracteristici, identificare, alte teste, dozare/dozari, dacă este cazul
II.C.1.2. Date științifice
- nomenclatura
- descriere
- obținerea substanței chimice sau a produsului de origine chimica
- dezvoltare:
- punerea în evidenta a structurii chimice
- validarea metodelor; comentarii asupra alegerii testelor de rutina
și materiilor de referința
- impuritati:
- potențial legate de fabricație
- metode de determinare
- validarea metodelor
- buletine de analiza
În cazul unei materii prime de origine minerala, datele științifice vor fi prezentate după planul de mai sus, adaptând rubricile la particularitățile materiei prime.
II.C.2. Excipienti folosiți la prepararea susei
II.C.2.1. Specificații și teste de rutina
- Excipienti descrisi în farmacopee
- Excipienti nedescrisi în farmacopee
- monografie cu: denumire, definiție, caracteristici, identificare,
alte teste, dozare/dozari, dacă este cazul.
II.C.2.2. Date științifice dacă este necesar
- Metoda de preparare a susei
Nu se aplică în cazul în care susa homeopata este identică cu componenta
activa (de regula pentru susele de origine chimica).
- Producătorul susei
- numele și adresa
- certificat GMP sau autorizație de funcționare pentru producătorii
români
- Formula de preparare
- Componenta
- Cantitate
- Funcția în formulare
- Referința privind calitatea
(inclusiv date despre mărimea seriei).
- Procesul de fabricație (incluzând controlul în timpul procesului)
- Validarea procesului
- Controlul susei homeopate
II.C.2. Excipienti folosiți la prepararea dilutiilor
II.C.2.1. Specificații și teste de rutina
- Excipienti descrisi în farmacopee
- Excipienti nedescrisi în farmacopee
II.C.2.2. Date științifice - dacă este cazul
Buletine de analiza
II.C.2. Excipienti alții decât cei folosiți la prepararea dilutiilor
II.C.2.1. Specificații și teste de rutina
- Excipienti descrisi în farmacopee
- Excipienti nedescrisi în farmacopee
II.C.2.2. Date științifice - dacă este cazul
Buletine de analiza
II.C.3. Materiale de ambalare (ambalaj primar)
II.C.3.1. Specificații și teste de rutina
- tip de material
- elementele containerului
- specificății de calitate și metode de analiza.
II.D. Controlul produsilor Intermediari (dacă este cazul)
Eventualele controale efectuate asupra dilutiilor sau trituratiilor suselor homeopate.
II.E. Controlul produsului finit
II.E.1. Specificații și teste de rutina pentru produsul finit
II.E.1.1. Specificațiile produsului și testele la eliberare
a) Parametri de calitate
- parametri farmaceutici
- identificarea și dozarea componentei active și/sau constituentilor componentei active posibile la dilutia respectiva
- control microbiologic
- identificarea și dozarea excipientilor
b) limite de admisibilitate
c) metodologie de control
d) validarea metodelor
Buletine de analiza
II.F. Testarea stabilitatii
II.F.1. Testarea stabilitatii suselor
- serii testate
- ambalaj
- metodologia de testare
- pe termen lung
- alte condiții de testare
- specificăția de calitate
- caracteristici fizice
- caracteristici chimice
- caracteristici microbiologice
- caracteristici cromatografice
- metodologia de lucru
- descrierea metodelor
- validarea metodelor
- rezultatele testelor
- concluzii
- termen de valabilitate
- condiții de păstrare
Dacă dilutiile sau trituratiile suselor homeopate nu se folosesc imediat după preparare este necesar să se prevadă pentru ele termenul de valabilitate.
II.F.2. Testarea stabilitatii produsului finit
- loturi testate
- ambalaj
- metodologia de testare
- pe termen lung
- alte condiții de testare
- specificăția de calitate
- caracteristici ale formei farmaceutice
- caracteristici fizice
- caracteristici chimice
- caracteristici cromatografice
- caracteristici microbiologice
- caracteristici ale ambalajului (interactiune, recipient, sistem de
închidere/produs finit)
- metodologia de lucru
- descrierea metodelor
- validarea metodelor
- rezultatele testelor
- concluzii
- termen de valabilitate și condiții de păstrare
- termen de valabilitate după reconstituire și/sau după prima
deschidere a flaconului
- studii de stabilitate în curs de efectuare
OBSERVAȚII:
Normele se aplică pentru toate tipurile de produse homeopate, parțial sau total în funcție de complexitatea produsului.
Se aplica și pentru tincturi mama (TM) și pentru produse unitare care se autorizeaza în serie și anume cele:
- administrate pe cale orala sau externa
- fără indicații terapeutice pe eticheta sau în toate informațiile cu privire la produsul medicamentos
- cu grad de dilutie care garantează siguranța produsului; în particular nu mai mult de 1/10.000 TM și nu mai mult de 1/100 din cea mai mica doza utilizata în alopatie, pentru substantele active a căror prezenta în produsul medicamentos alopat impune eliberarea acestuia pe bază de prescripție medicală.
Partea a III-a
Documentația toxicologica și farmacologica
Trebuie prezentate date (din literatura de specialitate) privind profilul toxicologic al constituentilor produsului homeopat.
Se va evalua riscul toxicologic al produsului homeopat propus pentru autorizare de punere pe piața.
Partea a IV-a
Documentația clinica pentru produse homeopate cu indicații terapeutice
Capitolul VI DOCUMENTAȚIA NECESARĂ PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR OBȚINUTE PRIN BIOTEHNOLOGIE
Partea I
Rezumatul dosarului
Se aplica prevederile de la cap. I.
Partea a II-a
Documentația chimica, farmaceutica și biologica
II.A. Compoziție
II.A.1. Compozitia produsului finit (substanțe active, excipienti, adjuvanti)
II.A.2. Recipiente (descriere sumară)
II.A.3. Formula produsului utilizat în studiile clinice
II.A.4. Dezvoltare farmaceutica (explicarea alegerii formulei, compoziției, recipientului, eventuala supradozare)
II.B. Metoda de preparare
II.B.1. Formula de fabricație (inclusiv detalii asupra mărimii seriei)
II.B.2. Procesul tehnologic (diagrame ale fluxului tehnologic, controale interfazice)
II.B.3. Validarea procesului tehnologic (când se folosește o metoda nestandardizata de fabricație sau pentru etapele critice ale procesului tehnologic, în care caz se vor prezenta date experimentale prin care să se demonstreze ca tipurile de echipamente și materialele utilizate în fabricație sunt corespunzătoare)
II.C. Controlul materiilor prime
II.C.1. Substanțe active
II.C.1.1. Specificații și teste de rutina
- definitia unui lot de producție
- descriere
- test de identitate (inclusiv activitate biologica, dacă e cazul)
- teste de puritate (pentru celulele gazda și pentru impuritatile
rezultate din procesul de fabricație, microorganisme)
- teste de potenta (inclusiv activitate specifică) cu valori limita și
limite de încredere
II.C.1.2. Date științifice
- Nomenclatura
- DCI
- denumirea din Farmacopeea Europeană
- denumirea din Farmacopeea Naționala
- denumire comuna sau descriere chimica
- alte denumiri
- număr de identificare a tulpinii folosite în fabricație
- Dezvoltare genetica
- Sursa materialelor:
- descrierea genei de interes și justificarea alegerii ei: nume,
origine, strategie de izolare, structura, secventa
- descrierea tulpinii sau liniei celulare utilizate: nume, origine,
proveniență, caracterizare, contaminanti potențiali virali și/sau
bacterieni
- Procedeul de constituire a tulpinii sau liniei celulare:
- date relevante referitoare structura vectorului
- modalitatea de introducere (transfectie) în tulpina/celula gazda
- date relevante privind fuziunea și donarea
- Descrierea tulpinii/liniei celulare modificate:
- proprietăți biologice ale elementelor rezultate în urma structurării
genetice, date privind pozitionarea vectorului în celula (integrat
sau extracromozomial), număr de copii genetice
- structura genetica obținută este identică cu cea proiectata inițial
- Stabilitatea genetica în perioada stocării băncilor celulare sau în
timpul producției:
- stabilitate structurală
- stabilitate segregationala
- stabilitate peste/sub nivelul normal de dublare populationala sau
precizări legate de numărul generatiei ce va fi utilizat în
producția industriala
- Sistemul băncilor de celule:
- date legate de obținerea și descrierea băncii de celule primare cu
precizarea nivelului de dublare al populației, condiții de
depozitare
- teste de rutina și controale interfazice realizate pe băncile de
celule primare și/sau băncile de celule utilizate în producție,
precizări suplimentare referitoare la contaminarea virala dacă se
utilizează linii celulare provenite de la mamifere
- metoda de preparare a liniilor celulare folosite în producție,
controale și criterii de acceptabilitate
- Producția la scara industriala
- Procesul de fermentație și de obținere a recoltei
- numele și adresa locurilor de producție
- definirea unui lot
- diagrame de producție (inclusiv detalii privitoare la timpi,
temperatura, volume, nivele de dublare populationala pe parcursul
diferitelor etape de fermentație)
- descriere sumară a echipamentului (inclusiv proceduri de sterilizare)
- date referitoare la proveniență, compozitia, prepararea, sterilizarea
mediilor de cultura și a altor reactivi
- condiții de depozitare a recoltelor intermediare
- controale interfazice și criterii de acceptabilitate pentru fiecare
recolta obținută
- fermentarea la scara industriala obținută pe loturi pilot
- Purificare
- numele și adresa locurilor de producție
- definirea unui lot
- diagrame de producție (inclusiv detalii privitoare la temperatura,
volume, pH pe parcursul fiecărei etape de purificare)
- descriere sumară a echipamentului (inclusiv proceduri de sterilizare)
- date referitoare la proveniență, compozitia, prepararea, sterilizarea
reactivilor chimici, tampoanelor etc.
- condiții de depozitare a produsilor intermediari
- controale interfazice (inclusiv prezentarea cromatogramelor)
- purificarea la scara industriala pe loturi pilot
- Date privind caracterizarea produsului:
- structura conformationala
- formula moleculara
- masa moleculara relativă
- determinarea pH-ului
- modificări post-translationale
- caracterizare fizico-chimica, biologica, imunologica
- dacă activitatea produsului se exprima în unități sau unități de
masa, acestea se vor defini
- Dezvoltare analitica:
- validarea metodelor de control nestandardizate
- validarea testelor de rutina
- caracterizarea substanței de referința
- Validarea procesului tehnologic:
- va demonstra consistenta loturilor de producție, gradul de puritate
și calitatea substanței active
- îndepărtarea impuritatilor va fi analizata prin marcarea probelor
("spiking"), masurrndu-se incarcatura virala după purificare
- date relevante privind stabilitatea produsilor intermediari
- în eventualitatea reprocesarii se va prezenta validarea fiecărei
etape tehnologice
- Impuritati
- proceduri analitice de testare și limite de detectie
- prezentarea potențialilor contaminanti proveniți din proteinele
celulei gazda, din AND-ul celulei gazda și/sau structurii obținute
prin tehnici de inginerie genetica, contaminanti microbieni și
virali, în special
- deviatiile structurale rezultate prin transcriptie, translatie, nivel
post-translational
- impuritatile rezultate din procesul de fabricație
- compararea profilurilor de impuritati pentru loturile utilizate în
studii preclinice/clinice și loturile ce urmează a fi comercializate
- Certificate de analiza pe lot
- inclusiv pentru loturile utilizate în studiile preclinice/clinice
- se vor furniza informații și se vor prezenta motivele, în
eventualitatea respingerii unor loturi
II.C.2. Excipienti
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.C.3. Materiale de ambalare:
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.D. Controlul produsilor intermediari (dacă este cazul)
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.E. Controlul produsului finit
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.F. Testarea stabilitatii
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.G. Alte Informații
Date referitoare la evaluarea riscului asupra mediului înconjurător, în cazul produselor care conțin sau deriva din organisme modificate genetic
II.H. Documentație privitoare la siguranța virala
- se aplică în cazul în care substanța activa este de origine umană sau animala sau pentru a carei fabricație se utilizează asemenea materiale (de exemplu produse obținute prin tehnica recombinanta)
- se aplică excipientilor de origine umană sau animala
Siguranța virala se asigura prin:
- calitatea materiilor prime și a reactivilor utilizați în producție
- procesul de fabricație (se vor identifica etapele care concura la îndepărtarea/inactivarea virala)
- prezentarea studiilor de îndepărtare/inactivare virala
- prezentarea studiilor de validare pe echipamentul utilizat (contaminare cu virusi adventitiali)
Partea a III-a
Documentația toxicologica și farmacologica
Se aplica prevederile de la cap. I.
Partea a IV-a
Documentația clinica
Se aplica prevederile de la cap. I.
Capitolul VII REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. Denumirea comercială a produsului medicamentos
Denumirea (comercială a) produsului, concentrația, forma farmaceutica.
În acele secțiuni ale rezumatului caracteristicilor produsului (RCP) în care este necesară specificarea informatiei complete privind denumirea produsului medicamentos, aceasta trebuie să includă atât concentrația cat și forma farmaceutica, chiar dacă exista numai o singura concentrație și/sau forma farmaceutica. Trebuie folosită Denumirea Comuna Internationala (DCI) și nu numele produsului când se prezintă proprietățile substanței/substanțelor active.
2. Compozitia calitativă și cantitativă
Detaliile complete ale compoziției calitative și cantitative trebuie exprimate prin referire la substanța/substantele activa/active; excipientii nu trebuie menționați în aceasta secțiune.
Exprimarea calității
Substanța activa trebuie declarata prin DCI recomandată sau prin DCI însoțită de sarea sa sau forma hidratata dacă aceasta exprimare este relevanta. În cazul în care nu exista DCI, trebuie folosită denumirea din Farmacopeea Europeană sau dacă nu exista alta denumire sub care este cunoscută și structura chimica.
Declarația cantitativă
Cantitatea substanței active trebuie să fie exprimată în unități pe doza, pe unitate de volum sau pe unitate de masa.
3. Forma farmaceutica
Forma farmaceutica trebuie descrisă în termenii standard ai Farmacopeei Europene. Dacă nu exista termeni standard adecvati, se poate construi un nou termen pe baza termenilor standard existenți.
4. Date clinice
4.1. Indicații terapeutice
Indicațiile terapeutice trebuie redate cat mai exact în concordanta cu rezultatele studiilor clinice.
Se indica: tratamentul și/sau prevenirea și/sau diagnosticul.
4.2. Doze și mod de administrare
Doza trebuie să fie clar specificată pentru fiecare mod de administrare și pentru fiecare indicație terapeutică.
Se specifică recomandările dozei în mod adecvat (de exemplu mg, mg/kg, mg/mκ), precizându-se intervalul dintre doze. Pentru fiecare categorie de vârsta, după caz, se va specifică intervalul de vârsta (de exemplu copii, adulti, vârstnici). După caz, trebuie atinse următoarele aspecte:
- doza unica maxima recomandată, doza maxima zilnica și/sau totală;
- necesitatea verificărilor administrării produsului în vederea adaptării dozei;
- perioada normală de folosire și orice restrictii asupra duratei, dacă este cazul, necesitatea de a întrerupe tratamentul în anumite condiții;
- administrarea medicamentului în relație cu alimentele.
Trebuie declarata adaptarea administrării dozelor în funcție de grupurile specifice de pacienti cu anumite afecțiuni.
Dozele pentru produsele radioactive trebuie exprimate în becquereli.
4.3. Contraindicatii
În aceasta secțiune sunt prezentate situațiile în care produsul medicamentos nu trebuie administrat din motive de siguranță, deci contraindicatiile absolute.
4.4. Atenționari și precautii speciale
În general, aceasta secțiune va cuprinde contraindicatiile relative, urmate de atenționarile și apoi de precautiile pentru folosire.
Atenționarea privind reactiile adverse care pot să apară în cazul administrării produsului la pacientii cu situații speciale cum sunt afectiunile renale, hepatice, insuficienta cardiaca, pacientii vârstnici sau tineri etc.
4.5. Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni
Aceasta secțiune trebuie să cuprindă informații asupra potentialelor interactiuni clinice relevante, bazate pe proprietățile "în vivo" farmacodinamice și farmacocinetice ale medicamentului, cu referire în special la interactiunile care se pot produce în cazul recomandarii folosirii acestui produs în asociere cu alte medicamente sau cu alimente.
4.6. Sarcina și alaptarea
Trebuie menționate următoarele:
Sarcina
a) informații privind experienta la om și concluzii ale studiilor preclinice de toxicitate, reproducere/fertilitate care au relevanta pentru estimarea riscurilor posibile în cazul administrării produsului în timpul sarcinii;
b) recomandări privind folosirea produsului medicamentos în diferite perioade ale sarcinii;
c) informații privind posibilitatea administrării produsului medicamentos la femei în perioada fertila sau în timpul sarcinii.
Alaptarea
Se menționează recomandările pentru femeile care alapteaza.
4.7. Efecte asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Pe baza profilului farmacodinamic, al raportarii reactiilor adverse la medicament și/sau al studiilor specifice efectuate pe un segment de populație relevant, care se referă la capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, se va preciza dacă administrarea produsului medicamentos are sau nu:
a) influența neglijabila;
b) influența minora sau moderata;
c) influența majoră asupra acestor capacități. Efectele afectiunii asupra acestor capacități nu se discuta.
Pentru situațiile b și c, trebuie menționate atenționari/precautii speciale pentru folosire.
4.8. Reactii adverse
Aceasta secțiune trebuie să cuprindă informații clare privind reactiile adverse atribuite produsului medicamentos, bazate pe o evidenta bine argumentata a tuturor reactiilor adverse observate și a tuturor faptelor relevante privind cauzalitatea, severitatea și frecventa acestora. În acest context, toate reactiile adverse trebuie incluse în RCP dacă exista posibilitatea de a se explica cauzalitatea bazată de exemplu pe incidența comparativa în studiile clinice sau pe rezultatele studiilor epidemiologice și/sau pe evaluarea cauzalitatii pe rapoarte individuale.
4.9. Supradozaj
Se descriu simptomele, semnele și potențialul unor sechele datorate diferitelor administrări ale medicamentului în supradoza, informații care se bazează pe rezultatele remarcate în cazuri de supradozaj accidental sau de tentativa de suicid.
Se descrie modul de intervenție în caz de supradozaj la om, de exemplu folosirea de agonisti/antagonisti specifici sau metodele de a accelera eliminarea medicamentului (de exemplu prin dializa).
5. Proprietăți farmacologice
Trebuie cuprinse informațiile relevante pentru recomandarea produsului.
5.1. Proprietăți farmacodinamice
a) grupa farmacoterapeutica (codul ATC)
b) mecanismul de acțiune (dacă se cunoaște)
c) efectele farmacodinamice
d) eficacitatea clinica
5.2. Proprietăți farmacocinetice
Trebuie date informații relevante privind:
a) caracteristicile generale ale substanțelor active
b) caracteristicile administrării produsului la pacienti (absorbție, distribuție, biotransformare, eliminare, farmacocinetica lineara sau nelineara)
c) caracteristicile în cazul administrării la populații speciale de pacienti
d) relația farmacocinetica/farmacodinamie
e) relația doza/concentrație, parametrii farmacocinetici, efecte
f) contribuția metabolitilor la efectul produsului.
5.3. Date preclinice de siguranță
Trebuie date informații privind toate rezultatele obținute în testarea preclinica, care pot fi relevante pentru medicul care prescrie produsul, pentru cunoașterea siguranței și profilului de siguranță al produsului medicamentos folosit pentru indicația autorizata și care nu sunt incluse în alte secțiuni ale RCP.
Informațiile trebuie să fie prezentate într-un mod care să permită medicului prescrierea modului de administrare al produsului cu cel mai bun raport beneficiu terapeutic/risc pentru fiecare pacient.
6. Proprietăți farmaceutice
6.1. Lista excipientilor
Trebuie să fie cuprinsă o lista a excipientilor exprimati numai calitativ.
Excipientii se vor exprima prin DCI, dacă exista sau prin denumirea din Farmacopeea Europeană. Dacă un excipient nu este specificat de nici una din cele doua surse, se va folosi denumirea sa comuna.
6.2. Incompatibilități
Se explica incompatibilitățile fizice și chimice ale produsului medicamentos cu alte produse cu care se amesteca sau este administrat concomitent.
6.3. Perioada de valabilitate
- perioada de valabilitate a produsului medicamentos ambalat pentru a fi comercializat - perioada de valabilitate după diluarea sau reconstituirea (prepararea) acestuia conform instrucțiunilor
- perioada de valabilitate a produsului după prima deschidere a ambalajului primar
6.4. Precautii speciale pentru păstrare
Se vor folosi exact termenii standard pentru atenționarile de păstrare.
6.5. Natura și conținutul ambalajului
Trebuie date informații privind ambalajul primar conform termenilor standard din Farmacopeea Europeană. Trebuie listate toate dimensiunile de ambalaj.
Dimensiunea ambalajului trebuie să includă numărul unităților, masa sau volumul total conținut în ambalajul primar și, după caz, numărul de ambalaje primare conținute în ambalajul secundar.
6.6. Instrucțiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării și manipularea sa
Aceste instrucțiuni sunt necesare în cazul în care produsul medicamentos trebuie preparat înainte de folosire, de exemplu dacă trebuie suspendat sau diluat. Trebuie incluse numai informațiile necesare farmacistului sau altui personal medical care prepara produsul în vederea administrării acestuia pacientului.
6.7. Precautii speciale pentru distrugerea produselor medicamentoase nefolosite sau a deșeurilor rezultate din produse medicamentoase.
Aceste informații vor fi prezentate dacă este cazul.
7. Deținătorul autorizației de punere pe piața
Se va declara denumirea și adresa permanenta sau locul de înregistrare a firmei deținătoare a autorizației de punere pe piața.
8. Numărul din registrul produselor medicamentoase
Va fi completat de deținătorul autorizației de punere pe piața după emiterea acesteia de către Agenția Naționala a Medicamentului.
9. Data autorizării sau a ultimei reautorizări
Se va completa de către deținătorul autorizației de punere pe piața după ce autorizația a fost emisă sau reînnoită.
10. Data revizuirii textului
Se va declara data ultimei revizuiri a RCP.
Aceasta secțiune se va completa de către deținătorul autorizației de punere pe piața la data tipăririi autorizației.
Anexa 2 REGLEMENTĂRI
privind publicitatea pentru produsele medicamentoase de uz uman
Introducere
Prezentele reglementări descriu modul de efectuare a publicității pentru produsele medicamentoase de uz uman și sunt armonizate cu titlul VIII "Publicitatea" din
Directiva 2001/83/CE
.
Capitolul 1 Definiții și principii generale
Articolul 1
În sensul prezentelor reglementări, publicitatea pentru produsele medicamentoase include orice mod de informare prin contact direct (sistemul "door-to-door"), precum și orice formă de promovare destinată sa stimuleze prescrierea, distribuirea, vânzarea sau consumul de produse medicamentoase; prezentele reglementări vizează în mod deosebit:
a) publicitatea pentru produsele medicamentoase, destinată publicului larg;
b) publicitatea destinată persoanelor calificate sa prescrie sau sa distribuie produse medicamentoase;
c) vizitele reprezentanților medicali la persoanele calificate sa prescrie sau sa distribuie produse medicamentoase;
d) distribuirea de mostre;
e) stimularea prescrierii sau distribuirii produselor medicamentoase, prin oferirea, promiterea sau acordarea unor avantaje, în bani sau în natura, cu excepția cazurilor în care acestea au o valoare simbolica;
f) sponsorizarea intalnirilor promotionale la care iau parte persoane calificate sa prescrie sau sa distribuie produse medicamentoase;
g) sponsorizarea manifestărilor științifice la care participa persoane calificate sa prescrie sau sa distribuie produse medicamentoase și în mod deosebit decontarea cheltuielilor de călătorie și cazare ocazionate de aceste împrejurări.
În prevederile acestor reglementări nu sunt cuprinse următoarele:
a) etichetarea produselor medicamentoase, rezumatul caracteristicilor produsului și prospectul pentru pacient, care sunt subiectul unor reglementări separate ale Agenției Naționale a Medicamentului;
b) corespondenta, însoțită sau nu de materiale non promotionale, necesară pentru a răspunde unor chestiuni specifice despre un anumit produs medicamentos;
c) anunțurile cu caracter informativ și materialele referitoare, de exemplu, la schimbări ale ambalajului, avertizari privind reactiile adverse care fac parte din precautiile generale de administrare a produsului, cataloage comerciale și liste de prețuri, cu condiția ca acestea sa nu includă nici un fel de afirmații referitoare la produse;
d) afirmații referitoare la sănătatea umană sau la boli, cu condiția sa nu existe nici o referire, fie și indirecta, la produse medicamentoase.
Articolul 2
Este interzisă promovarea oricărui produs medicamentos pentru care nu exista o autorizație de punere pe piața.
Toate materialele promotionale pentru un produs trebuie să fie în concordanta cu rezumatul caracteristicilor produsului respectiv, aprobat de Agenția Naționala a Medicamentului.
Publicitatea pentru un produs medicamentos trebuie:
a) sa încurajeze folosirea rațională a produsului medicamentos respectiv, prezentându-l în mod obiectiv și fără a-i exagera calitățile terapeutice;
b) sa nu induca în eroare.
Capitolul 2 Publicitatea destinată publicului larg
Articolul 3
Este interzisă publicitatea destinată publicului larg pentru produsele medicamentoase care:
a) pot fi procurate numai pe bază de prescripție medicală, conform
art. 3 din Ordonanța de urgenta a Guvernului nr. 152/1999
privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobată și modificată prin
b) conțin substanțe psihotrope sau narcotice, în sensul convențiilor internaționale;
c) nu pot fi subiecte ale publicității pentru publicul larg, conform alin. (3).
Este permisă publicitatea destinată publicului larg doar pentru acele produse medicamentoase care, prin compoziție și scop, sunt destinate a fi utilizate fără intervenția unui medic în scopul diagnosticarii unei maladii, fără prescrierea lor sau fără monitorizarea lor, fiind suficiente, la nevoie, sfaturile farmacistilor.
Este interzisă menționarea în publicitatea destinată publicului larg a unor indicații terapeutice pentru:
a) tuberculoza;
b) bolile cu transmitere sexuală;
c) alte boli infectioase grave;
d) cancer și alte boli tumorale;
e) insomnia cronica;
f) diabet și alte boli metabolice.
Este interzisă publicitatea destinată publicului larg pentru acele produse medicamentoase al căror cost este compensat.
Interdicțiile menționate la alin. (1) nu se aplică la campaniile de vaccinare susținute de industria farmaceutica și aprobate de Ministerul Sănătății și Familiei.
Este interzisă distribuirea directa a produselor medicamentoase către public, de către industria farmaceutica, în scop publicitar. Ministerul Sănătății și Familiei poate autoriza acest gen de distribuire în cazuri speciale, pentru alte scopuri.
Articolul 4
Prin derogare de la prevederile art. 3, toate formele de publicitate pentru produsele medicamentoase destinate publicului larg vor trebui:
a) să fie realizate astfel încât să fie clar faptul ca mesajul respectiv este unul publicitar, iar subiectul să fie identificat în mod clar drept un produs medicamentos;
b) sa includă cel puțin următoarele informații:
- numele produsului medicamentos, precum și denumirea comuna, dacă produsul conține un singur ingredient activ;
- informațiile necesare pentru folosirea corecta a produsului;
- invitație expresă și lizibila de a citi cu grija instrucțiunile din prospectul pentru pacient sau de pe ambalajul exterior, după caz;
c) atenționarea Agenției Naționale a Medicamentului: "Acest produs medicamentos se poate elibera fără prescripție medicală. Se recomanda citirea cu atenție a prospectului. Dacă apar manifestări neplacute, adresati-va medicului sau farmacistului."
Publicitatea pentru produsele medicamentoase, destinată publicului larg, poate, respectând prevederile alin. (1), sa includă doar numele produsului medicamentos dacă este vorba despre o reclama prescurtata (reminder).
Articolul 5
Publicitatea pentru produsele medicamentoase, destinată publicului larg, nu trebuie să conțină nici un material care:
a) sa dea impresia ca o consultatie medicală sau o intervenție chirurgicala nu este necesară, în special prin oferirea unor sugestii de diagnostic sau de tratament la distanta;
b) sa sugereze ca efectul tratamentului cu produsul medicamentos respectiv este garantat, nu este însoțit de efecte secundare sau este mai bun decât ori echivalent cu cel al altui tratament sau produs medicamentos;
c) sa sugereze ca starea de sănătate normală a consumatorului ar putea fi îmbunătățită prin consumul respectivului produs;
d) sa sugereze ca starea de sănătate normală a subiectului ar putea fi afectată dacă nu consuma produsul respectiv; aceasta interdicție nu se aplică la campaniile de vaccinare menționate în art. 3;
e) este destinat în exclusivitate sau mai ales copiilor;
f) se referă la recomandări ale oamenilor de știința, ale profesionistilor din sectorul sanitar sau ale altor persoane care nu fac parte din aceste categorii, dar care, datorită celebritatii lor, pot incuraja consumul produselor medicamentoase;
g) sa sugereze ca respectivul produs medicamentos este un aliment, produs cosmetic sau alt bun de larg consum;
h) sa sugereze ca siguranța sau eficacitatea produsului medicamentos se datorează faptului ca este natural;
i) ar putea, prin descrierea sau reprezentarea detaliată a unor simptome sau a unor cazuri clinice, sa ducă la un autodiagnostic eronat;
j) conține în mod abuziv, alarmant sau inselator, afirmații privind vindecarea;
k) folosește în mod abuziv, alarmant sau inselator, imagini, scheme ori fotografii care arata modificări ale organismului uman provocate de boli sau leziuni ori de acțiunea produselor medicamentoase asupra organismului uman sau a unor părți ale acestuia;
l) menționează că respectivul produs medicamentos este autorizat de punere pe piața.
Capitolul 3 Publicitatea destinată profesionistilor din sectorul sanitar
Articolul 6
Orice forma de publicitate pentru un produs medicamentos, destinată persoanelor calificate sa prescrie sau sa distribuie astfel de produse, trebuie să includă:
a) informații esențiale, compatibile cu rezumatul caracteristicilor produsului;
b) statutul produsului medicamentos privind modul de eliberare (conform
art. 3 din Ordonanța de urgenta a Guvernului nr. 152/1999 , aprobată și modificată prin
Aceste forme de publicitate pot sa conțină prețul de vânzare sau prețul estimativ al diferitelor forme de prezentare și condițiile de compensare oferite de casele de asigurări de sănătate.
Publicitatea pentru unele produse medicamentoase, destinată persoanelor calificate să le prescrie sau să le distribuie, poate, prin derogare de la prevederile alin. (2), sa includă doar numele produsului medicamentos, dacă urmărește exclusiv reamintirea acestuia.
Articolul 7
Orice documentație referitoare la un produs medicamentos, care este transmisă ca parte a promovării acelui produs persoanelor calificate sa îl prescrie sau sa îl distribuie, trebuie să includă cel puțin informațiile prevăzute la art. 6 alin. (1) și sa arate data la care acestea au fost întocmite sau a ultimei lor revizuiri.
Toate informațiile conținute în documentația menționată la alin. (1) trebuie să fie clare, actualizate, verificabile și suficient de complete pentru a permite destinatarului publicității să își formeze propria opinie asupra valorii terapeutice a produsului medicamentos la care se referă aceasta.
Informațiile trebuie să se bazeze pe evaluarea la zi a dovezilor valide din punct de vedere științific și relevante din punct de vedere clinic; datele obținute în studii clinice, în vitro sau pe animale, trebuie indicate ca atare și nu trebuie citate într-un mod care poate genera interpretări eronate.
Citatele, ca și tabletele și alte materiale ilustrative extrase din publicații medicale sau din alte lucrări științifice, folosite în documentația menționată la alin. (1), trebuie reproduse cu fidelitate și cu indicarea precisa a sursei.
Datele clinice care se bazează pe surse încă nepublicate ale firmei producătoare trebuie să fie însoțite de formula "Datele din dosarele firmei sunt disponibile la cerere"; la cererea medicilor sau a farmacistilor firma trebuie să pună la dispoziție în termen de 30 de zile orice sursa de referința a materialelor promotionale.
Articolul 8
Reprezentanții medicali trebuie să fie instruiti corespunzător de către firma care îi angajează și trebuie să posede suficiente cunoștințe științifice pentru a fi capabili sa furnizeze informații precise și cat mai complete asupra produselor medicamentoase pe care le promovează.
În timpul fiecărei vizite reprezentanții medicali trebuie să le dea persoanelor vizitate sau să le poată pune la dispoziție rezumatul caracteristicilor produsului medicamentos pe care îl prezintă, precum și detalii asupra prețurilor și a condițiilor de compensare menționate la art. 6 alin. (2).
Reprezentanții medicali trebuie să transmită serviciilor științifice menționate la art. 13 alin. (1) orice informație referitoare la folosirea produselor medicamentoase pe care le promovează, cu referire în special la orice reactie adversa care le este raportată de persoanele vizitate.
Articolul 9
Când publicitatea produselor medicamentoase are drept destinatar persoane calificate să le prescrie sau să le distribuie, acestora nu trebuie să li se ofere, sa li se acorde sau sa li se promita avantaje în bani sau în natura, cu excepția celor care sunt necostisitoare și relevante pentru practica medicală și farmaceutica.
Texte, cărți sau alte surse de referința, modele anatomice și alte materiale educaționale pot fi oferite medicilor și farmacistilor dacă au un scop educațional.
Cheltuielile cu protocolul la prezentările de produse medicamentoase trebuie să se mențină la un nivel rezonabil, să fie subordonate scopului principal al intalnirii și nu trebuie să fie destinate altor persoane în afară profesionistilor din sectorul sanitar.
Persoanele calificate sa prescrie sau sa distribuie produse medicamentoase nu trebuie să solicite sau sa accepte nici un fel de stimulente interzise prin alin. (1) sau contrare prevederilor alin. (2).
În cazul unor deplasări la congrese, simpozioane, conferințe sau alte manifestări cu caracter științific, organizate în țara sau în străinătate, cheltuielile de transport, cazare, înregistrare și diurna pot fi suportate de firme producătoare, în baza unor documente justificative.
Sprijinul acordat medicilor sau farmacistilor pentru a participa la evenimente științifice nu trebuie condiționat de obligația de a promova sau de a prescrie un produs medi camentos.
În cazul în care un program este acreditat de Colegiul Medicilor din România, Colegiul Farmacistilor din România, universități sau societăți științifice naționale de profil ca pregătire medicală sau farmaceutica postuniversitară, responsabilitatea pentru conținutul programului revine Colegiului Medicilor din România, Colegiului Farmacistilor din România, universitatii sau societății științifice respective, iar sprijinul firmelor producătoare trebuie făcut cunoscut participanților; prezentările făcute în cadrul programelor educaționale trebuie să prezinte în mod echilibrat opțiunile terapeutice disponibile.
Firmele au obligația de a face cunoscută implicarea lor în susținerea oricăror programe cu caracter educațional sau informativ; sponsorizarea programului de către firme trebuie facuta cunoscută participanților, prin invitații, broșuri etc., înainte ca evenimentul să aibă loc, același lucru fiind valabil și pentru materialele publicate după conferința și care se referă la conținutul ei.
Evaluarile clinice și programele de monitorizare care se desfășoară după autorizarea produselor medicamentoase trebuie să aibă la baza protocoale aprobate de Agenția Naționala a Medicamentului.
Investigatorii clinici au dreptul să fie plătiți pe bază de contract pentru studiile pe care le efectuează; finanțarea trebuie facuta prin plati directe, proporțional cu serviciile efectuate, și nu prin acțiuni, procent din vânzări, plati condiționate etc.
Prevederile existente sau practicile comerciale referitoare la prețuri, adaosuri sau reduceri nu vor fi afectate de prevederile prezentului articol.
Articolul 10
Prevederile art. 9 alin. (1) nu includ cheltuielile de protocol acoperite direct sau indirect cu ocazia unor evenimente cu scopuri pur științifice și profesionale; aceste cheltuieli trebuie să aibă un nivel rezonabil și sa rămână subordonate obiectivului științific principal al intalnirii; ele nu trebuie să fie destinate altor persoane în afară specialiștilor din sectorul sanitar.
Articolul 11
Mostre gratuite pot fi oferite în mod excepțional numai persoanelor calificate sa prescrie produse medicamentoase, în următoarele condiții îndeplinite cumulativ:
a) anual, un număr limitat de mostre pentru fiecare produs medicamentos care se eliberează pe bază de prescripție (tratamentul unui număr de 10 bolnavi);
b) orice furnizare de mostre trebuie să se facă ca răspuns la o cerere scrisă, semnată și datată, din partea beneficiarului;
c) cei care furnizează mostrele trebuie să aibă un sistem adecvat de control și contabilitate;
d) fiecare mostra trebuie să fie identică cu cea mai mica forma de prezentare a respectivului produs existent pe piața;
e) fiecare mostra trebuie inscripționată ca fiind mostra gratuita ce nu se poate revinde sau sa poarte o alta mențiune analoga;
f) fiecare mostra trebuie să fie însoțită de o copie a rezumatului caracteristicilor produsului;
g) nu pot fi furnizate mostre ale produselor care conțin substanțe narcotice sau psihotrope, conform definitiilor prevăzute în convențiile internaționale.
Capitolul 4 Monitorizarea publicității
Articolul 12
Orice persoană sau organizație care sesizează practici de promovare ce contravin prezentelor reglementări poate să le aducă la cunoștința Agenției Naționale a Medicamentului.
Agenția Naționala a Medicamentului analizează sesizarea și, dacă aceasta se confirma, în termen de 10 zile lucrătoare de la primirea sesizării decide oprirea promovării incorecte.
Agenția Naționala a Medicamentului îl va informa în scris pe cel aflat în culpa despre natura greselii sale și îi va da un termen de 5 zile lucrătoare pentru a putea face contestație.
În cazul în care decizia inițială rămâne definitivă, în termen de 5 zile lucrătoare de la primirea contestației Agenția Naționala a Medicamentului îl va informa pe cel în culpa care sunt acțiunile corective pe care trebuie să le ia și termenul limita până la care trebuie să acționeze.
Monitorizarea publicității de către Agenția Naționala a Medicamentului nu exclude controlul voluntar al publicității la produsele medicamentoase făcute de organisme de autocontrol: asociații ale producătorilor de medicamente.
Articolul 13
Deținătorul autorizației de punere pe piața va stabili în subordinea sa un serviciu științific responsabil de informațiile privind produsele medicamentoase pe care le pune pe piața.
Deținătorul autorizației de punere pe piața a unui produs va trebui:
a) sa pună la dispoziție sau sa comunice autorităților ori organismelor responsabile de monitorizarea publicității pentru produsele medicamentoase câte o mostra din toate reclamele produse cu știința sa, împreună cu o declarație indicând persoanele cărora respectiva forma de publicitate le este destinată, metoda de răspândire și data primei lansari a respectivei publicitati:
b) să se asigure ca publicitatea pentru produsele medicamentoase facuta sub îngrijirea sa este conformă cu prevederile prezentei reglementări;
c) sa verifice instruirea de care beneficiază reprezentanții medicali angajați în subordinea sa și modul în care aceștia îndeplinesc obligațiile care le sunt impuse de prevederile art. 8 alin. (2) și (3);
d) sa pună la dispoziție autorităților sau organismelor responsabile de monitorizarea publicității pentru produsele medicamentoase informațiile și să le dea tot sprijinul pe care acestea îl cer pentru buna desfășurare a misiunii lor;
e) să asigure ducerea la îndeplinire imediata și completa a deciziilor luate de autorități sau de organismele responsabile de monitorizarea publicității pentru produsele medicamentoase.
Articolul 14
În cazul unor încălcări ale prezentelor reglementări, Agenția Naționala a Medicamentului poate lua următoarele măsuri convenționale:
a) amenda conform
art. 100 din Ordonanța de urgenta a Guvernului nr. 152/1999 , astfel cum a fost el modificat prin
Legea nr. 336/2002 , în cazul primei încălcări a prezentelor reglementări;
b) suspendarea pe o perioadă de 3 luni a autorizației de punere pe piața pentru un anume produs medicamentos, însoțită de blocarea seriilor aflate în circuitul terapeutic din acel produs medicamentos, pentru doua încălcări ale reglementărilor privind publicitatea pentru același produs medicamentos;
c) retragerea autorizației de punere pe piața sau a certificatului de înregistrare al produsului medicamentos respectiv, pentru trei încălcări ale reglementărilor privind publicitatea pentru același produs medicamentos.
Agenția Naționala a Medicamentului va publică în Buletinul informativ toate încălcările prezentelor reglementări și acțiunile corective luate.
Capitolul 5 Procedura de aprobare a materialului publicitar pentru produse medicamentoase de uz uman care se eliberează fără prescripție medicală
Articolul 15
Agenția Naționala a Medicamentului, prin Serviciul studii clinice, prospecte, RCP, publicitate, aproba materiale publicitare pentru produsele medicamentoase de uz uman care se eliberează fără prescripție medicală, pentru publicitatea prin mass-media.
În vederea aprobării materialului publicitar, propunatorul transmite la Agenția Naționala a Medicamentului cererea de aprobare a materialului publicitar, în care se menționează durata și modul de difuzare (TV, radio, presa), însoțită de:
a) materialul publicitar în detaliu;
b) caseta video sau compact disc ori caseta audio.
Materialul publicitar este evaluat în maximum 30 de zile de la intrarea în contul Agenției Naționale a Medicamentului a sumei aferente tarifului pentru aprobarea materialului publicitar, stabilit prin hotărâre a Consiliului de administrație al Agenției Naționale a Medicamentului.
Pe baza evaluării materialului publicitar, serviciul de specialitate din cadrul Agenției Naționale a Medicamentului poate aproba sau respinge cererea de aprobare a materialului publicitar; respingerea este însoțită de un material justificativ.
În termen de 10 zile de la primirea adresei de respingere, propunatorul poate depune o contestație la Agenția Naționala a Medicamentului, însoțită de justificări detaliate pentru susținerea acesteia.
În termen de 30 de zile de la primirea contestației și a documentației de sustinere, Comisia de autorizare de punere pe piața din cadrul Agenției Naționale a Medicamentului va discuta contestația și va informa în scris solicitantul în legătură cu modul de soluționare a contestației.
Aprobarea acordată de Agenția Naționala a Medicamentului pentru un material publicitar este valabilă timp de 6 luni.
Anexa 3 REGLEMENTĂRI
privind etichetarea și prospectul produselor medicamentoase de uz uman
Introducere
Prezentele reglementări descriu cerințele Agenției Naționale a Medicamentului referitoare la etichetarea (inscriptionarea) și prospectul produselor medicamentoase de uz uman și sunt armonizate cu titlul V "Etichetarea și prospectul" din
Directiva 2001/83/CE
.
Articolul 1
Pe ambalajul secundar al produselor medicamentoase sau, dacă nu exista ambalaj secundar, pe ambalajul primar trebuie să apară următoarele informații:
a) denumirea comercială a produsului medicamentos, urmată de denumirea comuna internationala pentru substanța activa, dacă produsul conține o singura substanța activa și dacă denumirea sa comercială este una distinctă de cea a substanței active conținute; dacă produsul medicamentos este disponibil în mai multe forme farmaceutice și/sau mai multe concentratii, forma farmaceutica și/sau concentrația trebuie să fie incluse în denumirea comercială a produsului medicamentos (de exemplu: pentru sugari, copii sau adulti, după caz) sau concentratiile pot fi diferențiate prin culori ale etichetei sau nuante diferite ale aceleiași culori de baza;
b) substanța activa declarata/substantele active declarate calitativ și cantitativ pe unitate dozata sau în funcție de forma de administrare, pentru un volum sau o masa data, utilizând denumirea comuna internationala/denumirile comune internaționale ale acestora;
c) forma farmaceutica și conținutul pe masa, pe volum sau pe numărul de doze ale produsului, după caz;
d) lista excipientilor cunoscuți a avea acțiune sau efect proprii; când produsul medicamentos este un preparat injectabil, topic sau oftalmic, trebuie să se declare toți excipientii;
e) modul și, dacă este necesar, calea de administrare;
f) o atenționare specială referitoare la faptul ca produsul medicamentos trebuie păstrat astfel încât copiii sa nu poată ajunge la el (de exemplu: "A nu se lasă la indemana copiilor");
g) atenționari speciale, dacă este cazul, privind produsul medicamentos, altele decât cea menționată la lit. f);
h) data de expirare, în termeni clari (luna, anul);
i) precautii speciale de păstrare, dacă este cazul;
j) precautii speciale la distrugerea produselor medicamentoase neutilizate sau a reziduurilor de la produse medicamentoase, dacă este cazul;
k) numele și adresa deținătorului autorizației de punere pe piața a produsului medicamentos;
l) numărul autorizației de punere pe piața a produsului medicamentos;
m) numărul seriei de fabricație;
n) textul complet al prospectului produsului medicamentos destinat automedicatiei, dacă este cazul (de exemplu, când produsul medicamentos este prezentat într-un ambalaj care permite distribuirea fără prospect).
Articolul 2
Datele prezentate în art. 1 și 9 vor aparea pe ambalajele primare, altele decât cele la care se face referire la alin. (2) și (3).
Textul de inscriptionare a blisterelor care se introduc în ambalaj secundar trebuie să conțină cel puțin următoarele informații, conform cerințelor stabilite în art. 1 și 9:
a) denumirea comercială a produsului medicamentos, asa cum se precizează la art. 1 alin. (1) lit. a);
b) numele deținătorului autorizației de punere pe piața;
c) data de expirare;
d) numărul seriei de fabricație.
Textul de inscriptionare a ambalajelor primare mici (de exemplu: fiole, flacoane, tuburi etc.) care se introduc în ambalaj secundar, pe care nu se pot înscrie informațiile prevăzute la art. 1 și 9, trebuie să conțină cel puțin următoarele informații:
a) denumirea comercială a produsului medicamentos și, dacă este necesar, concentrația și calea de administrare;
b) modul de administrare;
c) data de expirare;
d) numărul seriei de fabricație;
e) conținutul pe masa, pe volum sau pe unitate.
Articolul 3
Datele la care se face referire în art. 1, 2 și 9 trebuie să fie ușor lizibile, ușor de înțeles și bine imprimate (sa nu se poată șterge).
Articolul 4
Agenția Naționala a Medicamentului cere, de asemenea, înscrierea pe ambalajul secundar a clasificarii în funcție de modul de eliberare.
Articolul 5
Includerea în ambalajul tuturor produselor medicamentoase a unui prospect este obligatorie, cu excepția cazului în care toate informațiile cerute de art. 6 și 9 se regăsesc pe ambalajul secundar sau pe ambalajul primar.
Articolul 6
Prospectul trebuie să fie redactat în concordanta cu rezumatul caracteristicilor produsului; acesta va include, în următoarea ordine:
a) date pentru identificarea produsului medicamentos:
- denumirea comercială a produsului medicamentos, urmată de denumirea comuna internationala, dacă produsul conține o singura substanța activa și dacă denumirea sa comercială este una distinctă de cea a substanței active conținute; dacă un produs medicamentos este disponibil în mai multe forme farmaceutice și/sau mai multe concentratii, forma farmaceutica și/sau concentrația (pentru sugari, copii sau adulti, după caz) trebuie incluse în numele produsului medicamentos;
- compozitia calitativă completa (substanțe active și excipienti) și conținutul în substanțe active, folosindu-se denumirea comuna internationala, în cazul fiecărei prezentări a produsului medicamentos;
- forma farmaceutica și conținutul pe masa, volum sau număr de doze ale produsului, în cazul fiecărei prezentări a produsului medicamentos;
- grupa farmacoterapeutica sau tipul de activitate farmacoterapeutica, în termeni ușor de înțeles pentru pacient;
b) indicații terapeutice;
c) o enumerare a informațiilor care trebuie cunoscute înainte de administrarea produsului medicamentos:
- contraindicatii;
- precautii privind administrarea produsului;
- interactiuni cu alte produse medicamentoase și alte forme de interactiuni (de exemplu: cu alcool, tutun, alimente) care pot influența acțiunea produsului medicamentos;
- atenționari speciale.
Aceasta enumerare trebuie:
- sa țină cont de situațiile speciale ale anumitor categorii de utilizatori (copii, femei gravide sau care alapteaza, persoane în vârsta, persoane cu situații patologice speciale);
- sa menționeze, dacă este cazul, efectul posibil asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje;
- sa listeze excipientii cunoscuți pentru posibila influentare a siguranței și eficacitatii produsului medicamentos care îi conține;
d) instrucțiunile necesare și obișnuite pentru o buna utilizare, în mod particular:
- doza recomandată;
- modul și, dacă este necesar, calea de administrare;
- frecventa de administrare a dozelor recomandate, cu precizarea, atunci când este cazul, a momentului potrivit la care produsul medicamentos poate sau trebuie să fie administrat;
și, dacă este cazul, în funcție de natura produsului:
- durata tratamentului, dacă aceasta trebuie să fie limitată;
- măsuri care trebuie luate în cazul omiterii administrării unei doze sau a mai multor doze;
- precizări, dacă este cazul, privind riscurile întreruperii tratamentului;
e) o descriere a reactiilor adverse care pot să apară în timpul utilizării normale a produsului medicamentos și, dacă este cazul, măsurile care trebuie luate; pacientul este în mod expres invitat sa comunice medicului sau farmacistului orice reactie adversa care apare în timpul tratamentului și nu este menționată în prospect;
f) o referire la data de expirare înscrisă pe ambalaj, cu:
- o atenționare privind folosirea produsului numai până la data de expirare înscrisă pe ambalaj;
- precautii privind condiții speciale de păstrare, atunci când este cazul;
- atenționari referitoare la modificările care pot fi constatate de utilizator în cazul deteriorării produsului, dacă este cazul;
- atenționarea "A nu se lasă la indemana copiilor", atunci când este cazul;
g) data ultimei verificări a prospectului;
h) alte informații:
- numele producătorului și țara de origine;
- numele și adresa deținătorului autorizației de punere pe piața.
Agenția Naționala a Medicamentului poate decide ca anumite indicații terapeutice nu vor fi menționate în prospect dacă răspândirea unor asemenea informații poate prezenta dezavantaje grave pentru pacient.
Trebuie prezentate informații privind ambalajul primar; trebuie listate toate dimensiunile de ambalaj care au fost autorizate în România.
Dimensiunea ambalajului trebuie să corespundă numărului unităților, masei sau volumului total conținut în ambalajul primar și, după caz, numărului de ambalaje primare conținute în ambalajul secundar.
Articolul 7
În România nu poate fi împiedicată punerea pe piața a produselor medicamentoase pe temeiuri legate de etichetare sau prospect, dacă acestea sunt conforme cu prevederile prezentelor reglementări.
Articolul 8
Unul sau mai multe specimene ori machete ale ambalajului secundar și ambalajului primar ale unui produs medicamentos, împreună cu un proiect de prospect, vor fi depuse la Agenția Naționala a Medicamentului în vederea autorizării de punere pe piața a produsului.
Agenția Naționala a Medicamentului va refuza autorizarea de punere pe piața dacă etichetarea sau prospectul nu sunt conforme cu prevederile prezentelor reglementări sau dacă ele nu sunt în acord cu informațiile prevăzute în rezumatul caracteristicilor produsului.
Orice proiecte de modificare a unui aspect al etichetarii sau prospectului prevăzute în prezentele reglementări și care nu sunt legate de rezumatul caracteristicilor produsului vor fi trimise Agenției Naționale a Medicamentului; dacă Agenția Naționala a Medicamentului nu s-a opus modificării propuse, în 90 de zile de la intrarea în contul ei a tarifului aferent serviciului prestat propunatorul poate implementa modificarea.
Faptul ca Agenția Naționala a Medicamentului nu refuza o autorizație de punere pe piața potrivit alin. (2) sau o schimbare la etichetare sau la prospect potrivit alin. (3) nu modifica răspunderea legală generală a producătorului sau, dacă este cazul, a deținătorului autorizației de punere pe piața.
Articolul 9
Ambalajul secundar și prospectul pot include simboluri sau pictograme destinate sa clarifice anumite informații menționate la art. 1 și la art. 6 alin. (1) și alte informații compatibile cu rezumatul caracteristicilor produsului, care sunt utile pentru educația sanitară, cu excluderea oricărui element de natura promotionala.
Articolul 10
Datele de inscriptionare prezentate la art. 1, 6 și 9 trebuie să fie scrise în limba română; fac excepție de la aceasta prevedere produsele medicamentoase orfane și alte produse de uz spitalicesc pentru care necesitățile terapeutice ale României sunt mici.
Informațiile de pe eticheta pot fi inscriptionate în mai multe limbi, dintre care una să fie limba română, cu condiția ca în toate limbile utilizate să apară aceleași informații.
Prospectul trebuie scris în termeni clari și ușor de înțeles pentru utilizatori și să fie clar lizibil.
Informațiile din prospect pot fi inscriptionate în mai multe limbi, dintre care una să fie limba română, cu condiția ca în toate limbile utilizate să apară aceleași informații.
Articolul 11
Dacă prevederile prezentelor reglementări nu sunt respectate și o notificare adresată persoanei în cauza a rămas fără efect, Agenția Naționala a Medicamentului poate propune suspendarea autorizației de punere pe piața până când etichetarea și prospectul produsului medicamentos în cauza sunt făcute sa corespundă cerințelor prezentelor reglementări.
Articolul 12
Consiliul științific al Agenției Naționale a Medicamentului va aproba ghiduri privind:
a) formularea anumitor atenționari speciale pentru anumite categorii de produse medicamentoase;
b) nevoile speciale de informații referitoare la automedicatie;
c) lizibilitatea detaliilor de pe etichete și din prospect;
d) metode pentru identificarea și certificarea autenticității produselor medicamentoase;
e) lista excipientilor care trebuie să apară pe eticheta produsului medicamentos și modul în care trebuie indicați acești excipienti.
Articolul 13
Ambalajul primar și ambalajul secundar ale produselor medicamentoase care conțin radionuclizi trebuie etichetat conform reglementărilor Agenției Internaționale a Energiei Atomice privind securitatea transportului materialelor radioactive; în plus inscriptionarea produselor radiofarmaceutice trebuie să cuprindă informațiile prevăzute la alin. (2) și (3).
Eticheta scutului de protecție trebuie să includă informațiile prevăzute la art. 1; suplimentar, eticheta scutului de protecție trebuie să prezinte toate explicațiile referitoare la codurile utilizate pe flacon și sa indice, dacă este necesar, pentru o anumită data și ora, radioactivitatea pe doza sau pe flacon și numărul de capsule sau, pentru lichide, numărul de mililitri pe container.
Eticheta flaconului va conține următoarele informații:
a) denumirea sau codul produsului medicamentos, inclusiv numele sau simbolul chimic al radionuclidului;
b) numărul de identificare a seriei de fabricație și data de expirare;
c) simbolul internațional pentru radioactivitate;
d) numele producătorului;
e) radioactivitatea conform prevederilor alin. (2).
Articolul 14
În ambalajul produselor radiofarmaceutice, generatoarelor de radionuclizi, kit-urilor (truselor) cu radionuclizi sau precursorii radionuclizilor trebuie să fie inclus prospectul; textul acestui prospect va fi stabilit în conformitate cu prevederile art. 6.
În plus prospectul va include orice precautii ce trebuie luate de către utilizator și pacient pe timpul preparării și administrării produsului medicamentos și precautii speciale pentru îndepărtarea ambalajului și conținutului sau nefolosit.
Articolul 15
Produsele medicamentoase homeopate vor fi etichetate conform prevederilor prezentelor reglementări și vor fi identificate prin menționarea cu caractere clare și lizibile a naturii lor homeopate.
Articolul 16
În plus față de menționarea clara a cuvintelor "produs medicamentos homeopat" etichetele și, dacă este cazul, prospectul vor purta următoarele informații, și nu altele:
a) numele științific al stocului sau stocurilor, urmat de gradul de dilutie;
b) numele și adresa deținătorului autorizației de punere pe piața și, dacă este cazul, ale producătorului;
c) modul de administrare și, dacă este necesar, calea de administrare;
d) data de expirare, în termeni clari (luna/anul);
e) forma farmaceutica;
f) conținutul formelor de prezentare;
g) precautii speciale de păstrare, dacă exista;
h) o atenționare specială, dacă este necesară, pentru produsul medicamentos;
i) numărul seriei de fabricație;
j) numărul de autorizație de punere pe piața;
k) produsul medicamentos homeopat "fără indicații terapeutice aprobate";
l) recomandarea facuta pacientului de a se adresa medicului dacă simptomele persista în timpul folosirii produsului medicamentos.
Articolul 17
Textul de inscriptionare a ambalajelor de comercializare a extractelor și tincturilor, atunci când acestea au autorizație de punere pe piața, emisă de Agenția Naționala a Medicamentului, trebuie să conțină următoarele informații:
a) extracte fluide:
- sursa vegetala sau animala utilizata;
- materie vegetala sau animala proaspăta (unde este cazul);
- solventul utilizat la preparare, precizând, dacă este cazul, conținutul în alcool (%, v/v);
- conținutul în alcool (%, v/v) în extractul final (unde este cazul);
- conținutul în principiu activ sau raportul între materia prima și extractul final;
- numele și concentrația conservantului antimicrobian (unde este cazul);
b) extracte uscate:
- numele și cantitatea de substanța inerta eventual utilizata;
- sursa vegetala sau animala utilizata;
- materie vegetala sau animala proaspăta (unde este cazul);
- conținutul în principiu activ sau raportul între materia prima și extractul final;
c) tincturi:
- sursa vegetala sau animala utilizata;
- materie vegetala sau animala proaspăta (unde este cazul);
- conținutul în alcool (%, v/v) utilizat ca solvent pentru preparare;
- conținutul în alcool (%, v/v) în tinctura finala;
- conținutul în principiu activ, fie raportul între materia prima și lichidul de extracție sau între materia prima și tinctura finala.
-----------------
Textul este prelucrat automat din sursa indicată; numerotarea și legăturile pot conține erori. Referințele subliniate duc la actele citate, așa cum au fost identificate de noi.