Ordinul nr. 409/2005
pentru aprobarea Ghidului privind investigatia clinica a medicamentelor la populația pediatrica
prezumat în vigoare
Având în vedere:
- prevederile
Ordonanței Guvernului nr. 125//1998
privind înființarea, organizarea și funcționarea Agenției Naționale a Medicamentului, aprobată cu modificări și completări prin
Legea nr. 594/2002 , cu modificările și completările ulterioare;
- prevederile
Ordonanței de urgenta a Guvernului nr. 152/1999
privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobată cu modificări și completări prin
Legea nr. 336/2002 , cu modificările și completările ulterioare,
vazand Referatul de aprobare al Direcției generale farmaceutice și aparatura medicală nr. MC 4.658 din 12 aprilie 2005,
în temeiul
Hotărârii Guvernului nr. 168/2005
privind organizarea și funcționarea Ministerului Sănătății,
ministrul sănătății emite următorul ordin:
Articolul 1
Se aprobă Ghidul privind investigatia clinica a medicamentelor la populația pediatrica, prevăzut în anexa care face parte integrantă din prezentul ordin.
Articolul 2
Agenția Naționala a Medicamentului va duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.
Articolul 3
Prezentul ordin se va publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.
Ministrul sănătății, Mircea Cinteza București, 19 aprilie 2005. Nr. 409.
Anexa GHID
privind investigatia clinica a medicamentelor la populația pediatrica
Capitolul I Introducere
Articolul 1
Prezentul Ghid transpune Ghidul CPMP/ICH/2711/99 privind investigatia clinica a medicamentelor la populația pediatrica.
I.1. Obiective
Articolul 2
Numărul medicamentelor utilizate la copii este limitat; scopul acestui ghid este de a incuraja și de a facilita dezvoltarea oportuna a medicamentelor de uz pediatric.
Articolul 3
Prezentul Ghid oferă o descriere a aspectelor critice ale dezvoltării medicamentelor de uz pediatric și o abordare din punct de vedere al siguranței, eficacitatii și eticii a studiilor cu medicamente la populația pediatrica.
Capitolul II Baza legală
Articolul 4
Ordinul nr. 615/21.05.2004
pentru aprobarea Reglementărilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfășurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman prevede la art. 26, litera f) elaborarea de ghiduri privind studiile clinice la copii.
Capitolul III Domeniu de aplicare
Articolul 5
Aspectele specifice la care se referă prezentul Ghid sunt:
a) consideratii referitoare la inițierea unui program pediatric pentru un medicament;
b) momentul inițierii studiilor la copii în cadrul dezvoltării medicamentului;
c) tipuri de studii (de farmacocinetica, farmacocinetica/farmacodinamie, eficacitate, siguranța);
d) categorii de vârsta;
e) aspecte etice ale investigatiei clinice la copii.
Articolul 6
Prezentul Ghid conține doar prevederi cu caracter general și poate fi completat cu ghiduri suplimentare.
Capitolul IV Principii generale
Articolul 7
Pacientii pediatrici trebuie să primească medicamente care au fost evaluate în mod adecvat pentru aceasta utilizare.
Articolul 8
Pentru ca farmacoterapia pacientilor pediatrici să fie sigura și eficace, este necesară o dezvoltare adecvată a informațiilor despre utilizarea corecta a medicamentelor la copii de diferite varste și, deseori, dezvoltarea unor forme farmaceutice pediatrice pentru aceste produse; progresele în domeniul chimiei formelor farmaceutice și al proiectelor studiilor clinice vor fi utile pentru dezvoltarea medicamentelor de uz pediatric.
Articolul 9
Programele de dezvoltare a medicamentului vor include în mod uzual pacienti pediatrici atunci când un medicament este studiat pentru o afectiune sau o condiție patologica la adult și se anticipeaza ca medicamentul va fi utilizat și la populația pediatrica.
Articolul 10
Obținerea de informații despre efectele medicamentelor la populația pediatrica este un scop important, dar aceasta trebuie să se desfășoare fără a afecta confortul pacientilor pediatrici care participa la studiul clinic; aceasta responsabilitate este împărțită între companiile farmaceutice, autoritățile competente, personalul medical și societate.
Capitolul V Principii orientative
V.1. Aspecte privind inițierea unui program de dezvoltare a unui medicament de uz pediatric
Articolul 11
Este necesară obținerea de informații despre utilizarea adecvată a medicamentelor la populația pediatrica cu excepția cazurilor în care utilizarea la copii a unui anume medicament este în mod clar contraindicata.
Articolul 12
Momentul inițierii studiilor clinice la copii în relație cu studiile desfășurate la adulti, care poate fi influentat de aspecte regionale ale sănătății publice și nevoilor medicale, este discutat la pct. V.3.
Este necesar ca justificarea pentru alegerea momentului și abordarii programului clinic să fie discutate cu autoritatea competentă într-un stadiu precoce și apoi periodic, pe parcursul procesului de dezvoltare a medicamentului.
Articolul 13
Dezvoltarea programului pediatric nu trebuie să întârzie încheierea studiilor la adult și disponibilitatea unui medicament pentru adulti.
Articolul 14
În decizia de a iniția un program de dezvoltare a unui medicament pentru copii, cat și în alegerea naturii programului, trebuie luati în considerare mai mulți factori, care includ:
a) prevalenta condiției patologice care trebuie tratata în populația pediatrica;
b) gravitatea condiției patologice care trebuie tratata;
c) disponibilitatea sau gradul de utilitate al tratamentelor alternative pentru condiția patologica a populației pediatrice, inclusiv profilul privind siguranța și eficacitatea (inclusiv orice aspecte specifice privind siguranța la copii) acestora;
d) dacă medicamentul este nou sau face parte dintr-o clasa de compuși cu proprietăți cunoscute;
e) existenta indicațiilor medicamentului specifice la copii;
f) necesitatea dezvoltării de obiective finale specifice pediatrice;
g) stabilirea intervalelor de vârsta a pacientilor pediatrici cărora li s-ar putea adresa tratamentul cu acel medicament;
h) evaluarea aspectelor specifice pediatrice (care țin de creștere și dezvoltare) privind siguranța medicamentului, inclusiv orice aspecte non-clinice privind siguranța;
i) necesitatea potențiala de dezvoltare a formelor farmaceutice pediatrice.
Dintre acești factori, cel mai important este existenta unei boli grave sau care ameninta viața, pentru care medicamentul reprezintă un potențial progres ca tratament; aceasta situație sugereaza inițierea relativ precoce și relativ de urgenta a studiilor la copii.
Articolul 15
Informații privind studiile non-clinice care susțin un program clinic pediatric sunt prezentate în Ordinul ministrului sănătății nr. 1.224 privind studiile de siguranță nonclinica necesare în vederea efectuării studiilor clinice pentru evaluarea medicamentelor, capitolul XI.
Trebuie remarcat ca cele mai relevante informații privind siguranța pentru studiile la copii, sunt obținute de obicei de la expunerea la adulti.
În general ar trebui să fie disponibile studiile de toxicitate în doza repetată, studii de toxicitate asupra reproducerii și studii de genotoxicitate; necesitatea studiilor la animale ținere trebuie analizata în fiecare caz și trebuie să se bazeze pe aspecte privind toxicitatea asupra dezvoltării.
V.2. Forme farmaceutice pediatrice
Articolul 16
Sunt necesare forme farmaceutice pediatrice care să permită dozare corecta și care să crească complianta pacientului.
Articolul 17
În cazul administrării orale, diferite tipuri de forme farmaceutice, arome și culori vor fi mai acceptabile într-o regiune decât în alta.
Anumite forme farmaceutice, cum sunt soluțiile, suspensiile și comprimatele masticabile pot fi necesare sau de dorit la pacientii pediatrici de diferite varste; de asemenea, pot fi necesare diferite concentratii ale medicamentului în aceste forme farmaceutice diverse.
Trebuie luată în considerare, de asemenea, dezvoltarea sistemelor de cedare alternative.
Articolul 18
În cazul formelor farmaceutice injectabile, trebuie dezvoltate concentratii adecvate de medicament care să permită administrarea corecta și în siguranța a dozei; în cazul medicamentelor disponibile sub forma de flacoane de unica folosință, trebuie luat în considerare ambalajul pentru doza unica adecvată.
Articolul 19
Toxicitatea anumitor excipienti poate varia în cadrul diferitelor grupe de vârsta și între populația pediatrica și cea adulta, de exemplu, alcoolul benzilic este toxic la nou-nascutul prematur.
În funcție de substanța activa și de excipienti, utilizarea adecvată a medicamentului la nou-născuți poate face necesară o noua forma farmaceutica sau informații adecvate privind dilutia unei forme farmaceutice deja existente.
Armonizarea internationala cu privire la acceptabilitatea excipientilor din formele farmaceutice și la procedurile de validare va fi utila la asigurarea existenței formelor farmaceutice adecvate disponibile pentru populația pediatrica în general.
V.3. Programarea studiilor
Articolul 20
În timpul dezvoltării clinice, programarea studiilor pediatrice va depinde de tipul medicamentului, de tipul afectiunii tratate, de consideratiile privind siguranța și de eficacitatea și siguranța tratamentelor alternative; deoarece dezvoltarea formelor farmaceutice pediatrice poate fi dificila și îndelungată, este important să se ia în considerare dezvoltarea acestor forme farmaceutice precoce în dezvoltarea medicamentului.
V.3.1. Medicamente destinate afectiunilor ce se manifesta cu precădere sau exclusiv la pacientii pediatrici
Articolul 21
În acest caz, întregul program de dezvoltare va fi desfășurat în cadrul populației pediatrice cu excepția colectării de date de siguranță și tolerabilitate inițiale, lucru care va fi realizat de obicei la adulti.
Articolul 22
Unele produse pot fi studiate de o maniera rezonabila numai în cadrul populației pediatrice chiar în fazele inițiale, de exemplu, atunci când studiile la adulti furnizează puține informații utile și/sau expun pe aceștia la riscuri nepermise; exemplele pot include surfactantul pentru sindromul de detresa respiratorie la nou-născuți prematuri și terapiile destinate afectiunilor metabolice sau genetice specifice populației pediatrice.
V.3.2. Medicamente destinate tratarii afectiunilor grave sau care ameninta viața, ce apar atât la pacientii adulti cat și la pacientii pediatrici, pentru care opțiunile terapeutice sunt limitate sau nu exista
Articolul 23
Prezenta unei afecțiuni grave sau care ameninta viața, pentru care medicamentul respectiv reprezintă un potențial progres important ca tratament, sugereaza necesitatea inițierii relativ precoce și de urgenta a studiilor la copii; în acest caz, dezvoltarea medicamentului trebuie să înceapă precoce la populația pediatrica, precedată de evaluarea informațiilor inițiale privind siguranța și beneficiul potențial.
Articolul 24
Rezultatele studiilor pediatrice trebuie să facă parte din baza de date necesară cererii de autorizare de punere pe piața; în cazurile în care acest lucru nu a fost posibil, lipsa de date trebuie să fie justificată detaliat.
V.3.3. Medicamente destinate tratarii altor afecțiuni și condiții patologice
Articolul 25
În acest caz, deși medicamentul va fi utilizat la pacienti pediatrici nu este necesar același grad de urgenta ca în cazurile anterioare, studiile vor începe în stadiile următoare ale dezvoltării clinice sau, dacă exista aspecte privind siguranța, chiar după obținerea unei experiențe substanțiale la adulti după punerea pe piața.
Articolul 26
Companiile farmaceutice trebuie să aibă un plan bine definit în ceea ce privește realizarea studiilor pediatrice și motive pentru alegerea momentului acestora.
Articolul 27
Testarea acestor medicamente în cadrul populației pediatrice nu va începe de obicei până la fazele II sau III.
Articolul 28
În majoritatea cazurilor, o cantitate limitată de informații de interes pediatric va fi disponibilă în momentul depunerii cererii de autorizare de punere pe piața, dar, după punerea pe piața, cantitatea de informații ar trebui sa sporeasca.
Articolul 29
Dezvoltarea multor entități chimice noi este întreruptă în timpul fazelor I și II la adulti datorită lipsei eficacitatii sau unui profil inacceptabil privind reactiile adverse; de aceea, inițierea precoce a studiilor la populația pediatrica poate expune fără motiv acești pacienti la un compus care nu le va aduce nici un beneficiu.
Articolul 30
Chiar în cazul unei afecțiuni de importanța minora, dacă medicamentul reprezintă un progres terapeutic major pentru populația pediatrica, studiile trebuie să înceapă cat mai devreme în cadrul dezvoltării și datele de interes pediatric obținute vor trebui să facă parte din cererea de autorizare de punere pe piața; lipsa informațiilor va trebui justificată detaliat.
Prin urmare, înainte de a decide momentul începerii studiilor la copii este importanța analizarea raportului dintre risc/beneficiu și necesitățile terapeutice.
V.4. Tipuri de studii
Articolul 31
Principiile enunțate în
Ordinul ministrului sănătății nr. 1.236/04.10.2004
pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic, se aplică pacientilor pediatrici.
Articolul 32
Câteva aspecte cu specific pediatric trebuie să fie menționate; când un medicament este studiat la pacientii pediatrici dintr-o regiune, trebuie luati în considerare factorii intrinseci (de exemplu, factorii farmacogenetici) și extrinseci (de exemplu, dieta) ce pot influența extrapolarea datelor la alte regiuni.
Articolul 33
Când un medicament este utilizat la populația pediatrica pentru aceeași indicație/aceleași indicații pentru care a fost studiat și aprobat la adulti, procesul patologic este asemănător la adulti și la pacientii pediatrici și evoluția sub tratament este posibil să fie comparabila, extrapolarea informațiilor privind eficacitatea de la adulti poate fi adecvată.
În asemenea cazuri, studiile de farmacocinetica realizate la toate categoriile de vârsta a pacientilor pediatrici ce pot primi medicamentul, împreună cu studiile de siguranță, pot furniza informații adecvate în ceea ce privește utilizarea prin permiterea selectării dozelor de uz pediatric ce vor produce concentratii plasmatice similare celor observate la adulti; dacă este utilizata aceasta abordare, informațiile privind farmacocinetica obținute la adulti pot fi disponibile la planificarea studiilor pediatrice.
Articolul 34
Când un medicament este utilizat în tratamentul pacientilor pediatrici de vârsta mica pentru aceleași indicații pentru care a fost studiat la pacientii pediatrici de vârsta mai mare, procesul patologic este similar și evoluția sub tratament este posibil să fie comparabila, extrapolarea datelor de eficacitate de la pacientii mai în vârsta la cei mai tineri poate fi posibila; în astfel de cazuri, studiile de farmacocinetica la grupele de vârsta relevante ale pacientilor pediatrici care pot primi medicamentul, împreună cu studiile de siguranță pot fi suficiente pentru a furniza informația adecvată pentru utilizarea în pediatrie.
Articolul 35
O abordare bazată pe farmacocinetica este probabil să fie insuficienta pentru medicamente despre ale căror concentratii plasmatice se cunoaște sau se anticipeaza că nu se corelează cu eficacitatea sau când exista suspiciunea ca relația concentrație-răspuns poate fi diferita la populația adulta față de populația pediatrica; în astfel de cazuri, sunt de obicei de asteptat studii cu privire la efectul clinic sau farmacologic al medicamentului.
Articolul 36
Dacă evoluția bolii și/sau evoluția sub tratament la pacientii pediatrici sunt de asteptat să fie similare cu cele ale adultului, dar concentratiile plasmatice necesare nu sunt bine determinate, este posibil să se utilizeze cuantificari ale unui efect farmacodinamic în relație cu eficacitatea clinica pentru a confirma asteptarile legate de eficacitate și pentru a defini dozele și concentrația necesare obținerii acelui efect farmacodinamic.
Astfel de studii ar putea furniza o încredere crescută în faptul ca obținerea unui anumit nivel de expunere la medicament la pacientii pediatrici va avea ca rezultat obținerea evoluției terapeutice dorite; astfel, o abordare farmacocinetica/farmacodinamica, asociata cu studii privind siguranța și alte studii relevante, poate face ca studiile de eficacitate clinica sa nu mai fie necesare.
Articolul 37
În alte situații, când abordarea farmacocinetica nu este posibila, de exemplu în cazurile produselor topice, extrapolarea eficacitatii de la o populație de pacienti la alta se poate baza pe studii cu obiective finale farmacodinamice și/sau evaluări alternative adecvate.
Pot fi necesare studii de tolerabilitate locală.
Poate fi important să se determine concentratiile plasmatice și efectele sistemice în scopul evaluării siguranței.
Articolul 38
Când sunt studiate noi indicații ale medicamentului pentru pacientii pediatrici sau când exista probabilitatea ca evoluția bolii și evoluția sub tratament să fie diferite la adulti față de pacientii pediatrici, studiile de eficacitate clinica la pacientii pediatrici pot fi necesare.
V.4.1. Farmacocinetica
Articolul 39
Studiile de farmacocinetica trebuie desfășurate pentru a susține dezvoltarea formelor farmaceutice și determinarea parametrilor farmacocinetici la diferite grupe de vârsta pentru a susține recomandările privind dozele.
Articolul 40
Comparatiile biodisponibilitatii relative a formelor farmaceutice pediatrice cu formele farmaceutice orale pentru adulti, trebuie efectuate în mod uzual la adulti.
Articolul 41
Studii concludente de farmacocinetica pentru selectarea dozelor în cadrul intervalelor de vârsta a pacientilor pediatrici care pot primi medicamentul trebuie desfășurate la pacienti pediatrici.
Articolul 42
Studiile de farmacocinetica la populația pediatrica sunt realizate în general la pacienti care au afectiunea respectiva; aceasta poate avea ca rezultat o variabilitate interindividuala mai mare decât studiile la voluntari sanatosi, dar informațiile reflecta mai bine utilizarea clinica.
Articolul 43
Pentru medicamentele cu farmacocinetica lineara la adulti, studiile farmacocinetice cu doza unica realizate la pacientii pediatrici furnizează informații suficiente pentru selectarea dozelor; aceasta poate fi coroborata, dacă este indicat, cu recoltarea dispersata a probelor din studiile clinice multidoză.
Un profil de absorbție, distribuție și eliminare non-linear la adulti și orice modificări legate de durata efectului între administrarea dozei unice și administrarea dozelor multiple pot sugera necesitatea studiilor la starea de echilibru la pacientii pediatrici.
Toate aceste abordari sunt facilitate de cunoașterea parametrilor farmacocinetici la adult.
Cunoașterea căilor de eliminare (renala și metabolica) ale medicamentului și înțelegerea modificărilor legate de vârsta ale acestor procese pot fi deseori utile la planificarea studiilor pediatrice.
Articolul 44
Recomandările privind dozele pentru majoritatea medicamentelor utilizate la populația pediatrica sunt de obicei bazate pe sistemul mg/kg până la doza maxima a adultului.
Când se prefera exprimarea dozei în mg/m^2 suprafața corporală, experienta clinica indica faptul ca erorile de măsurare a inaltimii sau lungimii (mai ales la copii mai mici și sugari) și cele de calculare a suprafeței corporale utilizând greutatea și înălțimea sunt frecvente.
Pentru unele medicamente (de exemplu, cele cu un indice terapeutic mic precum cele utilizate în oncologie), dozajul în funcție de suprafața corporală poate fi necesar, dar trebuie luate precautii suplimentare pentru asigurarea calculului corect al dozelor.
V.4.1.1. Consideratii practice în facilitarea studiilor de farmacocinetica
Articolul 45
Volumul de sânge recoltat trebuie să fie minim în cadrul studiilor pediatrice; volumele de sânge trebuie justificate în protocol.
Articolul 46
Evaluarile realizate de Comisiile de etica pot stabili în general cantitatea maxima de sânge (exprimată de obicei în ml/kg sau procent din cantitatea totală de sânge estimată) care poate fi recoltata în scop experimental.
Articolul 47
Câteva modalități de abordare pot fi utilizate pentru minimalizarea cantității de sânge extrase și/sau a numărului de punctii venoase;
a) utilizarea modalităților de determinare sensibile pentru medicamentul administrat și metabolitii săi pentru scăderea volumului de sânge necesar pentru esantion;
b) utilizarea de laboratoare experimentate în utilizarea cantităților mici de sânge, atât pentru determinări farmacocinetice cat și pentru studiile de siguranță realizate în laborator (hemograma, determinări biochimice);
c) colectarea în mod obișnuit în același timp, atunci când este posibil, atât de mostre pentru analize clinice cat și pentru analiza farmacocinetica;
d) utilizarea cateterelor de tip branula pentru a reduce disconfortul, asa cum este discutat la pct. V.6.4.
e) utilizarea abordarilor farmacocinetice populationale și a recoltarii dispersate a probelor, bazate pe o teorie optima de alegere a probelor pentru a minimaliza numărul de probe obținute de la același pacient; tehnicile includ:
- recoltarea dispersata a probelor în cadrul cărora fiecare pacient contribuie cu 2-4 determinări la momente prestabilite care se vor încadra în profilul ariei de sub curba caracteristica populației respective.
- analiza farmacocinetica populationala utilizând cele mai utile momente de recoltare derivate din modelul furnizat de datele obținute de la adulti.
V.4.2. Eficacitatea
Articolul 48
Principiile utilizate în proiectarea studiului, consideratiile statistice și alegerea loturilor martor detaliate în
Ordinul ministrului sănătății nr. 1236/04.10.2004
pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic se aplică în general și studiilor de eficacitate pediatrica.
Exista, totuși, unele caracteristici specifice studiilor pediatrice.
Articolul 49
Potențialul de extrapolare la pacientii pediatrici a informațiilor obținute în studii de eficacitate la adulti sau de la pacienti pediatrici de vârsta mai mare la cei de vârsta mai mica este prezentat în pct. IV.4.
Articolul 50
Atunci când studiile de eficacitate sunt necesare, poate fi necesar să fie proiectate, validate și urmărite diferite obiective finale pentru subgrupe specifice de vârsta și dezvoltare.
Articolul 51
Cuantificarea simptomelor subiective, cum ar fi durerea, necesita modalități de evaluare diferite la pacienti de varste diferite.
Articolul 52
La pacientii cu boli cronice, răspunsul la un medicament poate varia la pacienti nu numai din cauza duratei bolii și a efectelor sale cronice, dar și din cauza stadiului de dezvoltare a pacientului.
Articolul 53
Multe boli ale prematurilor și ale noilor născuți la termen sunt specifice sau au manifestări specifice ce nu permit extrapolarea datelor de eficacitate de la pacientii pediatrici de vârsta mai mare și fac necesare utilizarea de noi metode de evaluare a rezultatului.
V.4.3. Siguranța
Articolul 54
Reglementările de raportare ale reactiilor adverse, asa cum sunt descrise în
Ordinul ministrului sănătății nr. 1236/04.10.2004
pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic, se aplică studiilor pediatrice.
Articolul 55
În raportarea evenimentelor adverse trebuie să fie utilizate valorile normale de laborator și cuantificarile clinice adecvate vârstei.
Articolul 56
Expunerea accidentala la medicamente (ingestie accidentala, etc.) pot duce la necesitatea obținerii de informații privind siguranța și farmacocinetica și maximizării înțelegerii reactiilor adverse în funcție de relația doza-efect.
Articolul 57
Medicamentele pot avea efecte asupra dezvoltării fizice și psihice, iar profilul de manifestare a reactiilor adverse poate fi diferit la pacientii pediatrici.
Deoarece sistemele aflate în curs de dezvoltare pot răspunde în mod diferit față de organele adultului matur, unele evenimente adverse și interactiuni medicamentoase care pot să apară la pacientii pediatrici, pot sa nu fie identificate la studiile la adulti.
În plus, datorită procesului dinamic al creșterii și dezvoltării, o reactie adversa poate să nu se manifeste acut, ci într-o faza mai tarzie de creștere și maturare.
Articolul 58
Studiile efectuate pe termen lung sau informațiile privind supravegherea, fie atunci când pacientii se afla în tratament cronic, fie în timpul perioadei post-tratament, pot fi necesare pentru a determina efectele posibile asupra maturarii și dezvoltării scheletale, comportamentale, psihice, sexuale și imunitare.
V.4.4. Experienta după punerea pe piața
Articolul 59
În mod normal, baza de date pediatrica este limitată în momentul autorizării; de aceea, supravegherea după punerea pe piața este deosebit de importanța.
Articolul 60
În anumite condiții, studiile de urmărire pe termen lung pot fi importante pentru a determina efectele anumitor medicamente asupra creșterii și dezvoltării pacientilor pediatrici.
Articolul 61
Supravegherea după punerea pe piața și/sau studiile de urmărire pe termen lung pot furniza informații cu privire la siguranța și/sau eficacitate în subgrupele populației pediatrice sau în ansamblul acesteia.
V.5. Clasificarea în funcție de vârsta a pacientilor pediatrici
Articolul 62
Orice clasificare a populației pediatrice în grupe de vârsta are oarecum un caracter arbitrar, dar o clasificare ca aceea prevăzută la art. 67 (2) furnizează o baza inițială de pornire în proiectarea studiilor pediatrice.
Articolul 63
Deciziile referitoare la stratificarea studiilor și informațiilor în funcție de vârsta necesita luarea în considerare a biologiei și farmacologiei dezvoltării; de aceea, este necesară o abordare flexibila pentru a asigura ca studiile reflecta cunoștințele actuale de farmacologie pediatrica.
Identificarea varstelor care trebuie studiate trebuie să se facă în funcție de fiecare medicament și trebuie justificată.
Articolul 64
Dacă sunt bine stabilite căile de eliminare ale unui medicament și este inteleasa ontogenia căilor, categoriile de vârsta necesare evaluării farmacocinetice pot fi alese în funcție de orice modificare majoră de la care eliminarea este cel mai probabil să se schimbe substanțial.
Cateodata, este mai indicat să se colecteze date din cadrul unor categorii largi de vârsta și să se examineze efectul vârstei ca o co-variabila continua.
Pentru studiul eficacitatii trebuie stabilite diferite obiective finale pentru pacienti pediatrici de varste diferite, aceste grupe de vârsta putând sa difere față de cele prezentate la art. 67 (2).
Articolul 65
Împărțirea populației pediatrice în prea multe grupe de vârsta poate avea ca rezultat creșterea fără să fie nevoie a numărului de pacienti necesari.
Articolul 66
În studiile pe termen lung, pacientii pediatrici pot migra din cadrul unei grupe de vârsta în alta; proiectarea studiului și planificarea statistica trebuie să ia prospectiv în calcul modificarea numărului de pacienti din cadrul unei anume categorii de vârsta.
Articolul 67
Fața de clasificarea propusă la aliniatul (2) trebuie să se ia în considerare ca exista, totuși, o suprapunere considerabila a aspectelor privind dezvoltarea (de exemplu fizica, psihică, psihosociala) în cadrul categoriilor de vârsta.
Varstele sunt definite în zile, luni sau ani împliniți:
a) nou-născuți prematuri
b) nou-născuți la termen (0-27 zile)
c) sugari (28 zile-23 luni)
d) copii (2-11 ani)
e) adolescenti (12 până la 16-18 ani)
V.5.1. Nou-născuți prematuri
Articolul 68
Studiul medicamentelor la nou-născuți prematuri prezintă dificultăți specifice datorită fiziopatologiei și raspunsurilor specifice la tratament la aceasta populație.
Complexitatea și consideratiile etice implicate în studiile la nou-născuți prematuri sugereaza necesitatea elaborării atente a unui protocol la care să ia parte neonatologi și farmacologi neonatologi.
Doar rareori va fi posibil să se extrapoleze datele de eficacitate obținute în studiile la adulti sau chiar cele la pacienti pediatrici de varste mai mari la cazurile cu pacienti nou-născuți prematuri.
Articolul 69
Categoria nou-nascutilor prematuri nu reprezintă un grup omogen de pacienti.
Un prematur de 25 săptămâni și 500 g este foarte diferit de unul de 30 săptămâni și 1.500 g; diferențe trebuie făcute și între copiii cu greutate mica la naștere, dacă sunt imaturi sau au retard de creștere.
Articolul 70
Caracteristicile esențiale ce trebuie luate în considerare la această categorie de vârsta includ:
a) vârsta gestationala la naștere și vârsta după naștere (vârsta ajustata);
b) imaturitatea mecanismelor de eliminare renale și hepatice;
c) aspecte cu privire la legarea și deplasarea de pe proteine (cu precădere cele legate de bilirubina);
d) pătrunderea medicamentelor în sistemul nervos central;
e) starile patologice specifice perioadei neonatale (de exemplu, sindromul de detresa respiratorie a nou-nascutului, persistenta canalului arterial, hipertensiunea pulmonara primara);
f) predispozitii specifice prematurului (entero-colita necrozanta, hemoragia intraventriculara, retinopatia prematurului);
g) maturarea rapida și variabila a tuturor proceselor fiziologice și farmacologice, ceea ce duce la diferite regimuri de doze cu expunere cronica;
h) absorbtia transdermica a medicamentelor și a altor produse chimice.
Articolul 71
Aspectele privind proiectarea studiilor includ:
a) stratificarea în funcție de greutate și vârsta (gestationala sau postnatala);
b) volumul sangvin mic (un prematur de 500 g are 40 ml sânge);
c) numărului mic de pacienti dintr-un centru și diferențelor de asistența dintre centre;
d) dificultăți de evaluare ale evoluției.
V.5.2. Nou-născuți la termen (0-27 zile)
Articolul 72
Deși sunt mai bine dezvoltati decât prematurii, multe dintre principiile de fiziologie și farmacologie discutate mai sus se aplică și la nou-nascutul la termen.
Articolul 73
Volumele aparente de distribuție ale medicamentelor pot fi diferite față de cele ale pacientilor pediatrici de vârsta mai mare datorită conținutului de apa și grăsimi diferit și al unui raport crescut între suprafața corporală și greutate.
Articolul 74
Bariera hematoencefalica este încă incomplet maturata și medicamente precum și substanțe endogene (de exemplu, bilirubina) pot sa pătrundă în sistemul nervos central producand efecte toxice.
Articolul 75
Absorbtia medicamentelor administrate pe cale orala este mai puțin predictibila față de cea de la categoriile de vârsta mai mare.
Articolul 76
Mecanismele de eliminare hepatica și renala sunt imature și se modifica rapid; dozele trebuie schimbate de-a lungul primelor săptămâni de viața.
Articolul 77
Multe exemple de susceptibilitate crescută la efectele toxice ale medicamentelor provin din cauza capacității limitate de eliminare a acestor pacienti (sindromul cenusiu la nou-născut determinat de cloramfenicol); pe de altă parte, nou-nascutii la termen pot fi mai puțin susceptibili la o serie de reactii adverse (de exemplu, nefrotoxicitatea aminoglicozidelor) față de pacientii din grupe de vârsta mai mare.
V.5.3. Sugari (28 zile-23 luni)
Articolul 78
Aceasta este o perioadă în care se desfășoară rapid maturarea sistemului nervos central, dezvoltarea sistemului imun și creșterea în întregime a corpului; absorbtia digestiva devine mai sigura.
Maturarea eliminării hepatice și renale continua să se facă rapid; la vârsta de 1-2 ani eliminarea multor medicamente exprimată în mg/kg poate depăși valorile adultului.
Modelul de dezvoltare al maturarii depinde de căile specifice de eliminare.
Trebuie de multe ori luată în considerare variabilitatea interindividuala de maturare.
V.5.4. Copii (2-11 ani)
Articolul 79
Majoritatea căilor de eliminare a medicamentelor (hepatice și renale) sunt maturizate, valorile clearance-ului putând să depășească frecvent valorile adultului.
Modificările apărute în procesul de eliminare al unui medicament pot să fie dependente de maturizarea căilor metabolice specifice.
Articolul 80
Strategii specifice trebuie să facă parte din protocol cu scopul de a determina efectele medicamentului asupra creșterii și dezvoltării.
Articolul 81
La copii se desavarsesc câteva etape importante ale dezvoltării psihomotorii care pot fi afectate în mod negativ de medicamentele active la nivelul sistemul nervos central; în mod similar, mersul la școala și sporirea aptitudinilor psihice și motorii pot sa afecteze capacitatea unor copii de a participa în cadrul unor studii de eficacitate.
Articolul 82
Printre factorii ce pot fi utili la determinarea efectelor unui medicament asupra copiilor se enumera creșterea scheletica, creșterea în greutate, frecventarea orelor de școala și performanta intelectuală.
Articolul 83
Recrutarea pacientilor trebuie să asigure reprezentarea adecvată a tipurilor de varste din această categorie; acest lucru este important pentru a asigura un număr suficient de pacienti mai tineri pentru evaluare.
Articolul 84
Împărțirea pe varste în cadrul acestei categorii nu este, de multe ori, necesară, dar poate fi utila separarea pacientilor pe baza obiectivelor finale farmacocinetice și/sau de eficacitate luate în considerare.
Articolul 85
Momentul instalării pubertatii este foarte variabil și se petrece mai devreme la fete, la care poate apare începând cu vârsta de 9 ani; pubertatea poate afecta activitatea aparenta a enzimelor ce metabolizeaza medicamentele, necesarul de medicament exprimat în mg/kg putând să fie scăzut în mod drastic (de exemplu, teofilina).
Articolul 86
În unele cazuri, poate fi mai indicat să se evalueze în mod specific efectele pubertatii asupra unui medicament prin studierea pacientilor înainte și după instalarea pubertatii.
În alte cazuri, ar fi mai indicat înregistrarea stadiilor Tanner ale dezvoltării pubertare pentru a obține markeri biologici de pubertate și examinarea datelor pentru evidentierea potentialelor influente asupra modificărilor pubertare.
V.5.5. Adolescenti (12 până la 16-18 ani, în funcție de regiune)
Articolul 87
Aceasta este perioada maturarii sexuale; medicamentele pot interfera acțiunile hormonilor sexuali și sa afecteze dezvoltarea.
În anumite studii, testele de sarcina și istoricul activității sexuale precum și al utilizării contraceptivelor devin necesare.
Articolul 88
Aceasta este de asemenea o perioadă de creștere rapida și dezvoltare neuropsihica continua; medicamentele și bolile ce întârzie sau accelereaza instalarea pubertatii pot avea un impact profund asupra ratei de creștere la pubertate și, prin modificarea modelului de creștere, pot influența înălțimea finala.
Evoluția modificărilor psihice și emotionale pot influența rezultatul studiilor clinice.
Articolul 89
Multe boli sunt, de asemenea, influentate de modificările hormonale apărute în preajma pubertatii (de exemplu, cresteri ale rezistentei la insulina din diabetul zaharat, recurenta convulsiilor ce apar în perioada menarhăi, modificarea frecvenței de aparitie și a severitatii migrenei și exacerbarea astmului bronsic); modificările hormonale pot astfel influența rezultatele studiilor clinice.
Articolul 90
În cadrul acestei categorii de vârsta, adolescentii sunt responsabili pentru propria stare de sănătate și administrarea medicatiei; lipsa compliantei reprezintă o problemă specială, în special când medicamentele (de exemplu, hormonii steroidieni) le pot afecta aspectul fizic.
Articolul 91
Verificarea compliantei în studiile clinice este importanța; utilizarea în scop recreational de medicamente fără prescripție medicală, de alcool și tutun trebuie să fie în mod special luată în considerare.
Articolul 92
Limita de vârsta superioară variaza în funcție de regiune; se pot include adolescenti de vârsta mare în cadrul studiilor la adulti, deși aspectele privind complianta pot ridica impedimente.
Articolul 93
Datorită particularitatilor specifice adolescentei, ar putea fi indicat ca studiile la pacientii adolescenti (chiar dacă sunt incluși în protocoale pentru adulti sau în protocoale separate) să se desfășoare în cadrul unor centre specializate în îngrijirea acestei categorii de populație.
V.6. Aspecte etice în cadrul studiilor la pacientii pediatrici
Articolul 94
Populația pediatrica reprezintă un subgrup vulnerabil; de aceea sunt necesare măsuri speciale pentru protecția drepturilor lor și pentru a se evita expunerea la riscuri ce nu sunt necesare.
Scopul acestui alineat este acela de a furniza un cadru prin care să se asigure desfășurarea studiilor pediatrice în conformitate cu normele de etica.
Articolul 95
Pentru a fi în folosul celor ce participa la un studiu clinic, cat și al restului populației pediatrice, un studiu clinic trebuie să fie proiectat cu grija pentru a asigura calitatea și interpretabilitatea informațiilor obținute.
În plus, participanții la studiile clinice se asteapta să obțină un beneficiu direct sau indirect din acest lucru, cu excepția anumitor circumstanțe speciale discutate în
Ordinul ministrului sănătății nr. 1236/04.10.2004
pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic.
V.6.1. Comisiile de etica
Articolul 96
Rolul și responsabilitățile Comisiilor de etica, asa cum sunt detaliate în
Ordinul ministrului sănătății nr. 1236/04.10.2004
pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic sunt vitale pentru protecția participanților la studiu; când sunt evaluate protocoalele ce implica populația pediatrica, este necesară prezenta unor membri sau experți ai Comisiilor de etica, cunoscători ai aspectelor etice, clinice și psihosociale specifice pediatric.
V.6.2. Recrutarea
Articolul 97
Recrutarea participanților la studiu trebuie să se facă într-o maniera necoercitivă atât pentru părinte/reprezentant legal, cat și pentru participantul la studiu.
Articolul 98
Rambursarea și costurile de întreținere pot fi acoperite numai în contextul studiului clinic pediatric.
Articolul 99
Orice compensare trebuie supusă aprobării Comisiei de etica.
Articolul 100
Când studiile sunt conduse în cadrul populației pediatrice, trebuie să se incerce includerea de indivizi ce reflecta situația demografică a regiunii și a bolii luate în studiu, cu excepția cazurilor în care exista motive serioase pentru restrictionarea inrolarii.
V.6.3. Consimțământul
Articolul 101
Ca regula, subiectul pediatric este incapabil să își exprime consimțământul în cunoștința de cauza.
Articolul 102
Participanții din cadrul studiilor pediatrice depind legal de părinți/reprezentant legal, care își asuma responsabilitatea legală pentru participarea lor la studiu.
Articolul 103
Trebuie obținut consimțământul exprimat în cunoștința de cauza al reprezentanților legali pe baza unei informări complete, în concordanta cu legislația în vigoare.
Articolul 104
Toți participanții trebuie să fie pe deplin informati despre studiu într-un limbaj pe care ei sunt capabili sa îl înțeleagă.
Articolul 105
Când este cazul, participanții trebuie să consimtă sa participe la studiu (vârsta de exprimare a acordului va fi determinata de Comisiile de etica sau în acord cu legislația în vigoare).
Articolul 106
Participanții cu maturitate intelectuală adecvată trebuie să semneze și sa dateze separat fie un formular special proiectat fie formularul de consimțământ exprimat în cunoștința de cauza; în toate cazurile, participanții trebuie să fie constienti de faptul ca au dreptul sa refuze participarea sau să se retragă din cadrul studiului în orice moment.
Trebuie acordată atenție semnelor de disconfort nepermis la pacienti incapabili să-și exprime clar disconfortul.
Articolul 107
Deși dorința participantului de a se retrage trebuie să fie respectata, pot exista situații în cadrul studiilor terapeutice cu boli grave sau care ameninta viața, când, în opinia investigatorilor, părintelui/părinților sau a reprezentantului legal, binele pacientului pediatric poate fi pus în pericol de întreruperea participării la studiu; în aceasta situație acordul în continuare al părintelui/reprezentantului legal va fi suficient pentru a permite participarea la studiu.
Articolul 108
Informația ce poate fi obținută de la o populație mai puțin vulnerabila, care își poate exprima consimțământul în cunoștința de cauza, nu trebuie să fie obținută de la o populație mai vulnerabila sau incapabila de a-și exprima consimțământul în cunoștința de cauza.
Articolul 109
Studiile efectuate în cadrul populației pediatrice cu handicap sau instituționalizate trebuie să se limiteze la boli sau afecțiuni ce se găsesc în principal sau exclusiv în cadrul acestei populații sau când afectiunile prezente la acești pacienti sunt suspectate ca modifica efectele farmacodinamice ale medicamentului.
V.6.4. Reducerea riscului
Articolul 110
Oricât de important ar fi ca un studiu sa aprobe sau sa infirme valoarea unui tratament, participanții pot suferi repercusiuni negative ca urmare a includerii lor în studiu, chiar dacă acesta s-a dovedit a fi benefic pentru comunitate.
Trebuie să fie făcute toate eforturile pentru a anticipa și exclude riscurile cunoscute.
Investigatorii trebuie să fie pe deplin constienti înainte de începerea studiului clinic de potențialul toxic al medicamentului, dovedit non-clinic și clinic.
Articolul 111
Pentru reducerea riscurilor din cadrul studiilor clinice pediatrice este necesar ca investigatorii să fie corect instruiti și experimentati în ceea ce privește studiul populației pediatrice, incluzând evaluarea și abordarea potentialelor evenimente adverse pediatrice.
Articolul 112
La proiectarea studiilor, trebuie să se ia în calcul orice metoda de reducere a numărului de participanți și a numărului de proceduri necesare bunei desfășurări a studiului.
Măsurile trebuie să fie bine puse la punct pentru a asigura posibilitatea întreruperii rapide a studiului la apariția unui risc neprevăzut.
V.6.5. Reducerea disconfortului
Articolul 113
Procedurile invazive repetate pot să fie dureroase sau sa producă frica; disconfortul poate fi redus dacă studiile sunt proiectate și conduse de investigatori experimentati în ceea ce privește tratamentul pacientilor pediatrici.
Articolul 114
Protocoalele și investigațiile trebuie să fie proiectate în mod specific pentru populația pediatrica (nu doar prin modificarea protocoalelor pentru adulti) și aprobate de o Comisie de etica competența și experimentata, asa cum este descris la pct. V.6.1.
Articolul 115
Consideratiile practice pentru a se asigura ca experientele participanților la studiile clinice sunt pozitive și pentru a reduce disconfortul și aspectele neplacute, includ:
a) personal competent și experimentat pentru a lucra cu populație pediatrica, în conformitate cu necesitățile specifice vârstei, incluzând experienta în realizarea procedurilor pediatrice;
b) realizarea unui mediu potrivit vârstei subiectilor în ceea ce privește mobilierul, jucariile, activitățile și alimentația;
c) realizarea studiilor într-un mediu familiar precum un spital sau clinica unde subiectii să fie ingrijiti;
d) utilizarea de metode pentru a reduce disconfortul unor proceduri, de exemplu:
- anestezie topica la plasarea cateterelor intravenoase;
- aplicarea de branule pentru a evita punctionarea repetată a venelor pentru recoltarea probelor de sânge;
- recoltarea probelor de sânge concomitent cu recoltarea probelor pentru testele clinice de rutina.
Articolul 116
Comisiile de etica trebuie să ia în considerare câte punctionari venoase pot fi acceptate în încercarea de obținere a probelor de sânge pentru un protocol și să asigure înțelegerea clara a procedurilor dacă o branula devine nefunctionala în timp.
Articolul 117
Dreptul participantului de a refuza proceduri investigative ulterioare trebuie respectat, cu excepția pct. V.6.3.
------------
Textul este prelucrat automat din sursa indicată; numerotarea și legăturile pot conține erori. Referințele subliniate duc la actele citate, așa cum au fost identificate de noi.