Ghidul din 13 decembrie 2004
privind colectarea, verificarea și prezentarea rapoartelor de reactii adverse provenite de la studiile clinice cu medicamente de uz uman
prezumat în vigoare
Legături cu alte acte
Ce face acest act
Completează 1
- Ordinul nr. 1236/2023 19 decembrie 2023 privind modificarea și completarea Normelor metodologice de aplicare a Hotărârii Guvernulu…
Are ca temei 1
- Ordinul nr. 615/2004 21 mai 2004 pentru aprobarea Reglementărilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfă…
_______________
ANEXĂ*)
G H I D
privind colectarea, verificarea și prezentarea rapoartelor de reacții adverse provenite de la studiile clinice cu medicamente de uz uman
*) Anexa este reprodusă în facsimil.
*) Aprobat prin
Ordinul nr. 1628 din 13 decembrie 2004 , publicat în Monitorul Oficial al României Partea I, nr. 79 din 24 ianuarie 2005
Capitolul V
Responsabilitățile investigatorului
Articolul 5
.
Responsabilitățile investigatorului cu privire la notificările reacțiilor
adverse
(RA)
sunt
stabilite
în
Ordinul
ministrului
sănătății
nr. 615/21.05.2004
pentru
aprobarea
Reglementărilor
privind
implementarea regulilor
de
bună
practică
în
desfășurarea
studiilor
clinice
efectuate
cu medicamente de uz uman.
Articolul 6
Investigatorul trebuie să raporteze sponsorului toate evenimentele adverse grave (EAG) imediat, cu excepția celor despre care protocolul sau broșura investigatorului precizează că nu necesită raportare imediată.
Raportul inițial trebuie urmat de rapoarte detaliate, scrise; raportul inițial, ca și următoarele, trebuie să identifice subiecții conform numerelor unice de cod care le-au fost alocate.
Articolul 7
Evenimentele adverse și/sau modificările rezultatelor analizelor de laborator identificate în protocol ca fiind foarte importante pentru evaluarea siguranței trebuie raportate sponsorului conform cerințelor de raportare în limita de timp specificată în protocol.
A1i. 8.- Investigatorul trebuie să răspundă la orice întrebare adițională a
•
sponsorului sau a Comisiei de etică, în special in cazul decesului unui subiect.
Capitolul VI
Responsabilitățile sponsorului
VI.1
Generalită . ti
Articolul 9
Sponsorul este responsabil
pentru evaluarea siguranței
medicamentului în timpul studiului.
Articolul 1
O. -
Sponsorul este responsabil pentru notificarea promptă a tuturor investigatorilor implicați, a Comisiei de etică și a autorităților competente din fiecare țară implicată despre orice date care ar putea afecta sănătatea subiecților, care ar avea impact asupra conducerii studiului sau ar putea modifica decizia autorităților competente de a autoriza continuarea studiului în conformitate cu legislația națională în vigoare.
Articolul 11
Sponsorul este responsabil pentru organizarea structurilor și elaborarea procedurilor standard de operare scrise pentru a se asigura că standardele de calitate necesare sunt respectate în fiecare etapă a documentării asupra cazului, în colectarea datelor, validare, evaluare, arhivare și raportare.
VI.2
Înregistrarea și evaluarea evenimentelor adverse (EA)
Articolul 12
Sponsorul trebuie să păstreze înregistrări detaliate ale tuturor EA raportate de către investigatori și să efectueze o evaluare în funcție de gravitate, cauzalitate și previziune.
Articolul 13
La cererea unei autorități competente pe teritoriul căreia se desfășoară studiul clinic, sponsorul trebuie să prezinte înregistrări detaliate ale tuturor EA care îi sunt raportate de către investigatorii implicați.
Articolul 14
Procesarea rapoartelor de caz presupune evaluarea datelor privind cazurile individuale,
identificarea cazurilor individuale care necesită prelucrarea specială a datelor, recunoașterea și procesarea alertelor și orice altă procesare de date privind cazuri combinate.
Articolul 15
Fiecare EA trebuie evaluat de investigator și de sponsor; aceasta include evaluarea gravității și relația de cauzalitate între medicamentul investigat și/sau altă terapie concomitentă și EA.
Sponsorul trebuie să evalueze dacă EA este sau nu este neașteptat.
VI.2.1
Stabilirea gravității
Articolul 16
Gravitatea trebuie determinată conform definitiei din art. 21 al Ordinul
ministrului
sănătății
nr.
615/21.05.2004
pen '
tru
aprobarea Reglementărilor
privind
implementarea
regulilor
de
bună
practică
în desfășurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman, luând în considerare și comentariile prezentate în Anexa l.
VI.2.2
Stabilirea cauzalitătii
Articolul 17
Cauzalitatea tre ' buie determinată conform definiției unui EA
așa
cum
este
prezentat
în
art.
21
al
Ordinul
ministrului
sănătății
nr. 615/21.05 .2004
pentru
aprobarea
Reglementărilor
privind
implementarea regulilor
de bună
practică
în desfășurarea
studiilor
clinice
efectuate
cu medicamente de uz uman luând, în considerare și comentariile prezentate în Anexa 1.
Articolul 18
Toate EA evaluate de investigator sau de sponsor ca având o relație cauzală rezonabilă cu un medicament investigat se califică drept RA.
Evaluarea cauzalității făcută de investigator nu trebuie schimbată de către sponsor.
Dacă sponsorul nu este de acord cu evaluarea cauzalității făcute de investigator, trebuie să includă în raport ambele opinii.
VI.2.3
Stabilirea evaluării de către sponsor a previziunilor
Articolul 19
Definiția termenului de ăneașteptat" este dată în Ordinul ministrului sănătății nr. 615/21.05 .2004 pentru aprobarea Reglementărilor privind implementarea regulilor de bună practică în desfășurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman.
Raportările trebuie considerate ca fiind neașteptate dacă aduc informații semnificative privind specificitatea sau severitatea unei RA care este așteptata.
Previziunea asupra unui EA/unei RA trebuie precizată de sponsor în conformitate cu documentele de referință așa cum sunt definite în protocolul studiului (de exemplu, broșura investigatorului pentru un medicament investigat care nu are autorizație de punere pe piață sau Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru un medicament autorizat în România care este folosit în conformitate în termenii și condițiile din autorizația de punere pe piață.
VI.2.4
Protectia datelor subiectilor studiului
Articolul 20
Conf ' idențialitatea dat ' elor trebuie respectată în conformitate cu legislația națională relevantă asupra protejării datelor.
VI.3
Raportarea reacțiilor adverse grave (RAG)
VI.3.1
Standarde pentru rapoartele de urgență
VI.3.1.1
Ce trebuie raportat
VI.3.1.1.1
Reacțiile adverse, grave și neașteptate suspectate (RAGNS)
Articolul 21
Toate RA suspectate având o legătură cu un medicament investigat (MI) care sunt și neașteptate și grave sunt subiecte pentru raportul de urgență; acestea includ RAGNS cunoscute de către sponsor:
a)
asociate cu MI și care apar în studiul respectiv;
b)
asociate cu MI și care apar în alte studii clinice desfășurate de către același sponsor în alt stat, care fac obiectul raportărilor spontane sau se publică în literatură sau care sunt transmise sponsorului de către o altă autoritate competentă.
Reacțiile adverse grave și neașteptate suspectate menționate la litera a) se transmit detaliat, iar cele de la litera b) se transmit doar listate; daca este necesar vor fi transmise si in forma detaliata, la solicitarea Agenției Naționale a Medicamentului.
VI.3.1.1.2
Alte elemente de siguranță care devin subiect al rapoartelor de urgență
Articolul 22
Alte elemente de siguranță devin subiect al rapoartelor de urgență dacă pot efectiv schimba evaluarea beneficiu/risc pentru un MI sau dacă sunt suficiente pentru a impune schimbări în administrarea MI sau în conducerea unui studiu, de exemplu:
a)
raport de caz unic pentru o RA gravă așteptată cu un rezultat neașteptat (de exemplu, finalizată cu deces);
b)
creșterea frecvenței de apariție a unei reacții adverse grave așteptate, dar care in situația data este evaluată ca fiind importantă clinic;
c)
RAGNS post studiu care apar după ce pacientul a ieșit din studiul clinic finalizat și sunt raportate sponsorului de investigator;
d)
evenimente noi legate de conducerea studiului sau de dezvoltarea unor MI care par a afecta siguranța subiecților, de exemplu:
-
un EA grav care poate fi asociat cu procedurile studiului și care poate modifica conducerea studiului;
-
un risc semnificativ pentru populația de subiecți cum ar fi lipsa de eficacitate a unui MI utilizat pentru tratamentul unei boli ce amenință viața pacientului;
-
o descoperire majoră privind siguranța provenind dintr-un un studiu nou finalizat la animale (cum ar fi carcinogenitatea).
VI.3.1.2
Ce nu trebuie raportat
Articolul 23
Rapoartele de urgență nu sunt necesare:
a)
pentru RA grave așteptate;
b)
pentru RA care nu sunt grave, indiferent dacă sunt așteptate sau neașteptate.
Articolul 24
In general nu este cazul să se raporteze evenimente așteptate sau neașteptate care sunt considerate fără legătură cu MI.
VI.3.1.3
Cine trebuie să raporteze și cui
Articolul 25
Sponsorul trebuie să raporteze toate informațiile relevante legate de siguranță descrise anterior autorităților competente și Comisiei de etică implicate (a se vedea pct. VI.3.1.6.5.).
Articolul 26
Sponsorul trebuie să informeze toți investigatorii implicați despre RAGNS care pot afecta siguranța subiecților (a se vedea pct. VI.4).
placebo
VI.3.1.4
Managementul RAGNS asociate unui comparator activ sau
Articolul 27
Sponsorul trebuie să raporteze autorităților competente și
Comisiei de etică din țările implicate toate RAGNS asociate cu produsul comparator în cadrul respectivului studiu clinic; în plus este recomandat ca sponsorul să raporteze aceste reacții și deținătorului autorizației de punere pe piață.
Articolul 28
De obicei evenimentele asociate cu placebo nu satisfac criteriile pentru un EA grav, deci nici pentru un raport de urgență; totuși când RAGNS sunt asociate cu placebo (de exemplu, datorită excipienților) este responsabilitatea sponsorului să raporteze asemenea cazuri.
VI.3.1.5
Când se raportează
VI.3.1.5.1
RAGNS
care se soldează cu deces sau care amenință viața Art. 29. - Autoritățile competente și Comisia de etică din țările implicate
trebuie să fie anunțate cât mai curând posibil, dar nu mai târziu de 7 zile calendaristice după ce sponsorul a luat la cunoștință de criteriile minime pentru un raport de urgență.
Articolul 30
În fiecare caz trebuie colectate informatii relevante ulterioare de urmărire și trebuie completat un raport cât mai curând '
; acest raport trebuie comunicat autorităților competente și Comisiei de etică din țările implicate în cursul următoarelor 8 zile calendaristice (considerate ca adiționale).
VI.3.1.5.2
RAGNS care nu sunt letale sau care nu amenintă viata
'
'
Articolul 31
Toate celelalte RAGNS și elementele de siguranță discutate la pct. VI.3.1.1.2 trebuie raportate autorităților competente și Comisiei de etică din țările implicate cât mai curând posibil dar nu mai târziu de 15 zile calendaristice după ce sponsorul a luat cunoștință de informațiile minime necesare pentru un raport de urgență; informațiile ulterioare relevante trebuie raportate cât mai curând.
VI.3.1.6
Cum se raportează
VI.3.1.6.1
Criteriile minime pentru un raport inițial de urgență privind RAGNS
Articolul 32
Este posibil ca informațiile finale privind descrierea și evaluarea unei RA să nu fie disponibile în intervalul de timp impus pentru raportul inițial.
Raportul de urgență inițial trebuie trimis în intervalul de timp specificat, de îndată ce sunt întrunite următoarele criterii minime:
a)
un MI suspectat;
b)
un subiect identificabil;
c)
un EA evaluat ca fiind grav și neașteptat și pentru care există o relație cauzală rezonabilă cu MI;
d)
o sursă identificabilă a raportării și când există și este aplicabilă una din următoarele situatii:
-
o identific ' are unică a studiului (număr EudraCT sau în cazul unor studii care nu se desfășoară în UE, numărul de cod al protocolului studiului aparținând sponsorului);
-
un număr unic de identificare a cazului (numărul de identificare a cazului, în baza de date a sponsorului privind siguranța pentru RA ale medicamentelor).
VI.3.1.6.2
Rapoartele ăde urmărire" a RAGNS
Articolul 33
Dacă la data raportării inițiale informațiile sunt incomplete trebuie căutate toate informațiile relevante de la raportor sau alte surse disponibile pentru o analiză adecvată a cauzalității; sponsorul trebuie să raporteze in completare informații relevante după ce primește raportările ăde urmărire".
Articolul 34
Sunt cazuri în care poate fi necesară efectuarea unei urmăriri pe termen lung a datelor privind rezultatele unei anumite RA.
VI.3. l .6.3 Prezentarea rapoartelor RAGNS
Articolul 35
Raportarea electronică trebuie să fie metoda uzuală pentru raportarea de urgență privind RAGNS adresată autorităților competente.
Articolul 36
Formularul Comitetului Internațional al Organizațiilor pentru Științe Medicale (Council for International Organizations Of Medical Sciences
=
CIOMS-I) este un standard larg acceptat pentru rapoartele de urgență privind RA; totuși, indiferent de formularul sau prezentarea folosită este important ca informațiile de bază/datele elementare descrise în Anexa 2 să fie incluse, când sunt disponibile, în orice raport de urgență (anumite elemente pot să nu fie relevante, în funcție de circumstanțe; pentru raportul inițial de urgență a se vedea și pct. VI.3.1.6.1).
VI.3.1.6.4
Fonnularul și formatul rapoartelor privind alte elemente de siguranță importante ce se califică pentru rapoarte de urgență
Articolul 37
Alte elemente de siguranță importante ce se califică pentru raportarea de urgență (a se vedea pct. VI.3.1.1.2) trebuie notificate printr-o scrisoare cu titlul raportului de siguranță; prima pagină a raportului trebuie să se refere la numărul EudraCT, dacă este cazul și la titlul studiului în discuție și la punctele de discuție concentrate într-o secțiune scurtă.
VI.3.1.6.5
Cum se informează Comisia de etică
Articolul 38
Comisiile de etică trebuie să primească rapoarte individuale privind RAGNS care apar la subiecții care au fost recrutați numai din România, având în vedere că:
a)
toate RAGNS din țările implicate sunt raportate cel puțin trimestrial ca o listă însoțită de un scurt raport al sponsorului evidențiind punctele
principale de interes; în acest caz o copie trebuie trimisă autorității competente implicate;
b)
orice schimbare ce crește riscul subiecților și orice alt element ce poate afecta siguranța subiecților sau conducerea studiului trebuie anunțat cât mai curând, dar nu mai târziu de 15 zile.
VI.3.1.7
Identificarea
RAGNS
ș1
managementul
rapoartelor
ă de urmărire" și a rapoartelor duplicate
Articolul 39
Fiecare din rapoartele inițiale sau ăde urmărire" privind RAGNS trebuie să conțină suficiente informații pentru a permite identificarea duplicării rapoartelor; în special codul de identificare al pacientului care a suferit RAGNS trebuie să fie unic în același studiu clinic oricâte RAGNS ar fi și oricând ar apărea.
Articolul 40
Dacă sponsorul identifică duplicate trebuie informată autoritatea competentă și Comisia de etică implicată.
VI.3.1.8
Managementul RA în studii de tip ăorb"
Articolul 41
Ca regulă generală, codurile de tratament trebuie deschise de sponsor înainte de a raporta o RAGNS autorității competente și Comisiei de etică.
Articolul 42
Deși
este preferabilă
nedeschiderea
codurilor pentru
toți pacienții până la sfârșitul studiului, când un EA grav poate fi o RA gravă considerată a fi subiect al unui raport de urgență este recomandabil ca pentr . u acel pacient sponsorul să deschidă codul, chiar dacă investigatorul nu a făcut aceasta; este, de asemenea, recomandat ca, pe cât posibil, sistemul de tip ăorb" să fie menținut pentru către anumite persoane, cum ar fi personalul pentru măsurători, responsabili pentru analiza datelor și interpretarea
rezultatelor
în concluziile studiului.
Articolul 43
Deschiderea codului de către investigator a unui singur caz în timpul unui studiu clinic se va face dacă aceasta operațiune este importantă pentru siguranța subiectului.
VI.3.1.9
Managementul
EA/RA
în
studiile
pentru
afecțiuni
cu mortalitate și morbiditate mare
Articolul 44
Când un studiu clinic are drept obiectiv final un rezultat letal sau alt eveniment grav, integritatea acestuia poate fi compromisă dacă se renunță la sistemul de tip ăorb"; în aceste circumstanțe și în altele asemănătoare poate fi indicat să se ajungă din timp la o înțelegere cu autoritatea competentă privind EA grave care să fie considerate ca efecte ale bolii și nu subiect de raport de urgență.
Articolul 45
Modalitatea de a raporta aceste RA trebuie să fie definită clar în protocol.
.
Articolul 46
În studiile cu morbiditate
și/sau
mortalitate mare sponsorii
sunt încurajați să delege un Comitet pentru monitorizarea datelor (CMD) independent, pentru a evalua datele în mod obișnuit și, atunci când este necesar, pe baza datelor de siguranță din studiul în desfășurare, să recomande sponsorului să continue, să modifice sau să întrerupă studiul; această procedură trebuie descrisă în protocol.
Opiniile CMD și recomandările pe care le face trebuie prezentate de către sponsor autorității competente și Comisiei de etică din cadrul țărilor implicate cât mai curând dacă se încadrează pentru raportare de urgență (a se vedea pct. VI.3.1.).
VI.3.2
Rapoarte de siguranță anuale
Articolul 47
În plus față de rapoartele de urgență, sponsorii vor prezenta autorității competente și Comisiei de etică din cadrul țărilor implicate, în fiecare an în cursul studiului clinic sau la cerere ,
un raport de siguranță menționând toate informațiile noi privind siguranța care au apărut în cursul perioadei de raportare.
Articolul 48
În cazul în care sponsorul conduce mai multe studii clinice cu același MI, raportul anual trebuie să conțină o analiză globală concisă a profilului de siguranță actual al MI pe baza experienței din toate studiile clinice desfășurate de sponsor și toate datele disponibile; această analiză globală trebuie să fie la fel atât pentru autoritatea competentă cat și pentru Comisia de etică implicată.
VI.3.2.1
Conținutul raportului de siguranță anual privind un studiu clinic Art. 49. - Raportul de siguranță anual trebuie să conțină trei părți:
a)
un raport asupra siguranței subiecților incluși în studiul clinic;
b)
o listă a tuturor RA grave suspectate RAGS (inclusiv toate RAGNS) apărute în respectivul studiu;
c)
un tabel global rezumativ al cazurilor de RA grave suspectate apărute în studiul respectiv.
clinic
VI.3.2.1.1
Raportul privind siguranța subiecților implicați într-un studiu
Articolul 50
Sponsorul trebuie să fumizeze, pe lângă opinia proprie, o
analiză concisă a siguranței și evaluării beneficiu/risc pentru studiul clinic în cauză, descriind concis toate noutățile cunoscute privind siguranța tratamentului cu MI în acel studiu și să fumizeze o analiză critică a lor ținând cont de influența
asupra subiecților studiului; conceptul de noutate se referă la informații care nu sunt incluse deja în broșura investigatorului.
Articolul 51
Trebuie completat
• cu o analiză a implicațiilor asupra populației incluse în studiul clinic și trebuie, de asemenea, să analizeze profilul de siguranța privind MI testat și implicarea acestuia în expunerea subiecților, luând în considerare datele de siguranță disponibile; când sunt relevante, trebuie luate în considerare următoarele aspecte:
a)
relația cu doza, durata, perioada de tratament;
b)
reversibilitatea;
c)
dovezi de toxicitate neidentificată anterior la subiecții studiului;
d)
creșterea frecvenței toxicității;
e)
supradozajul și tratamentul acestuia;
f)
interacțiuni sau alți factori de risc asociați;
g)
orice element de risc specific legat de un anumit grup de populație, cum ar fi bătrâni, copii sau oricare alt grup de risc;
h)
experiențe pozitive sau negative în timpul sarcinii sau al alăptării;
i)
abuz;
j)
riscuri care pot fi asociate cu procedurile de investigare sau diagnostic din studiul clinic.
Articolul 52
Trebuie luate în considerare rezultatele studiilor non-clinice sau alte experiențe cu MI care pot afecta siguranța subiecților.
Articolul 53
Dacă este necesar, se vor detalia măsurile corespunzătoare anterioare sau actuale propuse pentru micșorarea riscurilor constatate.
În final trebuie expus un raționament detaliat dacă este sau nu este necesar un amendament la protocol, care să schimbe sau să actualizeze formularul de consimțământ exprimat în cunoștință de cauză, prospectul MI sau broșura investigatorului; acest raport nu va înlocui cererea pentru completarea protocolului care va urma procedurile specifice.
VI.3.2.1.2
Listări
Articolul 54
Raportul anual trebuie să conțină listări specifice studiului cu toate rapoartele care cuprind RA grave care au fost raportate în cursul studiului.
Articolul 55
Listările fumizează informații cheie dar nu neapărat toate detaliile care se adună de obicei pentru cazurile individuale.
Listările trebuie să includă un subiect doar o singură dată, indiferent de câți termeni pentru RA sunt raportați pentru acest caz; dacă sunt mai multe RA, trebuie menționate toate, dar cazul trebuie listat la cea mai gravă RA (semne, simptome, diagnostice) așa cum au fost evaluate de sponsor.
Articolul 56
Este posibil ca același subiect să aibă diverse RA în diferite momente - asemenea manifestări trebuie tratate ca rapoarte separate; în asemenea situație același subiect poate fi inclus în listare de mai multe ori și listarea trebuie sa fie cu referințe încrucișate, dacă este posibil.
Articolul 57
Cazurile trebuie distribuite în tabele pe sistemele organismului (schema de clasificare standard a sistemelor și organelor).
Articolul 58
Listarea identificabilă după numărul de referință din listarea sponsorului sau după data și ora înregistrării trebuie să includă informațiile pentru fiecare caz descris conform Anexei 3.
Articolul 59
In general, trebuie să existe o listă pentru fiecare studiu, dar trebuie fumizate liste separate pentru un comparator activ și placebo ori de câte ori este necesar și relevant din alte motive (de exemplu în același studiu pentru formule diferite sunt studiate indicații sau căi de administrare diferite).
VI.3.2.1.3
Tabele rezumative globale (de ansamblu)
Articolul 60
În plus față de listări trebuie prezentate de obicei tabele rezumative ale termenilor RAG pentru semne, simptome și/sau diagnostic pentru toți pacienții cu scopul de a oferi o imagine de ansamblu a studiului; de obicei aceste tabele cont , in mai mult , i termeni decât subiect , i.
Articolul 61
Când numărul cazurilor este foarte mic este mai potrivită o descriere narativă.
Articolul 62
Tabelele rezumative globale trebuie să specifice numărul raportărilor:
a)
pentru fiecare sistem al organismului;
b)
pentru fiecare termen pentru RA la medicament;
c)
pentru fiecare braț de tratament, dacă este cazul (MI, comparator sau placebo, tratament de tip ăorb").
Articolul 63
Termenii pentru RA medicamentoase neașteptate trebuie identificați clar în tabel; ca exemplu poate fi folosit tabelul din Anexa 4.
VI.3.2.2
Termenele pentru trimiterea raportului anual de siguranță
Articolul 64
Termenul pentru trimiterea raportului anual de siguranță se calculează pornind de la data primei autorizări a studiului de către o autoritate competentă din oricare țară implicată; această dată este desemnată ca reper pentru includerea datelor în raportul anual de siguranță; sponsorul trebuie să trimită raportul anual în 60 de zile de la această dată.
Articolul 65
Totuși, dacă un sponsor conduce mai multe studii clinice cu același MI în diferite țări, trebuie să prezinte un singur raport care să acopere informațiile din toate studiile, termenul de raportare este calculat în funcție de data primei autorizări pentru unul din aceste studii de către autoritatea competentă în oricare țară implicată și se termină după închiderea ultimului studiu în oricare țaEă implicată.
Articolul 66
In cazul studiilor pe termen scurt raportul anual de siguranță poate fi trimis în 90 de zile de la data închiderii studiului împreună cu notificarea de închidere a studiului conform Ordinului ministrului sănătății nr.
615/21.05.2004
pentru
aprobarea
Reglementărilor
privind
implementarea regulilor de bună practică în desfășurarea stuµiilor
clinice
efectuate cu medicamente de uz uman art. 45 litera c); acest raport trebuie să conțină cel puțin listările, dacă este necesar tabelele rezumative globale și o declarație privind siguranța pacienților.
VI.4
Cum trebuie informat investigatorul
Articolul 67
Sponsorul trebuie să informeze toți investigatorii implicați cu privire la constatările unor situații ce pot afecta siguranța subiecților din studiu.
Dacă este cazul, informația poate fi strânsă într-o listare a RAGNS în perioade determinate de modul de dezvoltare a proiectului clinic și de volumul de RAGNS apărute; această listare trebuie însoțită de un rezumat al evoluției profilului de siguranță a MI.
Articolul 68
În cazul studiilor de tip ăorb", listarea trebuie să prezinte date privind toate RAGNS, indiferent de medicația administrată (activă/placebo); de câte ori este cazul și este posibil, trebuie să se mențină sistemul de tip ăorb" al studiului și trebuie evitată informarea eronată a investigatorilor în ce privește identitatea medicatiei.
Articolul 69
( '
1) Dacă este identificat un element semnificativ de siguranță, atât într-un raport individual, cât și la revizuirea globală a datelor, sponsorul trebuie să informeze toți investigatorii cât mai curând.
(2) Trebuie, de asemenea, raportat investigatorilor oricare element de siguranță care influențează cursul studiului clinic sau dezvoltarea proiectului, inclusiv suspendarea programului studiului sau amendamente legate de siguranță la protocoalele studiului.
Anexa 1
la ghid
Anexa 2
la ghid
Anexa 3
la ghid
Anexa 4
la ghid
MINISTERUL SĂNĂTĂfiII
O R D I N*)
pentru aprobarea Ghidului privind procedurile de inspecție pentru verificarea respectării Regulilor de bună practică în studiul clinic
Având în vedere prevederile Ordonanței de urgență a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobată cu modificări și completări prin Legea nr. 336/2002, cu modificările și completările ulterioare,
văzând Referatul de aprobare al Direcției generale farmaceutice, inspecția de farmacie și aparatură medicală nr. O.B. 14.200/2004,
în
temeiul
Hotărârii
Guvernului
nr.
743/2003
privind
organizarea
și
funcționarea
Ministerului
Sănătății,
cu modificările și completările ulterioare,
ministrul sănătății emite următorul ordin:
Articolul 1
— Se aprobă
Ghidul privind procedurile de inspecție pentru verificarea respectării Regulilor de bună practică în studiul clinic, prevăzut în anexa care face parte integrantă din prezentul ordin.
Articolul 2
— La data intrării în vigoare a prezentului ordin se abrogă orice dispoziție contrară.
Articolul 3
— Agenția Națională a Medicamentului va duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.
Articolul 4
— Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.
p. Ministrul sănătății,
Ion Bazac,
secretar de stat
București, 13 decembrie 2004.
Nr. 1.629.
*) Ordinul nr. 1.629/2004 a fost publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 79/2005 și este reprodus și în acest număr bis.
ANEXĂ*)
G H I D
privind procedurile de inspecție pentru verificarea respectării Regulilor de bună practică în studiul clinic
*) Anexa este reprodusă în facsimil.
Articolul 8
Toate fazele investigației
clinice, incluzând
studii de biodisponibilitate și bioechivalență, vor fi proiectate,
implementate
și raportate în conformitate cu RBPSC.
Capitolul IV
Domeniu , de aplicare
Articolul 9
Prezentul Ghid conține un minimum de cerințe referitoare la procedurile de inspecție de verificare a respectării RBPSC în acord cu Ordinul
ministrului
sănătății
nr.
615/21.05.2004
pentru
aprobarea Reglementărilor privind implementarea
Regulilor
de bună practică în desfășurarea studiilor clinice efectuate
· cu medicamente de uz , uman.
Prezentul Ghid nu se - referă la inspecțiile de verificare
a
respectării RBPF a medicamentelor investigate.
Capitolul V
Definiții
Articolul 1
O. -
În cadrul prezentului Ghid sunt aplicabile definițiile prevăzute
. în
Ordinul
ministrului
, sănătății
nr.
615/21.05.2004
pentru aprobarea Reglementărilor privind in,1plementarea Regulilor de bună practică în desfășurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman și Ghidurile de aplicare a Ordinului inistrului sănătății nr. 615/21.05.2004.
Articolul 11
--.:
.
Jn
plus față de d finițiile menționate la art. 10
. w . ai sunt aplicabile următ<Jarele gefiniții:
.
.
Deviația de la buna practică în studiul clinic sau non-complianță cu buna practică în studiul clinic
=
incapacitatea de a satisface cerințele prevăzute.
Deficiență
=
incapacitatea
de
a
satisface
cerințele
prevăzute, înregistrată în timpul inspecției și susținută de dovezi obiective.
Capitolul VI
Componente ale sistemului
VI.1.
Structura administrativă și documentatia
Articolul 12
În conformitate
cu pr vederile
Ordinului
ministrului sănătății
nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea
Reglementărilor privind
.
implementarea Regulilor de bună practică în desfășurarea studiilor clinice
efectuate cu medicamente de uz uman, Agenția.Națională a Medicamentului are următoarele obligații:
să
publice
documente
naționale
referitoare
la
adoptarea principiilor bunei practici în studiu clinic la care se face referire în art.
19
din Ordinul ministrului sănătății nr. 615/21.05.2004;
să stabilească un program de inspecție de bună practică în studiul clinic și să definească domeniul de aplicare și extinderea inspecțiilor, inclusiv tipul studiilor clinice, produselor, activităților și organizațiilor pe care le cuprinde; acesta trebuie să includă cel puțin studiile clinice definite în Ordinul ministrului sănătății nr. 615/21.05.2004;
să se asigure că există inspectori cu calificările prezentate în
, Ghidul privind calificarea inspectorilor care verifică respectarea RBPSC;
să își asume răspunderea pentru stabilirea conformității cu buna practică în studiul clinic (BPSC) și pentru stabilirea măsurilor care pot fi necesare, în funcție de rezultatul inspecțiilor;
să stabilească un set de proceduri pentru verificarea respectării RBPSC; acest set tre99ie să includă procedurile care vor fi folosite pentru a
examina atât procesele organizaționale
cât și condițiil.e clinice sunt proiectate, realizate, monitorizate și î:µregistrate;'
în care studiile
,
să își armonizeze
procedurile de inspecție cu acelea ale
autorităților competenJe din Statele Membre ale Uniunii Europene (UE), în onformitate cu setul generic de proceduri standard de operare dezvoltat de UE și prezentat în Capitolul VII al prezentului ,Ghid;
să stabilească o procedură de cooperare pentru realizarea inspecțiilor în centre de investigație dintr:-un
Stât
Membru al UE și/sau din țările nemembre ale UE;
să stabilească o procedură de desemnare
a
unor experți pentru a însoți inspectorii BPSC, atunci când este nevoie;
să stabilească o procedură pentru efectuarea inspecțiilor în terțe
țări;
să păstreze înregistrările inspecțiilor naționale și internaționale
(și statutul complianței
la BPSC, dacă este aplicabil) precum și ale inspecțiilor de urmărire.
VI.2.
Respectarea confidențialității
Articolul 13
Deoarece inspectorii Agenției Naționale a Medicamentului pot avea acces la datele medicale personale și la informații valoroase din punct de vedere comercial, și ocazional, pot chiar lua/copia documente importante din locurile studiilor clinice sau pot face·referințe la ele în ·detaliu
în rapoartele lor, Agenția Națională a Medicamentului are responsabilități în asigurarea respectării confidențialității.
Articolul 14
Pentru respectarea confidențialității, Agenția Națională a Medicamentului trebuie:
să elaboreze prevederi pentru menținerea confidențialității de către inspectori · și de către experți;
să se asigure că rapoartele inspecțiilor sunt disponibile numai beneficiarilor la care se face referire în art. 56. (2) al Ordinului ministrului sănătătii nr. 615/21.05.2004.
' Art. 15. - Comisiile de Etică trebuie să elaboreze prevederi pentru menținerea confidențialității de către membri, personal, experți, monitori.
VI.3.
Personal și instruire
Articolul 16
Calificarea inspectorilor
· este detaliată în Ghidul privind calificarea inspectorilor care verifică respectarea Regulilor de bună practică în studiul clinic.
VI.4.
Urmărireainspecțiilor
Articolul 17
După terminarea unei inspecții,:, inspectorul trebuie să pregătească un raport de inspecție, care va fi trimis destinatarilor prezentați în art. 56. (2) al Ordinului ministrului sănătății nr. 615/21.05.2004.
,
Articolul 18
Când Agenția Națională a Medicamentului are motive obiective pentru a considera că sponsorul sau investigatorul sau orice altă p rsoană implicată
în desfășurarea
unui studiu:· nu mai îndeplinește oJ:>oligațiile stabilite,
îl
va informa imediat în s ' cris/ihdicând · ce acțiune trebuie întreprinsă pentru a remedia această situație.
Agenția Națională a Medicamentului va informa imediat în scris Comisia de Etică, alte autorități competente și, dacă este cazul, EMEA și Comisia Europeană despre această acțiune.
Articolul 19
Când Agenția Națională a Medicamentului are motive obiective pentru a considera despre condițiile din cererea pentru autorizare la care se face referire în Ordinul ministrului sănătătii nr. 615/21.05.2004 că nu mai sunt îndeplinite sau are informații care creeaz '
ă îndoieli despre siguranța sau valabilitatea științifică a studiului clinic, poate suspenda sau interzice studiul clinic și va anunța sponsorul.
Astfel de
. decizii se pot baza sau pot fi cauzate de constatările inspecțiilor.
Înainte ca Agenția Națională a Medicamentului să ia o decizie, va cere
•
ca părerea sponsorului și/sau investigatorului
· să fie trimisă într-o săptămână, cu excepția cazurilor în care există un risc iminent.
În
cazul
unor
riscuri
eminente,
Agenția
Națională
a Medicamentului va informa imediat alte autorități competente, Comisia de etică implicată și, dacă este cazul, EMEA și Comisia Europeană despre decizia sa de a suspenda sau interzice studiul și motivele acestei decizii.
Articolul 20
Unde este cazul, dacă se găsesc deviații serioase care pot afecta autorizarea unui anumit centru de investigație al unui stqdju clinic, Agenția
Națională a Medicamentului trebuie
să informeze
Ministerul Sănătății care este responsabil de autorizarea centrului.
.
.·
Articolul 21
În cazul unei inspecții conduse ca parte a programului de inspecție EMEA, care este relevantă și pentru România, în cadrul căreia au fost găsite deficiențe critice sau majore de la . principiile BPSC, EMEA și Comisia Europeană stabilesc acțiunile legale și administrative în legătură cu deviatiile constatate.
'
Agenția Națională a Medicamentului va întreprinde acțiunile legale și administrative corespunzătoare în concordanță cu reglementările naționale în vigoare.
Capitolul VII
Proceduri de inspecție
Articolul 22
:... (1) Lista prezentată în tabelul următor, la care s referă art.
12 al prezentul i Ghid, reprezintă setul de bază al procedurilor pentru verificarea respectării RBPSC.
(2)
Ace , astă listă reprezintă setul esenți l . de proceduri ș · țacestea pot fi
suplimentate
:
acă este necesar, pentru a răspunde nevoil()r piggțamelor de
inspecție, et◊H1ției în practica inspecțiilor sau evoluți i în '. de ' sfășurarea
studiilor clinice și medicamentelor investigate.
(3)
Procedurile de inspecție sunt adoptate de Agenția Națională a Medicamentului pentru programele naționale de inspecție.
Articolul 23
Procedurile de inspecție trebuie să cuprindă minimum următoarele subiecte:
-
pregătirea, adoptarea și menținerea programului de inspecții;
-
selectarea studiilor/locurilor relevante pentru a fi inspectate conform programului de conformitate cu BPSC;
-
pregătirea inspecțiilor: evaluarea solicitărilor de autorizare de punere
pe piață, supravegherea studiilor clinice/ programului național;
-
desfășurarea inspecțiilor: aspectele generale, inspecția BPSC a centrului de investigație clinică, inspecția BPSC a laboratorului/locului tehnic, inspecția BPSC a sponsorului/ Organizației de Cercetare prin Contract;
MINISTERUL SĂNĂTĂfiII
O R D I N*)
pentru aprobarea Ghidului privind calificarea inspectorilor care verifică respectarea Regulilor de bună practică în studiul clinic
Având în vedere prevederile Ordonanței de urgență a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobată cu modificări și completări prin Legea
nr. 336/2002, cu modificările și completările ulterioare,
văzând Referatul de aprobare al Direcției generale farmaceutice, inspecția de farmacie și aparatură medicală nr. O.B. 14.201/2004,
în
temeiul
Hotărârii
Guvernului
nr.
743/2003
privind
organizarea
și
funcționarea
Ministerului
Sănătății,
cu modificările și completările ulterioare,
ministrul sănătății emite următorul ordin:
Art.
1.
—
Se
aprobă
Ghidul
privind
calificarea inspectorilor care verifică respectarea Regulilor de bună practică în studiul clinic, prevăzut în anexa care face parte integrantă din prezentul ordin.
Articolul 2
— La data intrării în vigoare a prezentului ordin se abrogă orice dispoziție contrară.
Articolul 3
— Agenția Națională a Medicamentului va duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.
Articolul 4
— Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.
p. Ministrul sănătății,
Ion Bazac,
secretar de stat
București, 13 decembrie 2004.
Nr. 1.630.
*) Ordinul nr. 1.630/2004 a fost publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 79/2005 și este reprodus și în acest număr bis.
Anexa *)
G H I D
privind calificarea inspectorilor care verifică respectarea Regulilor de bună practică în studiul clinic
*) Anexa este reprodusă în facsimil.
Art.
6.
-
Inspectorii
vor
fi
desemnați
de
Agenția
Națională .. a Medicamentului în conformitate cu legislația națională în vigoare.
Articolul 7
Toți inspectorii trebuie să fie competenți pentru a-și îndeplini îndatoririle atribuite și trebuie să fie instruiți corespunzător.
Articolul 8
Inspectorilor trebuie să li se aducă la cunoștință necesitatea respectării caracterului confidențial al informațiilor la care au acces ca rezultat al inspecțiilor de verificare a Regulilor de bună practică în studiul clinic.
Art.. 9. - Nevoile de instruire ale inspectorilor trebuie să fie evaluate regulat și Agenția Națională a Medicamentului trebuie să întreprindă acțiuni adecvate de pentru a menține și îmbunătăți calitățile inșpectorilor.
Articolul 1
O. - It;1formațiile despre calificările relevante, pr gătirea și experiența
fiecărui inspector trebuie să fie do _ cumeritate; acest , e actualizate.
nregistrări trebuie
Articolul 11
(.1)
Procedurile Standard de Operare (PSO) care detaliază îndatoririle, responsabilitățile și menținerea competenței inspectorilor trebuie să fie disponibile în formă scrisă pentru fieqare inspector.
(2) Aceste PSO trebuie să fie redactat'e clar și trebuie actualizate.
IV. 2. Calități personale
Articolul 12
.: ( 1) Calîtățile personale ale urnii irispector sunt importante pentru atingerea obiectivelor inspecțiilor.
•
'
.
(2)
În timpul unei inspecții, inspectorul trebuie să promoveze o atmosferă care să faciliteze schimbul de informatii.
.
• .
.
(3)
Inspeptorii trebuie să rămâ ă obiecirt1 în timpul inspecției și în acest context trebJieiă răspundă întrebărilor sau să facă clarificări, dar trebuie să evite intrarea în rolul unui consultant.
IV. 3. Atribuții
Articolul 13
Inspectorii trebuie să dispună de mijloace de identificare adecvate (legitimații).
Articolul 14
(I) Inspectorul trebuie să semneze o declarație de interese pentru a face publică existența oricăror legături financiare sau de altă natură cu părțile inspectate.
(2) Atunci când este necesar, informațiile cuprinse în declarație trebuie luate în considerare în momentul desemnării inspectorilor pentru o anumită inspecție.
Capitolul V
Educație și instruire
V.1. Educație
Arț. 15. - (1) Inspectorul trebuie să aibă studii
. universitare, de preferință
•
de medicină, farmacie, farmacologie, toxicologie sau experiență echivalentă în alte domenii aferente.
(2) Nivelul educației trebuie să permită o bună comunicare cu toate persoanele implicate în studii clinice.
Articolul 16
Inspectorul trebuie să-și fi demonstrat capacitatea de a-și exprima clar și fluent concepțiile și ideile oral și în scris în limba română.
De asemenea, este recomandabil ca inspectorul să poată citi în limba engleză.
Articolul 17
'. - (1) Inspectorul trebuie să cunoască principiile și procedeele de dezvoltare a medicamentului și de cercetare clinică.
(2) În plus, inspectorul trebuie să cunoască legislația națională și cea aplicabilă în Uniunea Europeană, precum și ghidurile referitoare la desfășurarea studiilor clinice și obținerea autorizației de punere pe piață în România.
Articolul 18
Inspectorul trebuie să fie
. familiarizat cu terminologia medicală de bază.
Articolul 19
Inspectorul trebuie să · fie familiarizat cu procedurile și sistemele pentru înregistrarea datelor ,
clinice, precum și cu organizarea și legislația sistemului sanitar din România.
Articolul 20
În anumite circumstanțe, inspectorul poate avea nevoie să fie familiarizat cu sistemul sanitar și legislativ din alte țări.
Articolul 21
Pentru a fi capabil să acționeze ca inspector șef într-o inspecție cerută de Comitetul pentru Medicamente Brevetate (Committee for Proprietary Medicinal
Products
-
CPMP)
și
coordonată
de
Agenția
Europeană
a Medicamentului (European Medicines Agency -
EMEA) și să participe la cooperarea și armonizarea procedurilor în cadrul Uniunii Europene, inspectorul trebuie să citească și să scrie în limba engleză.
V.2. Instruire
Articolul 22
Instruirea inspectorilor trebuie să asigure competența acestora în planificarea, conducerea și raportarea inspecțiilor.
Art 23. - Pregătirea și experiența trebuie să fie documentate individual și evaluate în cadrul cerințelor definite ale sistemului de management al calității al Agenției Naționale a Medicamentului.
Articolul 24
În funcție de sarcinile încredințate inspectorului, instruirea în următoarele domenii poate fi considerată relevantă:
-
instruirea în tehnica inspecției, obținută prin participarea la cursuri relevante și prin însoțirea și formarea de către inspectori calificați, precum și participarea ca observator în cazuri relevante în timpul inspecțiilor de verificarea a respectării Regulilor. de bună practică de fabricație și de bună practică de laborator;
-
instruirea în pi;oceduri administrative necesar , pentru conducerea
unei inspecții, cum ar fi planificarea, organizarea, comunicarea și fumizarea de informații unității inspectate;
-
cunoașterea și înțelegerea tehnologiei actuale, sistemelor de operare
pe calculator, tehnologiei informaționale, a manevrării datelor și arhivării;
-
cunoașterea cerințelor pentru facilitățile de l borator, instrumentelor analitice, manevrarea probelor și analizelor, farmacocinetică;
-
instruirea în evaluarea deficiențelor și a modului de raportare a
acestora;
-
principiile generale ale Sistemelor de Management al Calității (ISO
9001:2000, etc);
-
cunoașterea sistemului de management al calității al Agenției Naționale a Medicamentului;
-
cunocțștereai și pregătirea în conformitate cu ghidurile de inspecții naționale, ale Uniunii Europene și EMEA;
-
cunoașterea și înțelegerea principiilor de bună practică în studiul
clinic;
-
evaluarea și proiectarea studiilor clinice și proceselor, inclusiv
proiectarea protocolului și formularelor de raportare a cazului;
-
cerințele de bază ale producției de .medicamente: de exemplu etichetarea,
depozitarea
și
controlul
calității
precum
și
distribuția medicamentelor investigate;
-
terminologia medicală;
-
metode de detectare a fraudei.
Articolul 25
Înainte de asumarea responsabilității pentru efectuarea inspecțiilor de verificare a respectării Regulilor de bună practică în studiul clinic, noul inspector trebuie să fi câștigat experiență prin participarea ca membru al echipei la inspecții conduse de inspectori cu experiență.
MINISTERUL SĂNĂTĂfiII
O R D I N*)
pentru aprobarea Ghidului privind dosarul de bază al studiului clinic și arhivarea acestuia
Având în vedere prevederile Ordonanței de urgență a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobată cu modificări și completări prin Legea
nr. 336/2002, cu modificările și completările ulterioare,
văzând Referatul de aprobare al Direcției generale farmaceutice, inspecția de farmacie și aparatură medicală nr. O.B. 14.202/2004,
în
temeiul
Hotărârii
Guvernului
nr.
743/2003
privind
organizarea
și
funcționarea
Ministerului
Sănătății,
cu modificările și completările ulterioare,
ministrul sănătății emite următorul ordin:
Articolul 1
— Se aprobă Ghidul privind dosarul de bază al studiului clinic și arhivarea acestuia, prevăzut în anexa care face parte integrantă din prezentul ordin.
Articolul 2
— La data intrării în vigoare a prezentului ordin se abrogă orice dispoziție contrară.
Articolul 3
— Agenția Națională a Medicamentului va duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.
Articolul 4
— Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.
p. Ministrul sănătății,
Ion Bazac,
secretar de stat
București, 13 decembrie 2004.
Nr. 1.631.
*) Ordinul nr. 1.631 a fost publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 79/2005 și este reprodus și în acest număr bis.
Anexa *)
G H I D
privind dosarul de bază al studiului clinic și arhivarea acestuia
*) Anexa este reprodusă în facsimil.
Articolul 8
Documentele esențiale trebuie păstrate (arhivate) pe perioade suficiente
de timp
pentru
a
permite
auditul,
inspecția
de către
autoritățile competente și trebuie să fie disponibile la cerere.
Articolul 9
Acest ghid oferă detalii despre:
a)
setul minim de documente care trebuie păstrate;
b)
calitatea documentelor ce trebuie arhivate;
c)
standardele minime privind condițiile de depozitare; suportul de transfer și copiile certificate;
d)
perioadele de păstrare a documentelor.
Capitolul IV
Documentele care trebuie arhivate
Articolul 1
O. - Capitolul IX al Regulilor de bună practică în studiul clinic, aprobate prin Ordinul ministrului sănătății nr. 1236/04.10.2004 definește setul minim de documente care trebuie arhivate.
Articolul 11
In completare Ordinul ministrului sănătății nr. 1236/04.10.2004, se referă la:
a)
Lista cu persoanele calificate cărora investigatorul le-a delegat atribuții semnificative'.privind studiul (art. 41);
b)
Înregistrările controlului calității (art. 98);
c)
Declarațiile din care să rezulte că, Comisiile independente de etică sunt organizate și functionează conform Regulilor de bună practică în studiul clinic, aprobate prin Ordinul ministrului sănătății nr..1236/04.10.2004 (aii. 128 pct. b).
Art':12. - Responsabilitățile pentru asigurarea f.aptuluU:m,aceste documente
·sunt arhivihrse găs.esc în Ordinul ministrului sănătății
nr:
1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de bună practică în studiul clinic, capitolele/articolele: IV. 4. Înregistrările Comisiilor de etică, art. 82 - 85 Investigator/ Instituție, art. 112, 113,
114, 117, 118, 121, 126 și pct. VI.15.
Capitolul V
Calitatea documentelor esent , iale
Articolul 13
Documentele esențiale trebuie să fie complete, lizibile, precise, fără ambiguități, autentice și, după caz, certificate după verificare.
Articolul 14
Regulile de bună practică în studiul clinic, aprobate prin Ordinul ministrului sănătății nr. 1236/04.10.2004, art. 96 și 98 precizează responsabilitățile sponsorului pentru punerea în aplicare a sistemului de asigurare a calității și de control al calității pentru a garanta calitatea documentelor esențiale.
Capitolul VI
Suportul (de depozitare) ce trebuie folosit
Articolul 15
Suportul folosit pentru depozitarea documentelor esențiale trebuie să asigure că aceste documente vor fi disponibile imediat și că vor fi complete și lizibile pe întreaga perioadă de păstrare.
Articolul 16
Orice deteriorare a înregistrărilor trebuie să fie detectabilă, o atenție specială fiind necesară în cazul înregistrărilor tăcute pe suport electronic, magnetic, optic sau orice alt suport de neșters, caz în care trebuie aplicat un control corespunzător pentru a se asigura că aceste înregistrări nu pot fi modificate fără autorizația corespunzătoare și organizarea unui audit pentru verificarea acestui aspect.
Articolul 17
-
Când înregistrările originale sunt copiate și transferate pe un alt suport pentru arhivare, sistemul de copiere sau transfer trebuie să fie validat pentru a se
• asigura ca informația nu va fi pierdută sau modificată; asemenea copii sau transferuri trebuie să fie certificate în ceea ce privește acuratețea și integralitatea lor de către persoane autorizate, în cadrul procedurii de control de-calitate.
Articolul 18
Pentru suporturi care necesită procesare pentru transformarea înregistrării într-un suport lizibil, trebuie asigurat un echipament corespunzător pentru realizarea procesării respective.
Capitolul VII
Condiții de depozitare
' Art 19. • (1) Localurile de depozitare și întreținereaJor trebuie să r specte standardele riationale șil : ăle ·
Uniunii Europene (UE); ele trebuie s , ăasigure că înregistrările esențiale sunt menținute într-un format lizibil și trebuie să fie permanent disponibil.
(2) Orice modificare a proprietății sau a locației documentației trebuie să fie înregistrată pentru a permite urmărirea înregistrărilor depozitate.
Articolul 20
Trebuie să se asigure spații adecvate pentru o depozitare sigură a tuturor înregistrărilor esențiale obținute din studiile finalizate.
Locațiile de depozitare trebuie să fie securizate, cu un mediu controlat corespunzător și protejat adecvat împotriva incendiilor, a inundațiilor și a accesului neautorizat.
Articolul 21
Depozitarea documentației sponsorului poate fi transferată unui subcontractor
(de exemplu,
o arhivă comercială),
dar sponsorului
îi revine responsabilitatea finală pentru calitatea, integritatea, confidențialitatea, posibilitatea de accesare a documentelor (art. 100 din Regulile de bună practică în studiul clinic, aprobate prin Ordinul ministrului sănătății nr. 1236/04.10.2004). .
•
Articolul 22
Funcționarea depozitului și arhivarea trebuie să fie specificate și acest rol trebuie atribuit unui arhivar desemnat.
Accesul la arhive trebuie restricționat fiind permis numai personalului autorizat.
Articolul 23
Arhivarul trebuie să păstreze un index de arhivare/jurnal al
arhivei pentru a înregistra toate documentele esențiale care au intrat în arhivă și pentru a urmări circulația documentelor împrumutate din arhivă.
Articolul 24
Investigatorul trebuie să înștiințeze
sponsorul
asupra aranjamentelor de depozitare a documentelor.
Dacă investigatorul nu mai poate depozita documentele sale esențiale, sponsorul trebuie înștiințat
în scris pentru a se putea conveni asupra unor aranjamente alternative de depozitare.
Dacă investigatorul nu mai are posibilitatea
să mențină custodia documentelor
sale
esențiale,
sponsorul
trebuie
înștiințat
în
scris
și investigatorul/instituția trebuie să stabilească cu sponsorul modul în care pot fi făcute aranjamentele corespunzătoare.
Articolul 25
Documentele care trebuie reținute de către investigator pot fi depozitate într-o arhivă comercială; aceasta poate- fi o opțiune pentru documentele sursă atunci când spitalul/instituția nu poate păstra înregistrările pacienților din studiile clinice, în relație cu studiile clinice, pentru o perioadă de timp suficient de ltirigă.
Articolul 26
Depozitarea datelor personale se efectuaeză în conformitate cu
legislația în vigoare.
Capitolul VIII
Durata de păstrare a documentelor esențiale
VIII.1
Studii caref'.vor fi incluse în solicitările adresate autorităt . ilor competente
VIII. I. I Responsabilitățile sponsorului
Art.
27. -
Trebuie
să fie respectate
cerințele
din
secțiunea
C din Reglementările privind autorizarea de punere pe piață și supraveghere a produselor medicamentoase de uz uman aprobate prin Ordinul ministrului sănătății
nr. 263/2003.
Articolul 28
Sponsorul trebuie să rețină toate documentele sale specifice esențiale în conformitate cu cerințele reglementărilor în țara (țările) unde produsul este aprobat și/sau unde sponsorul intenționează să facă cerere pentru aprobare.
Articolul 29
Dacă sponsorul
întrerupe
investigațiille clinice
pentru un medicament investigat (de exemplu, oricare alte indicații, căi de administrare, formulări), el trebuie să-și păstreze toate documentele esențiale, pe o perioadă de cel putin 2 •ani
de la întreruperea oficială sau în conformitate
cu cerințele reglementărilor în vigoare.
Articolul 30
Sponsorul trebuie să păstreze documentele esențiale specifice timp de cel puțin 2 ani de la ultima aprobare a autorizației de punere pe piață în UE și până când nu mai există cereri de autorizare nerezolvate sau în așteptare în UE/AEE sau până la trecerea a cel puțin .
2 ani de la întreruperea oficială a dezvoltării clinice a produsului investigat; aceste documente trebuie păstrate pe o
.
perioadă mai lungă dacă se prevede astfel în cerințele reglementărilor aplicabile sau dacă îi sunt necesare sponsorului .
Articolul 31
Perioadele de menținere de către sponsor a înregistrărilor sunt aplicabile și pentru înregistrările menținute prin Organizațiile de Cercetare prin Contract sau prin alți agenți ai sponsorului, cu excepția cazului în care s-au făcut aranjamente pentru transferul documentelor la sponsor; orice transfer al proprietății documentelor trebuie înregistrat.
VIII.1 . 2 Responsabilitățile investigatorului/instituției
Articolul 32
Documentele esențiale trebuie păstrate cel putin 7 ani după obținerea primei autorizații de punere pe piață a produsului, dar nu mai mult de 15 ani de la închiderea
oficială
a studiului
.
pentru
produsul
inv.estigat;
aceste documente trebuie păstrate pe o perioadă mai lungă, dacă este prevăzut în cerințele reglementărilor aplicabile sau conform înțelegerii cu sponsorul.
Sponsorul are responsabilitatea de a informa investigatorul/instițutia atunci când aceste documente nu mai trebui e
să fie păstrate.
Articolul 33
· - Trebuie să fie respectate, de asemenea, cerințele din secțiunea Ca Reglementărilor
privind
autorizarea
de
punere
pe
piață
și
supraveghere
a produselor medicamentoase de uz uman aprobate prin Ordinul ministrului . sănătății nr. 263/2003.
VIII.2
Studii clinice care nu vor fi utilizate în cererile depuse la autoritățile competente
Articolul 34
Sponsorul are responsabilitatea de a aprecia dacă rezultatele unui studiu vor fi sau pot fi incluse în cererea de autorizare de punere pe piață și de a lua măsurile necesare pentru a asigura păstrarea adecvată a documentelor esențiale. Documentele esențiale ale sponsorului și investigatorului obținute din studiile care nu vor fi utilizate în cererile depuse la autoritățile competente trebuie păstrate cel puțin 5 ani după finalizarea studiilor respective; aceste documente se vor păstra pe o perioada mai lungă dacă așa prevăd cerințele reglementărilor în vigoare sau dacă există o înțelegere cu sponsorul.
VIII.3
Responsabilitățile comisiilor de etică
Articolul 35
Comisia de etică trebuie să păstreze toate înregistrările relevante peritru o perioadă de cel puțin 3 ani după finalizarea studiilor și are obligația de a le
MINISTERUL SĂNĂTĂfiII
O R D I N*)
pentru aprobarea Ghidului cu privire la considerații generale despre studiile clinice
Având în vedere prevederile Ordonanței de urgență a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobată cu modificări și completări prin Legea
nr. 336/2002, cu modificările și completările ulterioare,
văzând Referatul de aprobare al Direcției generale farmaceutice, inspecția de farmacie și aparatură medicală nr. O.B. 14.203/2004,
în
temeiul
Hotărârii
Guvernului
nr.
743/2003
privind
organizarea
și
funcționarea
Ministerului
Sănătății,
cu modificările și completările ulterioare,
ministrul sănătății emite următorul ordin:
Articolul 1
— Se aprobă Ghidul cu privire la considerații generale despre studiile clinice, prevăzut în anexa care face parte integrantă din prezentul ordin.
Articolul 2
— La data intrării în vigoare a prezentului ordin se abrogă orice dispoziție contrară.
Articolul 3
— Agenția Națională a Medicamentului va duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.
Articolul 4
— Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.
p. Ministrul sănătății,
Ion Bazac,
secretar de stat
București, 13 decembrie 2004.
Nr. 1.632.
*) Ordinul nr. 1.632/2004 a fost publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 79/2005 și este reprodus și în acest număr bis.
Anexa *)
G H I D
cu privire la considerații generale despre studiile clinice
*) Anexa este reprodusă în facsimil.
susține că medicamentul investigat este acceptabil din punct de vedere al siguranței pentru investigația propusă la om.
(2) Scopul și intervalele de timp pentru studiile de farmacologie și
toxicologie la animal, care trebuie să susțină studiile clinice de o anumită durată, sunt prezentate în Ordinul ministrului sănătății nr.1224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranță non-clinică pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om.
Articolul 7
Pe parcursul dezvoltării medicamentului, datele care continuă
să apară din studiile de toxicologie la animal și din studiile clinice, trebuie să fie revizuite și evaluate de către experți calificați, pentru a se stabili implicațiile asupra siguranței subiecților studiului clinic; ca urmare a apariției acestor noi date, studiile în perspectivă și, când este necesar, studiile în desfășurare, trebuie modificate adecvat, în timp util, pentru a se menține siguranța subiecților studiului clinic.
Investigatorul și sponsorul împart responsabilitatea pentru protejarea subiecților studiului clinic, alături de Comisiile de etică; responsabilitățile acestor părți sunt descrise în Ordinul ministrului sănătății nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de bună practică în studiul clinic.
III.2. Abordări științifice ale proiectului și analizei studiului clinic
Articolul 8
Pentru a-și atinge obiectivele, studiile clinice trebuie proiectate, conduse și analizata în acord cu principii științifice clare și trebuie raportate adecvat.
Articolul 9
: Obiectivul principal al oricărui studiu trebuie să fie clar și bine
stabilit.
Articolul 1
O. -
. {1) Studiile clinice pot fi clasificate în funcție de momentul
efectuării studiulu.i,în cadrul dezvoltării clinice a,un.ui medicament sau·în functie de obiective, (a se vedea Tabelul 1); (exemplele ilustrate nu trebuie't onsidera ' te exhaustive).
(2)
Principiul
care stă la baza studiilor
clinice
desfășurate
cu un medicament este că rezultatele studiilor anterioare trebuie să influențeze planul studiilor următoare.
(3)
Datele care rezultă dintr-un studiu vor determina frecvent o modificare a strategiei de dezvoltare clinică a medicamentului; de exemplu, rezultatele unui studiu de confirmare terapeutică pot sugera necesitatea unor studii adiționale de farmacologie la om.
Tabelul 1 - Clasificarea studiilor clinice în funcție de obiectivul acestora
Tipul studiului
Obiectivul studiului
Exemple de studii
Farmacologie umană
•
Evaluarea tolerabilităt , ii
•
Definirea/descrierea Fk 1
și Fd 2
•
Studierea metabolizării
•
Studii de tolerabilitate a dozei
•. Studii de Fk după doză unică și repetată și/sau
medicamentului și a interacțiunilor medicamentoase
•
Estimarea activității
Fd
•
Studii privind interac .
t , iuni
medicamentoase
Explorare terapeutică
•
Explorarea utilizării pentru indicat , ia t , intă
•
Estimarea dozelor pentru studiile ulterioare
•
Oferirea bazelor pentru proiectul studiilor de
confirmare, obiective finale, metode
•
Primele studii, cu durată relativ scurtă, la o populație restrânsă, bine definită, folosind obiective finale farmacologice sau surogat
•
Studii de explorare a
răspunsului la doză
Confirmare terapeutică
•
Demonstrarea/confirmarea eficacitătii
•
Stabilirea '
profilului de
siguranță
•
Oferirea unei baze adecvate pentru evaluarea raportului beneficiu/risc pentru a sust , ine autorizarea
•
Stabilirea' r elatiei doză/răspuns
'
•
Studii adecvate, bine controlate pentru
stabilirea eficacitătii
•
Studii randomizate ' , paralele, doză/răspuns
•
Studii de eficacitate clinică
•
Studii de mortalitate/morbiditate
•
Studii simple extinse
•
Studii comparative
Utilizare terapeutică
•
Aprofundarea înțelegerii raportul:Ui ,. beneficiu/risc la populații generale sau speciale și/sau medii specifice
•
Identificarea reactiilor adverse mai puțin '
frecvente
•
Particularizarea recomandărilor de doze
•
Studii de eficacitate comparată
- -1
- ..
.
•
Studii de mortalitate/morbiditate
•
Studii cu obiective -
finale adiționale
•
Studii simple extinse
•
Studii de
farmacoeconomie
1
farmacocinetică
2
farmacodinamie
Capitolul IV
Metodologia de dezvoltare
Articolul 11
Acest capitol se referă la aspecte și considerații cu privire la planul de dezvoltare și la studiile individuale componente ale planului de dezvoltare.
IV. l.
Considerații cu privire la planul de dezvoltare
IV.1.1.
Studii non-clinice
Articolul 12
Cele mai importante considerații pentru determinarea naturii studiilor non-clinice și a intervalelor de timp, în legătură cu studiile clinice includ:
a)
durata și expunerea totală a pacienților (individuali);
b)
caracteristicile medicamentului (de exemplu, timp de înjumătățire lung, produse obținute prin biotehnologie);
.c) boala sau condiția patologică pentru care se aplică tratamentul;
d)
utilizarea la populații speciale (de exemplu, femei de vârstă fertilă);
e)
calea de administrare.
Articolul 13
Necesitatea datelor din studii non-clinice, inclusiv de toxicologie, farmacologie și farmacocinetică pentru susținerea studiilor clinice este subliniată în Ordinul ministrului sănătății nr.1224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranță non-clinică pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om.
Articolul 14
Pentru studiile de siguranță se vor avea în vedere următoarele:
a)
pentru primele studii la om, doza care este administrată trebuie determinată
prin
examinarea
cu
atenție
a
evaluărilor
non-clinice
de farmacocinetică, farmacologie și u;xicologie (a se vedea Ordinul ministrului sănătății nr.1224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranță non clinică pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om).
b)
studiile non-clinice inițiale trebuie să ofere suficiente informații pentru a susține selecția dozelor inițiale la om, durata expunerii în siguranță și să ofere informații despre efectele fiziologice și toxicologice ale noului medicament.
Articolul 15
Pentru studiile de farmacologie și de farmacocinetică se va avea în vedere faptul că originea și sensul explorării și dezvoltării clinice se bazează pe profilul non-clinic farmacocinetic și farmacologic, care includ informații cum sunt:
a)
bazele farmacologice ale principalelor efecte (mecanism de acțiune);
b)
relația doză/răspuns și concentrație/răspuns și durata de acțiune;
c)
studii ale căilor potențiale de administrare clinică;
d)
farmacologie sistemică generală, incluzând efecte farmacologice asupra sistemelor majore de organ și răspunsurile fiziologice;
e)
studii ale absorbției, distribuției, metabolizării și excreției.
IV.1.2.
Calitatea medicamentelor investigate
Articolul 16
Formulările utilizate în studiile clinice trebuie să fie bine caracterizate, incluzând informații despre biodisponibilitate, de câte ori este posibil.
(2). Formulările
trebuie
să
fie
adecvate
stadiului
de
dezvoltare
a medicamentului; ideal, numărul lor trebuie să fie suficient pentru a permite testarea într-o serie de studii care examinează o serie de doze.
(3)
În timpul dezvoltării medicamentului se pot testa diferite formulări ale acestuia.
(4)
Legăturile dintre formulări, stabilite prin studii de bioechivalență sau
alte. mijloace, sunt importante în interpretarea rezultatelor studiilor clinice pe parcursul programului de dezvoltare.
IV.1.3.
Fazele dezvoltării clinice
Articolul 17
Dezvoltarea clinică a medicamentului este adesea descrisă ca fiind constituită din patru faze temporale (Fazele I-IV).
Articolul 18
Este important de recunoscut că faza de dezvoltare oferă o bază inadecvată pentru clasificwea studiilor clinice, deoarece un anumit tip de studiu poate apărea în mai multe faze.
Articolul 19
Este de preferat un sistem de clasificare folosind obiectivele studiului așa cum au fost discutate la art. 9 al prezentului Ghid.
Articolul 20
Este important să se aprecieze. că un concept de fază este o descriere, nu un set de cerințe.
Fazele temporale nu implică o ordine fixă a studiilor, atâta timp cât, pentru unele medicamente, într-un plan de dezvoltlare, secvența tipică nu este âdecvată sau necesară; de exemplu, deși studiile' de farmacologie la om se desfășoară în timpul fazei I, multe studii de acest fel se desfășoară în fiecare dintre celelalte trei faze, dar totuși clasificate ca studii de fază I.
Articolul 21
În mod ideal, dezvoltarea medicamentului este o procedură
logică, progresivă, în care informația din studii restrânse, inițiale, este utilizată pentru a susține și a planifica mai târziu studii extinse, mai exacte.
Pentru a dezvolta noi medicamente în mod eficient, este esențială identificarea
caracteristicilor medicamentului investigat în stadii precoce de dezvoltare și planificarea dezvoltării pe baza acestui profil.
Articolul 22
Studiile inițiale oferă o evaluare precoce a siguranței și tolerabilității pe termen scurt și pot oferi informații privind farmacodinamia și farmacocinetica necesare pentru alegerea unui interval de doze și unei scheme de administrare adecvate pentru studii inițiale de explorare terapeutică.
Studiile de confirmare care urmează sunt în general mai largi ș1 cu durată mai lungă și includ o varietate de populații de pacienți.
Articolul 23
În toate stadiile de dezvoltare trebuie obținute informații despre răspunsul la doză, începând din studiile precoce de stabilire a · tolerabilității, studii pe termen scurt pentru stabilirea efectului farmacodinamic, până la studiile extinse pentru evaluarea eficacității.
Articolul 24
Pe parcursul dezvoltării, apariția de noi date poate sugera necesitatea studiilor adiționale, care fac parte de obicei dintr-o fază anterioară; de exemplu, datele despre concentrațiile sanguine într-un studiu avansat ca etapă de dezvoltare, pot sugera necesitatea unui studiu pentru evaluarea interacțiunilor, iar reacțiile adverse pot sugera necesitatea de obținere de mai multe date privind dozele și/sau studii non-clinice adiționale.
În plus, pentru a susține cererea pentru autorizarea de punere pe piață pentru. același medicament, de exemplu pentru o nouă indicație, studiile de farmacocinetică sau de explorare terapeutică sunt considerate a fi în fazele I sau II de dezvoltare.
IV.1.3.1.
Studii de fază I (cele mai tipice studii: studii de farmacologie la
om):
Articolul 25
Faza I
,
începe cu administrarea inițială la om a unui nou medicament investigat.
Articolul 26
Deși studiile de farmacologie la om se identifică în mod : tipic cu faza I ;;: ele pot fi necesare și în alte momente ale dezvoltării.
,
Articolul 27
Studiile din această fază de dezvoltare au, de obicei, obiective non...terapeutice și pot fi realizate la . voluntari sănătoși sau la anumite tipuri de pacienți, de exemplu, pacienți cu hipertensiune arterială moderată.
Articolul 28
Medicamentele cu potențială toxicitate semnificativă, de exemplu, medicamentele citotoxice,
, sunt studiate, de ·, @bicei, la pacienți.
Articolul 29
Studiile din această fază pot fi deschise; controlate față de nivelul de bază sau pot include randomizare și sistem de tip ăorb", pentru a îmbunătăți corectitudinea observațiilor.
Articolul 30
Studiile desfășurate în faza I implică, de obicei, un aspect sau o combinație intre următoarele aspecte:
a)
estimarea siguranței și tolerabilității inițiale:
- administrarea inițială și ulterioară la om a unui nou medicament investigat este destinată să determine tolerabilitatea pentru intervalul de doză despre care se presupune că va fi utilizat în studiile clinice ulterioare și să determine natura reacțiilor adverse care sunt de așteptat; aceste studii includ, în mod tipic, administrare atât în doză unică, cât și în doze multiple.
b)
farmacocinetica:
- caracterizarea unui medicament din punct de vedere al absorbției,
.
distribuției, metabolizării și excreției este continuă pe tot parcursul planului de dezvoltare; caracterizarea preliminără este un scop important al fazei I;
-
farmacocinetica poate fi evaluată în cadrul mai multor studii sau ca parte a studiilor de eficacitate, siguranță și tolerabilitate;
-
studiile de farmacocinetică sunt importante în special pentru evaluarea clearance-ului medicamentului și pentru anticiparea posibilei acumulări a medicamentului sau a metaboliților săi și a potențialelor interacțiuni; anumite studii farmacocinetice se desfășoară în faze avansate pentru a răspunde unor întrebări mai specifice;
-
pentru multe medicamente administrate pe cale orală, în special produse cu eliberare modificată, este importantă studierea efectului alimentelor asupra biodisponibilității;
,-
trebuie
luată
în considerare
obținerea
de informații
privind farmacocinetica la subpopulații, așa cum sunt pacienții cu eliminare afectată (insuficiență hepatică sau renală), vârstnici, copii, femei și subgrupuri etnice;
-
studiile privind interacțiunile medicamentoase sunt importante pentru multe medicamente; în general, acestea se desfășoară după faza I, dar studiile la animal
.
și studiile
in vitro
privind metabolizarea
și potențialele interacțiuni, pot duce la desfășurarea acestor studii mai devreme.
c)
evaluarea farmacodinamiei:
-
în funcție de medicament și de obiectivul final al studiului, studiile de farmacodinamie și studiile privind concentrațiile sanguine ale medicamentului în relație cu răspunsul (studii Fk/Fd) pot fi realizate la subiecți voluntari sănătoși sau la pacienți cu bpala țintită;
-
la
.
pacienți,
dacă
există
o
măsură
adecvată, ··.
datele
de farmacodinamie pot oferi estimări
precoce
ale activității
și ale eficacității potențiale și pot ghida dozele și schemele de dozaj în studiile ulterioare.
d)
cuantificarea precoce a activității medicamentului:
-
er:
P
,
a
•
obiectiv secundar, se poCrealiz;a în faza I stadii
. preliminare privind activitatecl.: , sau potențialul beneficiu terapeutic; astfel de studii sunt, în general, realizate în faze mai avansate, dar pot fi adecvate când activitatea medicamentului poate fi cuantificată după o expunere de scurtă durată la pacienți, în acest stadiu precoce.
IV.1.3.2.
Studii de faza II (cele mai tipice studii: explorare terapeutică)
Articolul 31
Se consideră, de obicei, că faza II începe cu inițierea studiilor al căror obiectiv primar este explorarea eficacității terapeutice la pacienți.
Articolul 32
Studiile inițiale de explorare terapeutică pot utiliza o gamă largă de proiecte de studiu, inclusiv cele de control simultan și comparație cu status-ul de bază; studiile ulterioare sunt, de obicei, randomizate și controlate simultan pentru a evalua eficacitatea medicamentului și siguranța sa pentru o anumită indicație terapeutică.
Studiile de fază II se desfășoară, în mod tipic, la un grup de pacienți selectați pe baza unor criterii relativ restrânse, pentru a asigura omogenitatea populației, iar pacienții sunt monitorizați îndeapro pe.
Articolul 33
Un scop important al acestei faze este determinarea regimului de
doză/doze pentru studiile de fază III.
Articolul 34
Studiile precoce din această fază utilizează, de obicei, proiecte care implică escaladarea dozei pentru a oferi o estimare precoce a răspunsului la doză, iar studiile ulterioare pot confirma relația dintre doză și răspuns pentru indicația respectivă prin utilizarea de proiecte doză/răspuns paralete '
(pot, de asemenea, să fie amânate pentru faza III).
Articolul 35
Studiile de confirmare a relației doză/răspuns pot fi realizate în
faza II sau amânate pentru faza III.
Articolul 36
Dozele utilizate în faza II sunt, de obicei, dar nu întotdeauna, mai mici decât cele mai mari doze utilizate în faza'I.
Articolul 37
Obiectivele adiționale ale studiilor clinice realizate în faza II pot include evaluarea potențialelor obiective finale, schemelor terapeutice (inclusiv medicații concomitente) și populațiilor țintă (de exemplu, boală ușoară față de boală moderată) pentru studiile ulterioare de fază II sau III; aceste obiective pot fi atinse prin analiză exploratorie, prin examinarea subseturilor de date și prin includerea în studii a obiectivelor finale multi le.
IV.1.3.3.
Stuqii de fază III (cele mai tipice studii: confirmare terapeutică)
Art.
3 8. - Se consideră că faza III începe, de obicei, cu inițierea studiilor în care obiectivul final este de a demonstra sau de a confirma beneficiul terapeutic.
Articolul 39
,
(0
Studiile de fază III sunt desemnate să con rme indiciile p,rțliminare obți1111te in
faza II despre siguranța ''
medicamentuhîi '
și despre eficacitatea sa pentru indicația și populația țintită.
(2) Aceste studii sunt desemnate să ofere o bază adecvată pentru obținerea autorizației de punere pe piață.
. (3) Studiile de fază III pot, de asemenea, să exploreze în profunzime relația doză/răspuns sau să exploreze utilizarea medicamentului la populații mai largi, în stadii diferite de boală sau în asociere cu alt medicament.
Articolul 40
Pentru medicamentele destinate utilizării de lungă durată, în faza III se desfășoară studii care implică expunere extinsă la medicament, deși acestea pot fi începute în faza II.
Aceste studii realizate în faza III completează informațiile necesare pentru
susținerea
instrucțiunilor adecvate
pentru
utilizarea
medicamentului (informația oficială despre medicament).
IV.1.3.4.
Studii de fază IV (varietate de studii: utilizare terapeutică) Art. 41. - Faza IV începe după autorizarea medicamentului.
Art.
42.
-
Studiile
de
utilizare
terapeutică
merg
mai
departe
de demonstrarea anterioară a siguranței și eficacității medicamentului și de definirea dozelor.
.
Articolul 43
Toate studiile de fază IV (altele decât supravegherea de rutină) se desfășoară după autorizarea medicamentului și se referă la indicația aprobată; acestea sunt studii care nu au fost considerate necesare pentru obținerea autorizației,
dar
sunt,
deseori,
necesare
pentru
optimizarea
utilizării medicamentului.
Aceste
. studii pot fi de orice tip, dar trebuie să aibă obiective valide din
punct de vedere științific; de obicei ele includ interacțiuni medicamentoase adiționale,
.studii
privind relația doză/răspuns sau privind eficacitatea și studii proiectate pentru a susține utilizarea pentru indicația aprobată, de exemplu studii mortalitate/morbiditate sau studii epidemiologice.
IV.1.3.5.
Dezvoltarea unei aplicații fără legătură cu indicația aprobată inițial
Articolul 44
După aprobarea inițială, dezvoltarea ·
medicamentului poate continua cu studii privind indicații noi sau modificate, noi regimuri terapeutice, noi căi de administrare sau populații adiționale de pacienți.
Articolul 45
Dacă sunt studiate o nouă doză, formulare sau asociere, pot fi necesare studii adiționale de farmacologie la om, fiind nevoie de un nou plan de dezvoltare.
Art.
46. -
Necesitatea
pentru
anumite
studii
poate
fi ·
exclusă
prin disponibilitatea .
datelor din planul
original
de dezvoltare
sau '
din utilizarea terapeutică.
IV. I .4.
. Considerații speciale
Articolul 47
Anumite circumstanțe și populații necesită considerații proprii atunci când fac parte din planul de dezvoltare.
IV.1.4.1.
Studiile privind metaboliții medicamentului
Art.
48.
-
Metabolitul/metaboliții
major/majori
activ/activi
trebuie identificat/identificați și studiat/studiați din punct de vedere al farmacocineticii.
Articolul 49
Momentul realizării studiilor de evaluare a metabolizării în cadrul planului de dezvoltare depinde de caracteristicile fiecărui medicament.
IV.1.4.2.
Interact , iuni medicamentoase
.
Art: 50. - Dacă profilul de metabolizare sugerează o potențială interacțiune medicamentoasă prin rezultatele studiilor non-clinice sau prin informația despre
medicamente similare, se recomandă ca în cadrul dezvoltării medicamentului, să fie efectuate studii privind interacțiunile.
.
Articolul 51
Pentru medicamentele care se _asociază în mod frecvent, este important ca studiile privind interacțiunile medicamentoase să fie realizate în cadrul studiilor non-clinice și, dacă este adecvat, la om; aceasta se aplică în special medicamentelor
cunoscute
a
influent ' a
absorbtia
sau
metabolizarea
altor
medicamente sau
a căror metabolizare și excreție pot fi influențate de efectele
altor medicamente.
IV.1.4.3.
Populații speciale
•
Articolul 52
Anumite grupe din populația generală pot necesita studii speciale • deoarece • prezintă considerații unice cu privire la raportul risc/beneficiu, care trebuie luate în considerare pe parcursul dezvoltării medicamentului sau pentru că se poate anticipa că vor necesita modificarea utilizării dozelor sau schemei de utilizare a medicamentului în comparație cu utilizarea generală la adult.
Articolul 53
Studiile de farmacocinetică la pacienții cu disfuncție renală sau hepatică
sunt
importante
pentru
evaluarea
impactului
metabolizării medicamentului și excreției acestuia potențial afectate.
Art.. .54. - Necesitatea studiilor non-clinice de siguranță care să susțină studiile clinice la om la populații speciale este subliniată în Ordinul ministrului sănătății nr.1224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranță non clinică pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om.
Articolul 55
' - O atenție specială trebuie acordată considerațiilor etice cu privire la consimțământul exprimat î,n cunoștință de cauză al populațiilor vulnerabile, iar procedurile trebuie respectate cu strictețe (a se vedea Ordinul ministrului sănătății nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de bună practică în studiul clinic).
IV.1.4.3.1.
Investigații la gravide
Articolul 56
În general, gravidele trebuie excluse din studiile clinice în care medicamentul nu este destinat utilizării în timpul sarcinii.
Articolul 57
Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul administrării medicamentului, tratamentul trebuie, în general, întrerupt, dacă acest lucru se poate realiza în siguranță; este foarte importantă evaluarea ulterioară a sarcinii, fătului și copilului.
În mod similar, este foarte importantă evaluarea ulterioară a sarcinii, fătului și copilului și în cazurile în care sunt incluse în studiu gravide deoarece medicamentul este destinat utilizării în timpul sarcinii.
IV.1.4.3.2.
Investigații la femeile care alăptează:
Art.
58.
-
Când
este
cazul,
trebuie
luată
în
considerare
excreția medicamentului și a metaboliților săi în laptele matern.
Articolul 59
Când sunt incluse în studiu femei care alăptează, copii lor trebuie monitorizați cu privire la efectele medicamentului • .
IV.1.4.3.3.
Investigații la copii
Articolul 60
Amplitudinea studiilor necesare depinde de cunoștințele curente despre medicament și de posibilitatea de a extrapola datele de la adulți și copii de alte vârste.
Art.
frl. -
Unele medicamente pot fi utilizate la copii încă din stadiile precoce de dezvoltare a medicamentului (a se vedea Ordinul ministrului sănătății nr.1224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranță non-clinică pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om).
Articolul 62
Pentru un medicament destinat utilizării la copii ,
evaluarea trebuie făcută la grupa de vârstă adecvată .
Când dezvoltarea clinică trebuie neapărat să includă studii la copii, de obicei este adecvat să se înceapă cu copii mari înainte de extinderea studiului la copii mici și apoi la sugari.
IV.2.
Considerații pentru studii clinice individuale
Articolul 63
În planificarea obiectivelor, proiectului, conducerii, analizei și raportării studiului, trebuie respectate mai multe principii importante; fiecare parte va : fi .descrisă într-un protocol scris înainte ,
de începerea studiului (a se vedea Ordinul ministrului sănătății nr. 1236/04.10.2004,pentru aprobarea Regulilor de
b ună practică în studiul clinic).
IV.2.1.
Obiectivele studiului
Articolul 64
-
Obiectivul/obiectivele studiului trebuie clar definit/definite și poate/pot include caracterizări de explorare sau confirmare a siguranței și/sau eficacității
și/sau
evaluări
ale
parametrilor
farmacocinetici și ale efectelor farmacologice, fiziologice și biochimice.
IV.2.2.
Proiectul studiului
Articolul 65
Trebuie ales proiectul adecvat al studiului pentru a furniza informația
dorită;
exemplele
de proiect de studiu
includ
grupuri
paralele, încrucișare, factorial, · cu escaladarea dozei și doză fixă - răspuns la doză (a se vedea OrdinuJ ministrului sănătății nr. 1236/04.10.2004 pentru apr(?barea Regulilor de bună practică în studiul clinic).
Articolul 66
În studiu trebuie utilizate produse de referință adecvate și trebuie incluși subiecți în număr adecvat pentru a se putea atinge obiectivele studiului.
Trebuie bine definite obiectivele finale primare și secundare și planul
pentru analizarea lor.
Trebuie descrise metodele de monitorizare a evenimentelor adverse prin modificări ale semnelor și simptomelor clinice și prin studii de laborator.
Protocolul trebuie să specifice procedeele de monitorizare ulterioară a subiecților care întrerup prematur tratamentul.
IV.2.2.1.
Selectia subiectilor
'
'
Articolul 67
În selectarea populației studiului trebuie luate în considerare stadiul de dezvoltare și indicația studiată (de exemplu, subiecți sănătoși, .pacienți neoplazici sau alte populații speciale pentru faze timpurii de dezvoltare); ca și informațiile oferite de studiile non-clinice și clinice anterioare.
Articolul 68
Variabilitatea grupurilor de pacienți sau voluntari sănătoși incluși în studii precoce, poate fi limitată la un interval restrâns prin criterii de selecție stricte, dar, pe măsură ce dezvoltarea medicamentului avansează, populațiile testate trebuie extinse pentru a reflecta populația țintă.
Articolul 69
- În funcție de stadiul de dezvoltare și de nivelul de siguranță, poate fi necesar să se desfășoare studii într-un mediu monitorizat cu atenție (de exemplu, spitalicesc).
Articolul 70
Ca principiu general, subiecții studiului nu trebuie să participe ,
simultan · la mai multe studii, dar pot exista excepții justificate.
Articolul 71
Subiecții nu trebuie incluși în mod repetat în studii, fără a se respecta
un interval fără tratament adecvat
pentru asigurarea siguranței
și excluderea efectelor anterioare.
Art .
72. - În general, femeile de vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepție foarte eficiente pentru a participa la studii clinice
(
se vedea Ordinul ministrului sănătății nr.1224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranță non-clinică pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om).
Articolul 73
Pentru subiecții de sex masculin, trebuie luate în considerare potențialele efecte ale expunerii lor la medicament în timpul studiului, asupra partenerelor sexuale sau produșilor de concepție.
Articolul 74
Când este cazul (de exemplu, în studii cu medicamente cu potențial mutagen sau toxice asupra aparatului reproducător), trebuie inclusă în studiu o prevedere de contracepție adecvată.
IV.2.2.2.
Selecția grupului de control
Art.
75:
-
Studiile trebuie să aibă un grup de control adecvat.
.
Articolul 76
Comparațiile se pot face cu placebo, lipsa tratamentului, medicament activ de referint ' ă sau în doze diferite fată de medicamentul investigat.
Articolul 77
Alegerea produsului de referință depinde, printre altele, de
obiectivul studiului.
Articolul 78
Grupurile istorice (externe) de control pot fi justificate în unele cazuri, dar este necesară
atenție sporită pentru a minimaliza
posibilitatea concluziilor eronate.
IV.2.2.3.
Numărul de subiecți
Articolul 79
•
Mărimea unui studiu este influen . tată de afect . iunea care se investighează, de obiectivul studiului și de obiectivele finale.
Articolul 80
Evaluările statistice ale eșantioanelor trebuie să se bazeze pe
•
magnitudinea
așteptată
a efectului
tratamentului,
pe
variabilitatea datelor, probabilitatea · specificată (mică) de eroare și pe necesitatea informației, subseturile de populatie sau obiectivele finale secundare.
În anumite circumstanțe, poate fi necesară o bază de date mai largă pentru a stabili eficacitatea unui medicament; este necesară o minimă experiență pentru a evalua siguranța în vederea constituirii unei baze de date pentru o nouă indicație; aceste numere nu trebuie considerate absolute și pot fi insuficiente în anumite cazuri (de exemplu, atunci când este de așteptat utilizare pe termen lung la indivizi sănătoși).
IV.2.2.4.
Variabilele de răspuns
Articolul 8
L· - Variabilele de răspuns trebuie definite prospectiv, cu descrierea
· metodelor d
; observație și cuantificare; atunci : când este posibi.bșirn . decvat, trebuie utilizate metode obiective de observație.
Articolul 82
Obiectivele finale ale studiului sunt variabile de răspuns alese pentru evaluarea efectelor medicamentului legate de parametrii farmacocinetici, măsurările pentru farmacodinamie, eficacitate și siguranță.
Articolul 83
Un obiectiv final primar trebuie să reflecte efectele relevante clinic și este în mod tipic selectat pe baza obiectivului principal al studiului.
Obiectivele finale secundare evaluează alte efecte ale medicamentului care pot sau nu să fie în legătură cu obiectivul final primar.
Articolul 84
Obiectivele finale și planul pentru analizarea lor trebuie specificate prospectiv în protocol.
Articolul 85
Un obiectiv final surogat este un obiectiv destinat să aibă legătură cu un rezultat clinic important, dar nu cuantifică
per se
un beneficiu clinic.
Obiectivele finale surogat pot fi utilizate ca obiective finale primare în cazuri adecvate (când este probabil sau bine cunoscut că surogatul anticipează rezultatul clinic).
Articolul 86
Metodele utilizate pentru a măsura obiectivele finale, atât obiective, cât și subiective, trebuie să fie validate și să fie conform standardelor adecvate de acuratețe, precizie, reproductibilitate, siguranță și responsivitate (sensibilitate la schimbări în timp).
IV.2.2.5.
Metodele pentru minimalizarea sau evaluarea erorilor sistematice Art. 87. - Protocolul trebuie să specifice metodele de repartizare în grupuri
de tratament și metodele de aplicare a sistemului ăorb".
IV.2.2.5.1.
Randomizarea
Articolul 88
În desfășurarea unui studiu controlat, repartizarea randomizată este metoda preferată pentru asigurarea comparabilității grupurilor testate și pentru minimalizarea posibilității de eroare de selecție;
IV.2.2.5.2.
Sistemul ăorb"
Articolul 89
Sistemul ăorb" este o metodă importantă de reducere sau minimalizare a riscului de obtinere de rezultate eronate.
Articolul 90
Un studiu în '
care repartizarea tratamentului nu este cunoscută de
către participantul lâ studiu datorită utilizării de placebo sau a altor metode de a ascunde intervenția, este considerat ca studiu de tip simplu orb.
Articolul 91
Când și investigatorul și personalul din partea sponsorului care este implicat ·în tratament sau în evaluarea clinică a subiecților și în analizarea datelor, nu cunosc, de asemenea, repartizarea tratamentului, studiul este de tip
,;dublu orb".
IV.2.2.5.3.
Complianța
Articolul 92
Metodele utilizate pentru evaluarea folosirii de către pacient a medicamentului testat trebuie specificate în protocol și trebuie documentată utilizarea curentă.
IV.2.3.
Desfășurarea studiului
Articolul 93
Studiul trebuie să se desfășoare în acord cu principiile descrise în prezentul Ghid și în acord cu alte aspecte pertinente subliniate în Ordinul ministrului sănătății nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de bună practică în studiul clinic și alte ghiduri relevante.
Articolul 94
Aderența la protocolul studiului este esențială; dacă devine necesară o modificare
a
protocolului, trebuie fumizată o descriere clară a motivului modificării într-un amendament la protocol (a se vedea Ordinul ministrului
Textul este prelucrat automat din sursa indicată; numerotarea și legăturile pot conține erori. Referințele subliniate duc la actele citate, așa cum au fost identificate de noi.