Ordinul nr. 406/2005

Agenția Naționala a Medicamentului (ANM) și deținătorul autorizației de punere piața (DAPP) trebuie să facă schimb de informații relevante cu scopul de a permite tuturor părților implicate în activitățile de farmacovigilenta să-și asume obligațiile și responsabilitățile proprii.

Aceasta necesita un schimb intens de informații între DAPP și ANM precum și între ANM și autoritățile competente din statele membre ale UE în cadrul procedurii simplificate CADREAC pentru procedura de recunoaștere mutuala și cu Agenția Europeană a Medicamentului (EMEA) în cazul procedurii simplificate CADREAC pentru procedura centralizata precum și existenta unor proceduri care să evite duplicarea activităților, sa mențină confidențialitatea și să asigure calitatea sistemelor și datelor.

Obligațiile referitoare la monitorizarea reactiilor adverse (RA) care apar în studii clinice cu produse neautorizate nu intră în scopul activităților de farmacovigilenta descrise în prezentul Ghid.

Cadrul legal pentru pentru obligațiile menționate la alineatul (1) este asigurat de

Ordinul ministrului sănătății nr. 615/21.05.2004

pentru aprobarea Reglementărilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfășurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman.

DAPP trebuie să aibă la dispoziția sa în permanenta, o persoană calificată, responsabilă cu activitățile de farmacovigilenta.

DAPP rezident în alte tari decât România trebuie să aibă o persoană calificată responsabilă cu activitățile de farmacovigilenta și în România.

Aceasta persoana trebuie să aibă experienta în domeniul activităților de farmacovigilenta și dacă nu are calificare medicală trebuie să raporteze la o persoană calificată medical sau să aibă acces la aceasta.

Numele persoanei calificate responsabilă cu activitățile de farmacovigilenta trebuie comunicat ANM iar în cazul produselor autorizate prin procedura simplificata CADREAC pentru produsele autorizate centralizat și la EMEA.

Când doua sau mai multe produse autorizate separat care sunt identice în toate privintele cu excepția denumirii comerciale sunt comercializate în România de DAPP diferiți, fiecare DAPP este obligat sa îndeplinească obligațiile de farmacovigilenta descrise mai jos.

Când exista înțelegeri de co-marketing, DAPP trebuie să încheie acorduri cu persoanele juridice implicate în co-marketing privind modul de îndeplinire a obligațiilor referitoare la farmacovigilenta.

Astfel de colaborări trebuie declarate în scris la ANM în momentul în care este acordată autorizația de punere pe piața și ulterior când sunt propuse orice alte modificări ale acestor acorduri.

Astfel de acorduri pentru colectarea și analiza comuna a informațiilor de farmacovigilenta sunt acceptabile pentru ANM, cu condiția ca DAPP sa confirme în scris la ANM faptul ca își asuma responsabilitatea legală în privinta farmacovigilentei.

Autoritățile competente naționale sunt autoritățile din România (ANM) și din alte tari care au competența în autorizarea de punere pe piața a medicamentelor; pentru produsele pe care le-au autorizat de punere pe piața, autoritățile competente poarta răspunderea pentru farmacovigilenta referitoare la aceste produse.

Autoritățile competente din statele membre ale UE poarta răspunderea și pentru produsele autorizate prin procedura de recunoaștere mutuala.

IV.2. Comisia Europeană

Comisia Europeană (CE) este autoritatea competentă pentru medicamentele autorizate prin procedura centralizata.

CE este responsabilă pentru adoptarea deciziilor pe baza opiniilor Comitetului pentru Medicamente de Uz Uman (Committee for Medicinal Products for Human Use = CHMP) privitor la produsele autorizate prin procedura centralizata.

Pentru medicamentele autorizate în România prin procedura naționala și prin procedurile simplificate CADREAC, trebuie raportate reactiile adverse suspectate primite de la medici.

Sunt incluse raportarile spontane de reactii adverse suspectate, reactiile adverse suspectate observate în timpul studiilor post-autorizare și cele raportate în literatura de specialitate.

O reactie este suspectata dacă fie medicii, fie DAPP considera ca exista o relație cauzala posibila între reactia adversa raportată și medicamentul implicat.

Rapoartele spontane de reactii adverse suspectate primite de la medici trebuie raportate chiar dacă DAPP nu este de acord cu evaluarea raportorului privind asocierea cauzala posibila sau chiar dacă raportorul nu a furnizat o evaluare a cauzalitatii.

Evenimentele adverse care nu sunt suspectate de către medici a fi în relație cauzala cu medicamentul, nu trebuie raportate decât dacă DAPP are motive sa creadă ca este posibila o relație cauzala.

Dacă DAPP este înștiințat ca un medic a raportat direct la ANM o reactie adversa la unul din produsele sale, DAPP trebuie totuși să raporteze reactia, informand ANM ca raportul ar putea fi un duplicat al unui raport anterior.

În aceasta situație este esențial ca DAPP sa furnizeze toate detaliile disponibile incluzând orice număr de înregistrare furnizat de către ANM medicului care raportează, cu scopul de a ajuta la identificarea eventualului duplicat.

Este de asteptat ca DAPP sa valideze și sa urmărească toate reactiile adverse grave raportate de către ei la ANM.

Trebuie furnizate toate informațiile clinice relevante disponibile referitoare la reactie.

VI.2. Cerințe privind raportarea în regim de urgenta

Toate rapoartele urgente trebuie transmise imediat și nici un caz mai târziu de 15 zile calendaristice de la primire.

Intervalul de timp pentru raportarea în regim de urgenta începe din momentul în care informațiile minime (un pacient identificabil, un raportor identificabil, o reactie adversa suspectata și un medicament suspectat) necesare pentru transmiterea unui raport de reactie adversa au fost primite de:

- oricine din personalul DAPP incluzând agenții de vânzare,

- persoana calificată responsabilă cu activitățile de farmacovigilenta sau persoanele care lucrează pentru sau cu aceasta.

Când DAPP colaborează cu o a doua firma pentru vânzarea sau cercetarea medicamentului suspectat, timpul începe de îndată ce orice persoană a DAPP primește un minimum de informații; totuși, când este posibil, intervalul de timp pentru transmiterea raportului nu trebuie să fie mai mare de 15 zile de la prima primire de către a doua firma și trebuie să existe proceduri explicite și acorduri detaliate între DAPP și a doua firma, pentru a facilita, realizarea acestui obiectiv.

În cazul existenței unor date de literatura relevante, intervalul de timp începe odată cu aflarea de către personalul DAPP despre apariția publicației; este de asteptat ca DAPP să fie la curent cu posibilele publicații prin accesarea sistematica a unei largi recenzii de literatura și o baza de date de referința precum Medline, Excerpta Medica sau Embase, nu mai puțin de o dată pe săptămâna, ori realizand aranjamente contractuale oficiale cu o a doua parte pentru a îndeplini acest obiectiv.

VI.2.1. Rapoartele de caz ale reactiilor adverse spontane

VI.2.1.1. Reactii adverse grave care apar în România

DAPP trebuie să raporteze ANM, în regim de urgenta, toate RA grave suspectate care apar în România și sunt supuse atenției sale de către medici.

Pentru medicamentele autorizate prin procedura de recunoaștere mutuala sau medicamentele care au făcut subiectul procedurii "de arbitraj", aceste RA trebuie raportate și Statului Membru de Referința (SMR).

VI.2.1.2. Reactii adverse grave care apar în afară României

Pentru medicamentele autorizate prin procedura naționala, inclusiv cele autorizate prin procedura de recunoaștere mutuala, DAPP trebuie să raporteze ANM, în regim de urgenta, toate RA grave și neașteptate care apar pe teritoriul altei tari și sunt supuse atenției DAPP de către medici.

Rapoartele către EMEA trebuie transmise electronic, utilizând rețeaua de procesare a datelor.

Totuși, în concordanta cu aranjamentele existente cu privire la extinderea procedurilor de autorizare în țările UE la țările Asociației europene a liberului schimb (European Free Trade Association = EFTA), toate RA grave apărute în următoarele trei tari EFTA: Islanda, Liechtenstein și Norvegia, trebuie depuse de către DAPP la autoritatea competentă a tarii unde s-a produs cazul și nu este necesar să fie transmisă la EMEA sau statelor membre, afară de situația în care se încadrează în alta categorie de raportare.

Mai mult, în concordanta cu aranjamentele menționate mai sus, toate RA grave neașteptate suspectate care se produc în afară Zonei Economice Europene (European Economic Area = EEA) și sunt raportate inițial de către medici, trebuie depuse în condiții de urgenta la autoritățile competente din aceste state EFTA.

VI.2.1.3. Alte rapoarte spontane de reactii adverse

Toate celelalte rapoarte de reactii adverse nu este necesar să fie raportate în regim de urgenta, dar trebuie raportate la cerere sau ca o listare a cazurilor, în concordanta cu formatul RPAS.

Pentru medicamentele care au fost autorizate prin procedura de recunoaștere mutuala sau care au făcut subiectul procedurii "de arbitraj", DAPP trebuie să ia legătură cu SMR.

Orice suspectare a creșterii frecvenței reactiilor grave trebuie raportată, de asemenea, în regim de urgenta.

Trebuie furnizată metodologia prin care a fost evaluată frecventa.

Rapoartele individuale de reactii adverse provenite de la autoritățile competente din EEA trebuie incluse în următorul RPAS și nu trebuie raportate în regim de urgenta.

Totuși, dacă aceste rapoarte provenite de la autoritatea competentă pot determina o modificare a evaluării raportului beneficiu/risc a medicamentului, aceasta posibilitate trebuie comunicată fără întârziere autorităților competente.

VI.2.2. Rapoarte de caz din literatura de specialitate

DAPP trebuie să treacă în revista literatura de specialitate din lume (a se vedea capitolul VI.2 Cerințe privind raportarea în regim de urgenta) și să raporteze prompt reactiile adverse grave suspectate publicate, asociate cu utilizarea substanței/substanțelor active din medicamentele sale.

O copie a articolelor relevante publicate trebuie să fie furnizată în limba acceptată de autoritatea competentă.

DAPP trebuie să raporteze toate reactiile adverse grave care au apărut în EEA statului membru sau tarii EFTA pe teritoriul căruia a apărut reactia și să raporteze toate reactiile grave și neașteptate apărute în afară EEA tuturor statelor membre unde produsul este autorizat și EMEA.

Ca și alte rapoarte din afară EEA, aceste rapoarte trebuie furnizate la EMEA utilizându-se rețeaua de procesare a datelor.

VI.2.3. Rapoarte din studiile efectuate în perioada post-autorizare

Definitia unui studiu efectuat în perioada post-autorizare se regaseste în Capitolul I Definiții.

Reactiile adverse grave apărute în toate studiile post-autorizare despre care DAPP este înștiințat, trebuie raportate în regim de urgenta asa cum se precizează în secțiunea despre raportarea reactiilor adverse spontane menționată mai sus.

Cazurile în care codul nu este spart (din studiile de tip "orb") și evenimentele adverse nesuspectate a se datora medicamentului/medicamentelor investigat/investigate nu trebuie raportate ca și cazuri individuale.

În cazul reactiilor adverse grave neașteptate trebuie mai întâi spart codul și apoi trebuie raportate reactiile respective.

Cazurile de reactii adverse grave asteptate trebuie raportate în regim de urgenta numai dacă, dintr-un motiv anume, a fost deja spart codul.

Cazurile de reactii grave asteptate din studiile de tip "orb" trebuie transmise imediat, odată cu decodificarea, la sfârșitul studiului.

Evenimentele adverse non-grave trebuie incluse în tabele în rapoartele finale ale studiului și nu este necesar să fie depuse separat.

Cele mai importante date ale rapoartelor individuale de reactii adverse la medicament sunt definite în Capitolul VIII.3.1 Introducere.

Este esențial ca pentru facilitarea evaluării cazurilor de reactii adverse grave suspectate, DAPP sa furnizeze cat mai multe date posibil.

Informația trebuie să fie cat se poate de completa.

Minimul de informații solicitate pentru a fi depuse la un raport inițial este: un pacient identificabil, un raportor identificabil, o reactie adversa suspectata și un medicament suspectat.

În fiecare raport individual de caz de reactii adverse, substanța activa/numele medicamentului trebuie furnizate asa cum au fost raportate de către primul raportor.

Trebuie furnizate cuvintele originale utilizate de către raportor pentru a descrie reactia adversa, traduse, dacă se solicita aceasta, în limba autorității care primește informația.

Trebuie utilizat de asemenea cel mai adecvat termen al celui mai de jos nivel existent în ultima versiune MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities = Dictionar Medical pentru Activități de Reglementare în domeniul medicamentului).

Este de asteptat ca DAPP sa urmărească toate rapoartele de reactii adverse grave suspectate la medicamentele lor în vederea obținerii, dacă sunt disponibile, de informații amanuntite/complete.

Informațiile suplimentare care nu sunt disponibile la momentul raportului inițial, trebuie raportate sub forma rapoartelor de urmărire.

Trebuie utilizate formulare de raportare acceptate de ANM după modelul celor acceptate de autoritățile competente ale statelor membre și de EMEA pentru medicamentele autorizate prin procedura centralizata.

Companiile farmaceutice sunt încurajate sa trimită rapoarte electronice, utilizând formatul acceptat internațional, terminologia MedDRA și standardele ICH pentru transmitere din momentul conectarii ANM la Eudravigilance.

VI.4. Impactul reactiilor adverse raportate asupra întregului profil al siguranței medicamentului și asupra rezumatului caracteristicilor produsului

În cazuri excepționale, când o reactie adversa raportată are impact semnificativ asupra profilului de siguranță stabilit al medicamentului, DAPP trebuie să indice acest lucru în raport.

Exemplele pot fi cazurile în care raportul face parte dintr-o serie de cazuri similare sau conexe care sunt raportate simultan sau dacă exista o evidenta la prima vedere în favoarea unei relații cauzale pentru o reactie grava și neasteptata.

Alte situații includ sugerarea unei schimbări în natura, severitatea sau frecventa reactiilor adverse asteptate sau identificarea a noi factori de risc.

Informațiile privind frecventa reactiilor adverse trebuie de asemenea sa furnizeze datele pe baza cărora s-a făcut estimarea frecvenței, incluzând date privind numărul total de rapoarte de reactii adverse și numărul pacientilor expusi.

Exista și unele situații care nu sunt acoperite explicit de cerințele raportarii detaliate în CAPITOLUL VI Raportarea reactiilor adverse.

Recomandările de mai jos se referă la experienta generală cu un medicament.

VII.1. Raportarea în perioada cuprinsă între depunerea cererii de autorizare și acordarea autorizației de punere pe piața

În perioada pre-autorizare nu este necesară raportarea urgenta a cazului unic obișnuit decât în acord cu legislația naționala, când medicamentul este utilizat în studiu clinic.

Totuși, în perioada pre-autorizare, informațiile care influențează evaluarea raportului beneficiu/risc pot deveni disponibile de la solicitant sau de la autorități competente din tari în care medicamentul este deja în uz pentru un anumit pacient (compassionate use) sau din tari unde produsul este comercializat.

Este obligația persoanei calificate responsabile cu activitățile de farmacovigilenta ca aceste informații să fie prezentate imediat de către solicitant la ANM sau la alta autoritate competentă dintr-o țara în care este în curs de evaluare cererea de autorizare prin procedura naționala și la EMEA raportorului și co-raportorului în cazul existenței unei cereri de autorizare prin procedura centralizata.

Ceea ce constituie subiectul schimbării raportului beneficiu/risc este o problemă de rationament a firmei care depune dosarul, dar solicitantului i se poate cere să justifice decizia de a nu raporta.

De exemplu, în mod normal, un alt raport al unei reactii adverse bine cunoscute ar putea sa nu fie considerat semnificativ, dar ar putea fi considerat ca fiind relevant pentru evaluare un raport al unei reactii adverse grave, neașteptate sau noi care este suspectata și care are o relație cauzala bine dovedită sau rapoarte ale unui grup de cazuri cu astfel de reactii la care este posibila o relație cauzala sau la care exista suspiciunea unei schimbări a frecvenței sau severitatii unui efect cunoscut.

Ar putea fi importante rezultatele similare obținute din studii și care influențează evaluarea eficacitatii.

VII.2. Raportarea efectelor utilizării în timpul sarcinii

Este de asteptat ca DAPP sa urmărească îndeaproape toate rapoartele venite de la medici și care se referă la gravide al căror foetus ar fi putut fi expus la unul din produsele sale.

În cazul rapoartelor primite de la pacienti trebuie făcute încercări rezonabile de urmărire a cazurilor prin intermediul medicilor care ingrijesc pacientul.

Trebuie luată în calcul și situația în care se considera ca foetusul ar fi putut să fie expus la acțiunea unei substanțe active sau a unuia dintre metabolitii cu timp de injumatatire prelungit (de ex. un medicament care a fost administrat înaintea perioadei de gestatie).

Aceste cazuri împreună cu alte rapoarte de anomalii în timpul sarcinii trebuie să fie incluse de asemenea în raportul periodic actualizat referitor la siguranța, împreună cu toate datele întregii expuneri și detaliile rezultatelor normale sau anormale.

În rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranța trebuie incluse și evaluate și rapoartele din înregistrările prospective.

DAPP poate fi implicat în perioada de după punere pe piața în acțiuni care au ca rezultat colectarea de informații în legătură cu medicamentele sale; în aceste situații exista o distincție care trebuie să fie facuta între existenta unui proces sistematic de raportare a evenimentelor adverse către DAPP și inexistenta acestui proces.

Numai evenimentele care sunt raportate specific ca reactii adverse grave suspectate la un anumit medicament constituie subiectul unei raportări în regim de urgenta.

Cerințele raportarii trebuie să fie aceleași ca și în cazul rapoartelor urgente din cadrul studiilor post-autorizare; DAPP trebuie să urmeze cerințele specificate în CAPITOLUL VI Raportarea reactiilor adverse.

VII.4. Furnizarea medicamentelor pentru un anumit pacient (compassionate use)

Furnizarea medicamentului pentru un anumit pacient trebuie să fie controlată strict de către compania farmaceutica responsabilă cu furnizarea medicamentului și trebuie să fie în mod ideal subiectul unui protocol.

Protocolul trebuie să asigure ca pacientul este înregistrat și informat despre natura medicamentului și ca atât medicului cat și pacientului le sunt furnizate informațiile disponibile referitoare la proprietățile medicamentului, cu scopul de a mari siguranța în utilizarea acestuia.

Protocolul trebuie să încurajeze medicul să raporteze firmei și autorității competente orice reactie adversa suspectata a fi în legătură cu utilizarea medicamentului.

DAPP trebuie să monitorizeze în permanenta raportul beneficiu/risc pentru produsele utilizate în astfel de condiții și să respecte reglementările de raportare către autoritatea competentă adecvată.

VII.5. Lipsa eficacitatii

Rapoartele privind lipsa eficacitatii nu trebuie să fie în mod normal considerate urgente dar trebuie discutate în raportul periodic actualizat referitor la siguranța; în anumite circumstanțe, rapoartele privind lipsa eficacitatii trebuie să fie considerate cazuri pentru raportare urgenta.

Medicamentele utilizate pentru tratamentul bolilor care pun în pericol viața, vaccinurile și contraceptivele sunt exemple de clase de medicamente la care lipsa eficacitatii trebuie să fie considerată subiect al rapoartelor de urgenta.

Procesul de raportare trebuie făcut rațional; raportarea trebuie facuta cu discernământ (de ex. antibioticele utilizate pentru tratamentul bolilor care pun în pericol viața dar care nu sunt de fapt adecvate agentului infectios respectiv nu trebuie să fie raportate).

În cazul infectiilor care pun în pericol viața iar lipsa de eficacitate pare a se datora dezvoltării unei tulpini noi rezistente a bacteriei care anterior era sensibila la produsul utilizat, situația trebuie să fie raportată în regim de urgenta.

Rapoartele privind supradozajul și abuzul care nu sunt asociate cu reactii adverse nu trebuie raportate ca reactii adverse.

Acestea trebuie urmărite într-o maniera de rutina pentru a se asigura ca informația este cat se poate de completa din punctul de vedere al simptomelor precoce, al tratamentului și rezultatului supradozajului.

VII.7. Raportarea utilizării gresite

Odată ce medicamentul este autorizat în România, chiar dacă nu este comercializat, DAPP este solicitat să depună pentru examinare raportul periodic actualizat referitor la siguranța.

În mod normal, rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranța trebuie elaborate la fiecare 6 luni în primii doi ani după ce produsul a fost autorizat în UE, apoi anual în următorii 2 ani, cu ocazia primei reautorizări, și apoi la fiecare 5 ani odată cu reautorizarile ulterioare.

Exista situații când ciclul poate fi reinceput sau când se poate admite o scutire a cerinței privitoare la intervalul de 6 luni și anual.

Aceasta este explicat în secțiunea VIII.2.5.2 Circumstanțe care permit amendarea ciclului de depunere a RPAS.

În cazul medicamentelor autorizate prin procedura centralizata, rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranța trebuie trimise ANM, autorităților competente ale tuturor țărilor EEA și la EMEA.

Este de asteptat ca în această perioadă DAPP sa furnizeze rezumate succinte cu informații împreună cu o evaluare critica a raportului beneficiu/risc al medicamentului în contextul informațiilor noi sau a informațiilor modificate din perioada post-autorizare.

Aceasta evaluare trebuie să stabilească dacă sunt necesare investigații ulterioare și dacă trebuie făcute modificări ale autorizației de punere pe piața, ale rezumatului caracteristicilor produsului și prospectului pentru pacient sau ale publicității produsului.

VIII.2. Principii generale

VIII.2.1. Un raport pentru produse conținând o substanța activa autorizata pentru un singur deținător al autorizației de punere pe piața

În mod normal, toate formele și formularile precum și toate indicațiile pentru o substanța activa farmacologic continuta în medicamentele autorizate pentru un singur DAPP pot fi acoperite într-un singur raport periodic actualizat referitor la siguranța.

În cadrul unui singur raport periodic actualizat referitor la siguranța poate fi potrivita prezentarea separată a datelor referitoare la diferite forme de dozaj, la indicații terapeutice sau categorii de populație (copii față de adulti).

Dacă este acordată DAPP o autorizație de punere pe piața ulterioară, pentru un produs care conține aceeași substanța activa cu aceea pentru care s-a acordat autorizația anterioară aceluiași DAPP, data de încheiere a primirii informatiei pentru rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranța pentru primul produs trebuie în mod normal să fie utilizata și pentru următoarele RPAS comune acoperind primul și următoarele produse.

Ciclul de transmitere va fi reinceput în mod normal odată cu acordarea următoarei autorizații de punere pe piața dacă nu sunt stabilite alte condiții în termenii acordării autorizației de punere pe piața (a se vedea secțiunea VIII.2.5.2 Circumstanțe care permit amendarea ciclului de depunere a RPAS).

În acest caz RPAS comune prezentate pentru ultima autorizație de punere pe piața conform ciclului de transmitere cuprind datele pentru toate produsele anterioare.

VIII.2.2. Produse care conțin combinatii de substanțe active

Pentru combinatii de substanțe care sunt autorizate individual, informația privind siguranța utilizării combinatiei fixe poate fi raportată fie într-un RPAS separat fie inclusă ca prezentări separate în raport pentru fiecare dintre componenți separat, în funcție de circumstanțe.

Este considerată esențială referirea incrucisata la toate RPAS.

VIII.2.3. Scopul general al informării

Toate datele clinice și non-clinice relevante privind siguranța trebuie să acopere numai perioada raportului (informațiile intervalului) cu excepția informațiilor referitoare la datele privind statutul legal al cererilor de autorizare și reautorizarilor, precum și date despre reactiile adverse grave nelistate (a se vedea secțiunea VIII.2.5.4 Informații de referința privind siguranța).

Acestea trebuie să fie furnizate atât pentru perioada în cauza cat și ca tabele rezumative conținând informații cumulative începând de la Data de Naștere Internationala (DNI).

Principala preocupare a raportului trebuie să o constituie reactiile adverse.

În afară de cazul când este indicat altfel de medici, toate evenimentele (experientele) adverse raportate spontan trebuie considerate ca fiind reactii adverse la medicament; pentru cazurile din cadrul studiilor clinice și cele din literatura acestea pot fi excluse numai dacă se considera și de către raportor și de către producător sau sponsor că nu sunt în legătură cu produsul.

Lipsa eficacitatii, mai ales în cazul medicamentelor utilizate pentru tratamentul situațiilor care pun în pericol viața precum și a altor catorva produse contraceptive și vaccinuri (a se vedea secțiunea VII.5 Lipsa eficacitatii), poate reprezenta un risc semnificativ și în acest sens poate fi o problemă de siguranță.

Aceste tipuri de cazuri trebuie discutate în cadrul RPAS (a se vedea secțiunea VIII.3.8.1 Informații în legătură cu eficacitatea).

O creștere a frecvenței rapoartelor pentru reactii adverse cunoscute a fost considerată în mod tradițional ca o informație noua, relevanta.

Deși astfel de cresteri ale frecvenței de raportare trebuie să fie comentate în RPAS, nu este posibila furnizarea unor ghiduri specifice referitoare la ceea ce reprezintă creșterea raportarii sau metodele care trebuie să fie utilizate pentru cuantificarea acestei cresteri.

DAPP trebuie să furnizeze detalii privind metodele care au fost utilizate în aceasta problema.

În astfel de situații trebuie utilizat rationamentul pentru a aprecia dacă datele reflecta o schimbare semnificativă în apariția reactiilor adverse sau a profilului de siguranță și dacă poate fi propusă o explicație pentru o astfel de modificare (de exemplu populația expusă, durata expunerii).

VIII.2.4. Produse autorizate pentru mai mulți deținători ai autorizației de punere pe piața

Dacă un produs este autorizat pentru mai mult de un DAPP, depunerea de RPAS comune este acceptată cu condiția ca produsele sa rămână identice și numai dacă RPAS sunt depuse independent de sau în numele DAPP respectiv pentru produsul sau.

Data de încheiere a primirii informațiilor trebuie să se bazeze pe data de naștere utilizata pentru primul produs autorizat.

DAPP trebuie să depună RPAS împreună cu cererea de reinnoire a autorizației cu cel puțin trei luni înainte de expirarea autorizației de punere pe piața în România.

Aceasta poate fi depusa chiar mai devreme pentru a usura coordonarea cu ciclul regulat de depunere a RPAS.

DAPP trebuie să-și definitiveze datele nu mai târziu de 60 zile înainte de depunerea cererii de reautorizare.

RPAS trebuie să acopere intervalul de timp de la ultimul RPAS.

Pentru prima reautorizare, trebuie furnizat ultimul RPAS de 6 luni; pentru următoarea reautorizare RPAS trebuie furnizate fie ca un singur RPAS pe toți 5 anii, fie ca RPAS separate la 6 luni sau anuale acoperind în total 5 ani împreună cu un Raport Cumulativ Prescurtat (descris în secțiunea VIII.4 Conținutul RPAS tip Raport Cumulativ Prescurtat).

VIII.2.5.2. Circumstanțe care permit amendarea ciclului de depunere a raportului periodic actualizat referitor la siguranța

Depunerea RPAS este parte a condițiilor normale ale autorizației de punere pe piața.

Depunerea mai frecventa poate fi solicitată ca o condiție a autorizării.

În anumite circumstanțe poate fi adecvată depunerea mai puțin frecventa a acestora.

Dacă este propus un amendament, solicitantul trebuie să depună, ca parte a cererii pentru autorizația de punere pe piața, o cerere motivată pentru amendamentul care, dacă se aproba, devine parte a condițiilor autorizării.

Dacă se solicita un amendament după autorizare, o astfel de cerere trebuie să urmeze procedurile pentru variatia tip II.

Dacă este acceptată cererea pentru un amendament, autoritatea competentă va specifică amendamentele.

Depunerea RPAS cu o frecventa mai mica decât o dată la fiecare 5 ani nu este posibila deoarece RPAS este o parte integrală a cererii de reinnoire a autorizației.

Pot exista circumstanțe când autoritățile solicita un amendament al acestui ciclu.

Domeniile în care poate fi luat în considerare un amendament la ciclul depunerii RPAS includ:

a) noi indicații, forme farmaceutice, cai de administrare sau grupuri de populație față de cele de la autorizarea inițială pentru substanța activa;

b) autorizație noua pentru un produs care are:

- aceeași compoziție cantitativă și calitativă în termenii substanței active și a excipientilor și

- aceeași forma farmaceutica și aceeași cale de administrare ca medicamentul autorizat anterior; medicamentul autorizat anterior trebuie să fi fost utilizat pe scara larga într-unul sau mai multe state membre ale UE cu aceeași/aceleași indicație/indicații și ar trebui să aibă o eficacitate bine recunoscută și un nivel de siguranță acceptabil pentru aceleași indicații terapeutice.

c) dacă un medicament autorizat în UE prin procedura de recunoaștere mutuala a avut o autorizație în SMR pentru 1 an sau mai mult înaintea autorizării prin recunoaștere mutuala.

Dacă a existat o perioadă mare de timp între lansarea produsului oriunde în lume și data autorizării (de ex. mai mult de 1 an), periodicitatea RPAS poate fi revizuită.

Aniversarea zilei de naștere în timpul anului care precede prima lansare poate fi aleasă pentru determinarea periodicitatii ulterioare a RPAS.

VIII.2.5.3. Elaborarea raportului periodic actualizat referitor la siguranța în acord cu data de naștere internationala

Medicamentele care sunt de asemenea autorizate și în afară UE pot avea și o DNI.

Aceasta este data primei autorizații de punere pe piața pentru produs acordată DAPP în orice țara din lume.

Pentru medicamentele autorizate pentru prima data în UE, DNE este DNI.

Pentru considerente administrative, dacă este dorit de DAPP, DNI poate fi desemnată ultima zi a aceleași luni în care a fost autorizat produsul.

Cu scopul de a armoniza RPAS la nivel internațional, DAPP poate utiliza DNI pentru a determina data de încheiere a primirii informațiilor în UE mai degraba decât DNE.

Dacă este utilizata DNI, prima data de încheiere a primirii informațiilor trebuie să fie în 6 luni de la data autorizației de punere pe piața în UE, dacă nu au fost stabilite alte solicitări la momentul acordării autorizației.

Indiferent dacă este utilizata DNI sau DNE, RPAS trebuie depus întotdeauna în 60 zile după data de încheiere a primirii informațiilor.

VIII.2.5.4. Informații de referința privind siguranța

Obiectivul unui RPAS este de a stabili dacă datele înregistrate în timpul perioadei de raportare sunt în concordanta cu informațiile anterioare privind siguranța produsului și de a indica dacă trebuie să fie făcute modificări ale informațiilor produsului.

Pentru a realiza aceasta comparatie sunt necesare informații de referința.

Este o practica comuna pentru DAPP sa elaboreze propriul Document al Companiei cu Informații Esențiale (DCIE) care să cuprindă materialele referitoare la siguranța, indicațiile, dozarea, farmacologia și alte informații privind produsul.

O opțiune practica pentru fiecare DAPP în vederea raportarii periodice este de a utiliza, ca referința, informațiile privind siguranța conținute în propriile documentele centrale DCIE, la care se va face referire ca Document al Companiei cu Informații privind Siguranța (DCIS).

În scopul raportarii periodice de siguranță, DCIS constituie baza pentru a aprecia dacă o reactie adversa la medicament este deja listata sau încă nelistata, termeni care au fost introdusi pentru a se putea face diferentierea de terminologia uzuală a caracteristicii de a fi asteptata care este utilizata în asociere cu informațiile aprobate pentru produs.

Rezumatul caracteristicilor produsului din UE sau informațiile produsului aprobat la nivel local continua să fie documentul de referința pe care este bazată caracteristica reacției adverse de a fi asteptata în vederea raportarii locale de urgenta referitoare la siguranța în perioada post-autorizare.

VIII.2.5.5. Prezentarea datelor privind istoricul cazurilor individuale

VIII.2.5.5.1. Surse de informare

Oricând e posibil, pentru descrierea reactiilor adverse trebuie utilizați termenii folosiți de raportor.

Când termenii utilizați de raportor pentru definirea reacției nu sunt corespunzatori și semnificativi din punct de vedere medical, DAPP trebuie să folosească cea mai buna alternativa compatibila cu termenii reacției din propriul dictionar de reactii adverse pentru a asigura cea mai exactă reprezentare posibila a termenilor originali.

În astfel de circumstanțe trebuie să se aibă în vedere următoarele:

- pentru ca informațiile să fie disponibile la cerere, datele exacte (cuvânt cu cuvânt) furnizate de către raportor trebuie să fie păstrate în arhiva (în limba originala și/sau sensul medical tradus în engleza dacă este posibil)

- în absenta diagnosticarii de către medicul care raportează, o sugestie de diagnostic pentru complexul de simptome poate fi facuta de către DAPP și utilizata pentru a descrie cazul, în plus față de prezentarea semnelor, simptomelor și datelor de laborator raportate individual

- dacă DAPP nu este de acord cu diagnosticul care este furnizat de către medic, acesta își poate exprima dezacordul în cadrul listarii cazurilor (a se vedea secțiunea VIII.3.7.3 Studiile publicate)

- DAPP trebuie să raporteze și sa incerce sa înțeleagă toate informațiile furnizate în raportul de caz (de exemplu anomalii ale testelor de laborator la care nu se face referire/care nu sunt evaluate de către raportor.

DAPP trebuie să elaboreze aceasta lista a cazurilor cu o structura și un conținut logic pentru cazurile raportate direct lor (sau sub controlul lor) (a se vedea secțiunea VIII.2.5.5.1 Surse de informare) precum și pentru cazurile primite de la autoritățile competente.

Ei ar trebui în mod obișnuit să facă același lucru și pentru cazurile publicate (obișnuit bine documentate; dacă nu, poate fi posibil urmărirea împreună cu autorul).

Introducerea cazurilor individuale din surse secundare sau tertiare cum sunt partenerii contractuali și registrele speciale (a se vedea secțiunea VIII.5.5.1 Surse de informare) ar putea sa nu fie posibila fără standardizarea componentelor datelor sau sa nu fie potrivita datorită lipsei informațiilor iar o reprocesare sau reintroducere a unor astfel de informații de către DAPP ar putea fi inutila.

De aceea, în aceste circumstanțe tabelele rezumative sau o posibila trecere în revista narativa a acestor date sunt considerate acceptabile.

În plus față de înregistrările sub forma de liste a cazurilor individuale, trebuie să fie în mod obișnuit prezentate tabelele rezumative cu termenii reactiilor adverse pentru semne, simptome și diagnostice interesand toți pacientii, pentru a furniza o vedere de ansamblu.

Astfel de tabele trebuie să fie bazate pe datele din listele cazurilor (de exemplu toate reactiile adverse grave și toate reactiile adverse care nu sunt grave și nu sunt listate), dar de asemenea și pe alte cazuri pentru care trecerea în liste nu este solicitată (de exemplu reactii adverse care nu sunt grave și care sunt listate).

Detalii se găsesc în secțiunile VIII.3.6.2 Cazuri prezentate sub forma de liste și

VIII.3.6.4 Tabele rezumative

VIII.3. Model pentru raportul periodic actualizat referitor la farmacovigilenta

Următoarele secțiuni prezintă un model de RPAS.

În fiecare secțiune sunt furnizate recomandările referitoare la informațiile ce trebuie incluse.

VIII.3.1. Introducere

Trebuie facuta referire nu numai la produsul/produsele acoperit/acoperite de raport ci și la cele excluse.

Excluderile trebuie să fie explicate; ele pot fi cuprinse într-un raport separat (de ex. pentru un produs care este o combinație).

În mod specific indicațiile de utilizare, populația tratata (de ex. copii față de adulti) și formele de dozaj vor fi aceleași în multe sau chiar cea mai mare parte a țărilor în care produsul este autorizat.

Când exista diferențe importante care ar putea reflecta diferite tipuri de expunere a pacientilor, acest tip de informații trebuie anunțate.

Anunțarea informațiilor menționate la alineatul (2) este importanța în special dacă exista diferențe semnificative în informațiile despre siguranța nou raportate care sunt în relație cu astfel de expuneri diferite.

Trebuie utilizata ca referința versiunea DCIE cu DCIS în vigoare la începutul perioadei acoperite de raport.

Trebuie numerotată, datată și adăugată la RPAS și cuprinde data ultimei revizuiri

Modificările DCIS precum noi contraindicatii, precautii, atenționari, reactii adverse sau interactiuni făcute deja în timpul perioadei acoperite de raport trebuie să fie descrise clar cu prezentarea secțiunilor modificate.

DCIS revizuit trebuie să fie utilizat ca referința pentru viitorul raport și viitoarea perioada.

Cu excepția situațiilor de urgenta, poate fi necesar un anumit interval de timp înainte de a introduce modificările ce se intenționează a fi făcute la nivelul materialelor cu informații despre produs furnizate celor care prescriu produsul, farmacistilor și consumatorilor.

De aceea, în timpul acestei perioade, documentul de referința amendat (DCIS) poate conține mai multe informații listate decât informațiile despre produs existente în multe tari.

Când exista diferențe semnificative între informațiile din DCIS și cele din rezumatul caracteristicilor produsului din UE (sau informațiile de baza oficiale/documentele cuprinzând informațiile despre produs aprobate în țara), DAPP trebuie să elaboreze un scurt comentariu în care să descrie diferențele locale și consecințele lor asupra întregii evaluări a siguranței și asupra acțiunilor propuse sau inițiate.

Acest comentariu poate fi furnizat într-o scrisoare explicativa sau alta anexa care însoțește depunerea locală a RPAS.

VIII.3.5. Expunerea pacientului

Când este posibil, evaluarea expunerii pacientului trebuie să acopere aceeași perioadă ca aceea a datelor provizorii privind siguranța.

Deși este recunoscut ca de obicei sunt greu de obținut și de validat date exacte privind expunerea, trebuie să fie furnizată o estimare a numărului de pacienti expusi alături de metoda utilizata pentru a obține estimarea.

Dacă este imposibil de apreciat numărul pacientilor trebuie să fie prezentată o explicație și o justificare.

În locul ei sunt considerate adecvate alte moduri de apreciere a expunerii asa cum sunt zile/pacient, numărul de prescripții sau numărul de unități de dozaj; trebuie explicata metoda utilizata.

Dacă acestea sau alte moduri mult mai precise nu sunt disponibile, poate fi utilizat volumul vânzărilor.

Conceptul "doza zilnica definită" poate fi utilizat în realizarea evaluării expunerii pacientului.

Când este posibil și relevant, trebuie furnizate date despre sex și vârsta (în special copil față de adult).

Când în RPAS sunt incluse date din studiile clinice trebuie furnizat numitorul/numitorii relevant/relevanti.

Pentru studiile în desfășurare și/sau de tip "orb" trebuie facuta o evaluare a expunerii pacientului.

VIII.3.6. Prezentarea istoricului cazurilor individuale

VIII.3.6.1. Consideratii generale

Date ulterioare ale cazurilor individuale pot fi obținute după includerea lor în RPAS.

Dacă astfel de informații sunt relevante pentru interpretarea cazului (impact semnificativ asupra descrierii sau analizei cazului) noile informații trebuie să fie prezentate în următorul RPAS iar corectarea sau clarificarea trebuie notate corelat cu descrierea inițială a cazului.

Cu privire la literatura, DAPP trebuie să monitorizeze reviste medicale și științifice recunoscute care conțin informații privind siguranța relevante pentru produsele lor și/sau să facă uz de unul sau mai multe servicii de evaluare/conspectare a literaturii în acest scop.

Cazurile publicate, pot de asemenea, sa fi fost primite ca și cazuri spontane, sa provină din studii clinice sponsorizate sau din alte surse.

Trebuie avută grija pentru a include astfel de cazuri o sigura data.

De asemenea, nu are importanța care este "sursa primara" a cazului; dacă exista o publicație, aceasta trebuie să fie notată și menționată ca referința bibliografica.

VIII.3.6.2. Cazuri prezentate sub forma de liste

Aceasta prezentare permite evitarea duplicatelor cazurilor raportate din literatura și din sursele autorităților competente.

În aceasta listare trebuie incluse următoarele tipuri de cazuri:

- toate reactiile adverse grave și reactiile care nu sunt grave și nu sunt listate, provenite din semnalarile spontane;

- toate reactiile grave (atribuite medicamentului fie de către investigator fie de către sponsor), disponibile din studii sau din utilizarea la anumiti pacienti (compassionate use);

- toate reactiile grave și reactiile care nu sunt grave nelistate provenite din literatura;

- toate reactiile grave provenite de la autoritățile competente.

Colectarea și raportarea reactiilor adverse listate care nu sunt grave nu este obligatorie.

Prezentarea sub forma de liste a reactiilor adverse listate raportate spontan care nu sunt grave și care au fost colectate se depun ca o anexa la RPAS numai atunci când se solicita de către autoritatea competentă.

VIII.3.6.3. Prezentarea listata a cazurilor

Listarea cazurilor (a se vedea tabelul 1.4) trebuie să includă fiecare pacient numai o singură dată, indiferent de cat de multe reactii adverse sunt raportate pentru caz.

Dacă este mai mult de o reactie, acestea trebuie să fie toate menționate dar cazul trebuie să fie listat sub reactia adversa cea mai grava (semn, simptom sau diagnostic), asa cum a apreciat DAPP.

Este posibil ca același pacient sa manifeste reactii adverse diferite în ocazii diferite (săptămâni separate în timpul unui studiu clinic).

Astfel de experiențe vor fi probabil tratate ca rapoarte separate.

În astfel de circumstanțe, același pacient poate apoi să fie inclus în listare mai mult decât o dată și listarea trebuie să fie facuta cu referințe incrucisate, atunci când este posibil.

Cazurile trebuie să fie organizate respectând schema de clasificare standard pe sisteme și organe.

Trebuie prezentat în mod obișnuit un rezumat întreg pentru fiecare listare a cazului.

Aceste tabele conțin în mod obișnuit mai mulți termeni decât pacienti.

Ar fi util de a avea tabele separate (sau coloane) pentru reactiile grave și pentru reactiile care nu sunt grave, pentru reactiile listate și cele nelistate; poate fi adecvată utilizarea altor rubrici (de ex. sursa raportului), (a se vedea tabelul 1.3).

Cu excepția cazurilor obținute de la autoritățile competente, datele referitoare la reactiile adverse grave provenite din alte surse (a se vedea secțiunea VIII.2.5.5.1 Surse de informare) trebuie să fie prezentate în mod normal numai sub forma tabelelor rezumative.

Dacă este util, tabelele pot fi clasificate după sursa informatiei sau țara.

Asa cum a fost descris anterior, datele din tabelele rezumative trebuie să fie datele intervalului la fel ca enumerarea din care au derivat.

Pentru reactiile adverse care sunt și grave și nelistate trebuie să fie furnizată o reprezentare cumulativa (de exemplu toate cazurile raportate la zi) în tabel/tabele sau narativa.

VIII.3.6.5. Analiza istoricului cazului individual efectuată de către deținătorul autorizației de punere pe piața

Aceasta secțiune poate fi utilizata pentru scurte comentarii asupra datelor privind cazurile individuale; de exemplu pot fi prezentate discuții asupra unor constatări particulare grave sau neașteptate (natura lor, semnificatia medicală, mecanismul, frecventa raportarii, etc.).

Aici atenția trebuie să fie concentrata asupra discuției privind cazul individual și nu trebuie facuta confuzie cu evaluarea globală în cadrul evaluării complete a siguranței (a se vedea secțiunea VIII.3.9 Evaluarea globală a siguranței).

VIII.3.7. Studii

Trebuie să fie descrise toate studiile relevante care conțin informații importante privind siguranța și studiile recent analizate în perioada raportarii incluzând informațiile provenite din investigațiile epidemiologice, toxicologice și de laborator.

Rezultatele și tipul studiului trebuie să fie prezentate clar și concis acordându-se atenție standardelor uzuale pentru descrierea și analiza datelor, care sunt aplicate rapoartelor studiului clinic și non-clinic.

Trebuie să fie anexate copii ale rapoartelor complete numai dacă se considera adecvat.

VIII.3.7.2. Planificarea unor studii noi privind siguranța

Când este posibil și relevant, dacă o analiza provizorie a fost parte a planului studiului, trebuie să fie prezentate rezultatele provizorii ale studiului în desfășurare.

Când studiul este încheiat și analizat, rezultatele finale trebuie să fie prezentate în următoarele RPAS asa cum este descris în secțiunea VIII.3.7.1 Studii analizate recent.

VIII.3.7.3. Studiile publicate

În aceasta secțiune trebuie prezentată orice informație importanța noua, primită după ce baza de date a fost blocata pentru revizuirea și elaborarea raportului.

Exemplele includ cazuri semnificative noi sau date ulterioare importante.

Aceste date noi trebuie să fie luate în considerație în cadrul evaluării globale a siguranței (a se vedea secțiunea VIII.3.9 Evaluarea globală a siguranței).

VIII.3.9. Evaluarea globală a siguranței

DAPP trebuie să furnizeze o analiza concisă a datelor prezentate, ținând cont de orice informație recenta (a se vedea secțiunea VIII.3.8.2 Informații recente) urmată de evaluarea importantei datelor colectate în timpul perioadei respective.

DAPP trebuie să analizeze de asemenea experienta cumulată și să evidențieze orice noua informație privind:

- o schimbare a caracteristicilor reactiilor listate (de ex. severitate, rezultat, populație ținta)

- reactii grave nelistate, situate în perspectiva rapoartelor cumulate

- reactii care nu sunt grave și nu sunt listate

- o creștere a frecvenței raportarii reactiilor listate, incluzând comentarii, dacă se considera ca datele reflecta o modificare semnificativă a apariției reacției adverse.

Raportul trebuie de asemenea să se refere explicit la orice noua problema de siguranță privind:

- interactiunile medicamentoase

- experienta privind supradozajul, intentionat sau accidental și tratamentul lui

- abuzul de medicamente sau întrebuințarea gresita a acestora

- experiențe pozitive sau negative în timpul sarcinii sau al alaptarii

- experiențe la nivelul grupurilor speciale de pacienti (copii, vârstnici, insuficienta de organ)

- efectele tratamentului de lungă durata.

Lipsa informațiilor noi semnificative trebuie menționată pentru fiecare aspect.

VIII.3.10. Concluzii

Raportul Cumulativ Prescurtat nu trebuie să repete informația deja inclusă în RPAS.

Dacă este o necesitate, solicitantul trebuie să facă referire incrucisata la secțiunile relevante ale RPAS corespunzător.

Raportul Cumulativ Prescurtat trebuie să includă următoarele aspecte:

- estimarea expunerii pentru perioada acoperită, exprimată în număr de pacienti;

- tabele cumulative rezumative ordonate pe sisteme și organe, gravitate sau caracteristica de a fi listata;

- o vedere de ansamblu a problemelor de siguranță care au apărut, au fost rezolvate sau sunt încă nerezolvate pe întreaga perioadă.

Este bine cunoscut ca exista o nevoie continua de monitorizare a siguranței medicamentelor asa cum sunt ele utilizate în practica clinica.

Schemele de raportare spontana furnizează precoce importante semnale de atenționare privind riscul potențial și de asemenea furnizează o metoda de supraveghere continua.

De asemenea, pot fi necesare studii oficiale pentru a evalua siguranța, în special pentru confirmarea, caracterizarea și cuantificarea riscurilor posibile identificate într-un stadiu precoce al dezvoltării produsului sau în timpul utilizării pe piața (a se vedea secțiunea X.1.1 Evaluarea beneficiilor).

Astfel de studii pot fi utile în identificarea precoce a reactiilor nesuspectate sau în confirmarea profilului siguranței medicamentului în condițiile de comercializare.

Ele se referă la toate studiile sponsorizate de companii care sunt realizate pentru evaluarea siguranței produselor autorizate.

Sunt incluse studii în care medicamentul este furnizat de compania care sponsorizeaza și acelea în care medicamentul este prescris în mod normal, atât în practica generală cat și în condiții de spitalizare.

Recomandările furnizează un cadru care permite utilizarea unei varietati de metode pentru a evalua siguranța produselor autorizate.

Deoarece este recunoscut ca proiectul studiului utilizat trebuie să fie ajustat în cazul produselor speciale și riscurilor, ghidurile definesc principiile esențiale care să fie aplicate într-o varietate de situații.

Datorită faptului ca metodele de studiu continua să se dezvolte este nevoie de o revizuire regulată a acestor ghiduri pentru a asigura ca ele reflecta progresele făcute în evaluarea siguranței produsului.

Recomandările se referă la acele studii în care exista probleme de siguranță cunoscute în investigare și/sau când numărul pacientilor care vor fi incluși în studiu vor adauga date semnificative la datele de siguranță ale produsului/produselor existente deja.

În cursul desfășurării studiului pentru un produs autorizat care în mod normal ar ieși în afară domeniului de aplicare al acestor recomandări poate fi identificat în mod neasteptat un risc.

În acest caz este de asteptat ca DAPP și în mod special persoana calificată responsabilă cu activitățile de farmacovigilenta sa informeze imediat autoritatea competentă și sa furnizeze un scurt raport privind evoluția la anumite intervale și la sfârșitul studiului asa cum este solicitat de către autorități.

Studiile din perioada post-autorizare pot fi conduse cu scopul identificarii problemelor de siguranță nerecunoscute anterior (generarea ipotezelor), investigarii riscurilor posibile (testarea ipotezelor cu scopul de a demonstra o asociere cauzala) sau confirmării profilului de siguranță asteptat al produsului în condițiile de comercializare.

Ele pot fi de asemenea efectuate pentru a cuantifica reactiile adverse stabilite și pentru a identifica factorii de risc.

Pot fi adecvate o varietate de proiecte incluzând studiile tip cohorta sau studii de supraveghere a cazului sau studii caz-control.

Studiile clinice care implica distribuire sistematica a tratamentului (de exemplu randomizare) pot fi de asemenea utilizate pentru a evalua siguranța produselor autorizate.

Astfel de studii clinice trebuie de asemenea să respecte prevederile Regulilor de buna practica în studiul clinic aprobate prin

Ordinului ministrului sănătății nr. 1236/2004

pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic (a se vedea secțiunea IX.3.4 Studiile clinice).

Proiectul ce va fi utilizat va depinde de obiectivele studiului, care trebuie să fie clar definite în protocolul studiului.

În protocol trebuie identificata orice problema specifică investigata privind siguranța și trebuie soluționată în mod specific cu ajutorul metodelor propuse.

IX.3. Proiectul studiilor

IX.3.1. Studiile de tip cohorta

Pacientilor nu trebuie să li se prescrie medicamente în alt mod decât asa cum se face în practica medicală curenta.

Pentru ca un studiu să fie considerat observational, nu trebuie să existe constrângeri ale prescripțiilor făcute de medici sau influente asupra practicii clinice normale.

Populația studiata trebuie să fie cat se poate de reprezentativa pentru populația generală de utilizatori și să fie neselectata, excepție făcând cazul în care este specificat tintit prin obiectivele studiului (de exemplu un studiu pentru vârstnici).

Criteriile de excludere trebuie să fie limitate la contraindicatiile din RCP.

În studiile prospective, medicilor implicați în studiu trebuie să li se furnizeze RCP-urile pentru toate produsele ce vor fi utilizate.

Dacă produsul este utilizat în afară indicațiilor din RCP la indicația medicului, astfel de pacienti trebuie să fie incluși în analiza concluziilor studiului.

Studiile de tip cohorta trebuie să includă în mod normal un grup/grupuri de control adecvat/adecvate.

Grupul/grupurile de control va/vor include în mod normal pacienti cu boala/indicația/bolile/indicațiile relevante pentru studiul inițial al produsului și astfel de pacienti vor fi tratați în mod normal cu o terapie alternativa.

Decizia de a prescrie un medicament trebuie să fie separată clar de decizia de a include acel pacient în studiu.

Justificarea de a utiliza medicamentul trebuie să fie menționată de către medic în fișa pacientului în cadrul documentelor studiului.

Studiile caz-control sunt conduse în mod obișnuit retrospectiv.

Comparatia este facuta între expunerea la medicament a cazurilor cu boala/eveniment de interes și grupul de control fără boala/eveniment.

Proiectul studiului trebuie să incerce sa țină cont de sursele cunoscute de eroare sistematica și confuzie.

IX.3.3. Supravegherea cazului

Scopul supravegherii cazului este de a studia pacientii cu boli pentru care este probabil ca anumite cazuri să fie în relație cu medicamentul și de a stabili expunerea la medicament.

DAPP care sponsorizeaza astfel de studii trebuie să fie în legătură strânsă în special cu autoritatea competentă relevanta cu scopul de a determina cele mai adecvate măsuri pentru raportarea cazurilor.

IX.3.4. Studiile clinice

Uneori, pentru a clarifica mecanismul reactiilor adverse și pentru a identifica metodele pentru prevenirea lor, sunt necesare studii clinice specifice (studii privind farmacocinetica, farmacodinamica sau de farmacogenetica).

Studiile clinice cuprinzatoare pot fi de asemenea utile pentru investigarea problemelor de siguranță în perioada post-autorizare și acestea pot implica repartizare randomizata la tratament.

Din alt punct de vedere, trebuie făcut un efort pentru a studia pacientii pe cat posibil în condiții normale.

Criteriile de excludere trebuie să fie în mod obișnuit limitate la contraindicatiile din RCP, în afară de cazul când ele sunt strâns legate de obiectivele speciale ale studiului.

Studiile clinice trebuie de asemenea să respecte Regulile de buna practica în studiul clinic aprobate prin

Ordinul ministrului sănătății nr. 1.236/2004

pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic în ceea ce privește rapoartelor finale.

Studiile post-autorizare calificate ca studii clinice trebuie să respecte prevederile

Ordinului ministrului sănătății nr. 615/21.05.2004

pentru aprobarea Reglementărilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfășurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman și ghidurile de implementare.

IX.4. Conducerea studiilor

Responsabilitatea pentru conducerea unui studiu trebuie să fie asigurată de sponsor, în mod obișnuit de departamentul medical al DAPP.

Studiul trebuie să fie supervizat de către monitorul/monitorii desemnat/desemnați din țara în care studiul va fi condus și al cărui/ale căror nume trebuie să fie menționat/menționate în documentele studiului.

Se va acorda atenție numirii unui grup independent de consultanța pentru monitorizarea datelor și supravegherea studiului.

IX.5. Legătură cu autoritățile competente

DAPP care propun efectuarea unui studiu post-autorizare sunt sfatuiti sa discute proiectul de protocol într-un stadiu incipient, cu autoritatea competentă și cu experți independenți.

O atenție specială trebuie acordată problemelor specifice de siguranță, care pot cere investigații.

În desfășurarea studiilor post-autorizare trebuie luate în considerare reglementările în vigoare existente.

Înainte de începerea studiului, trebuie finalizat un protocol care explica scopurile și obiectivele studiului, metodele de utilizat (inclusiv analiza statistica și justificarea dimensiunii mostrei) și evidenta care trebuie menținută.

DAPP trebuie să depună protocolul și orice comunicări propuse pentru medici, la autoritatea competentă, cu cel puțin o luna înainte de începerea planificata a studiului; autoritățile pot face comentarii dacă e necesar.

Responsabilitatea pentru conducerea Studiului va rămâne, oricum, companiei farmaceutice care sponsorizeaza.

În general, trebuie incluse numai datele listate mai sus.

Alte informații nu trebuie incluse fără o discuție în prealabil cu autoritatea competentă.

După ce parcurge raportul, autoritatea competentă poate cere informații în plus.

Trebuie îndeplinite cerințele legale obișnuite pentru raportarea reactiilor adverse suspectate.

DAPP trebuie să garanteze ca este informat de apariția reactiilor adverse grave suspectate și ca vor raporta aceste reactii adverse autorității competente în termen de 15 zile de la primire.

Reactiile adverse care nu sunt grave și evenimentele care nu sunt suspectate de investigator ca ar fi reactii adverse, nu trebuie să fie raportate individual, dar trebuie insumate în raportul final.

Rapoartele privind reactiile adverse grave care s-au manifestat în studiile post-autorizare trebuie incluse și ele în RPAS.

Persoana calificată responsabilă cu activitățile de farmacovigilenta trebuie să furnizeze autorității competente orice informație relevanta pentru evaluarea beneficiilor și riscurilor produse de medicament, inclusiv informațiile adecvate din studiile de siguranță post-autorizare.

Un raport final asupra studiului trebuie trimis autorității competente, în termen de 3 luni de când s-a încheiat urmărirea.

În cazul ideal, acesta ar trebui să fie un raport complet, dar poate fi acceptat și un raport preliminar scurt în termen de 3 luni, urmat de un raport complet în termen de 6 luni de la terminarea studiului.

DAPP trebuie să respecte prevederile

Ordinului ministrului sănătății nr. 1.236/2004

pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic în ceea ce privește rapoartelor finale.

Constatările studiului trebuie înaintate pentru a fi publicate.

Trebuie menținute întotdeauna cele mai înalte standarde profesionale de confidențialitate și de conducere a studiului și trebuie urmată legislația naționala relevanta privind protecția datelor.

Dreptul pacientului la confidențialitate este suprem.

Identitatea pacientilor în documentele studiului trebuie să fie codificata și numai persoane autorizate trebuie să aibă acces la detalii personale de identificare, dacă procedura de verificare a datelor cere cercetarea unor astfel de detalii.

Detaliile personale de identificare trebuie ținute întotdeauna secrete (a se vedea de asemenea ghidurile Reguli de buna practica în studiul clinic).

Responsabilitatea pentru colectarea informațiilor din fișele medicale individuale revine medicului care îngrijește pacientul.

Astfel de informații trebuie directionate către medicul numit de sponsor, care este prin urmare responsabil pentru gestionarea unor astfel de informații.

În timpul perioadei post-autorizare medicamentul va fi folosit în situații diferite de cele din studiile clinice și este posibil ca un număr mai mare de pacienti să fie expusi.

Vor fi generate mai multe informații noi, ceea ce poate avea un impact asupra beneficiului sau riscului medicamentului și evaluarea acestor informații trebuie să fie un proces permanent, atât în cadrul companiilor farmaceutice cat și în cadrul autorității competente.

Responsabilitățile legale ale DAPP și în particular, ale persoanei calificate responsabilă cu activitățile de farmacovigilenta, sunt prevăzute în CAPITOLUL III Rolul și responsabilitățile deținătorului autorizației de punere pe piața a acestui capitol.

Persoana calificată responsabilă cu activitățile de farmacovigilenta trebuie să furnizeze autorității competente orice informație relevanta pentru evaluarea beneficiilor și riscurilor produse de medicament, inclusiv informațiile adecvate din studiile de siguranță post-autorizare.

În cazul când devin accesibile informații noi sau modificate, care pot influența întreaga evaluare a raportului beneficiu/risc a unui medicament, DAPP trebuie să informeze imediat toate autoritățile competente din țările în care produsul este autorizat și, în plus, secretariatul EMEA, pentru produsele care sunt autorizate prin procedura centralizata.

Acolo unde autoritatea competentă identifica noi informații sau informații modificate care pot influența întreaga evaluare a raportului beneficiu/risc, este recomandabil de obicei ca aceasta sa comunice problema DAPP într-o perioadă de timp care să permită ca astfel de informații să fie impartasite cu alte autorități competente.

Un raport cuprinzator care evalueaza problema și riscurile în contextul beneficiilor, trebuie depus cu prima ocazie și nu mai târziu decât data convenită specificată în comunicările scrise dintre autoritatea competentă și DAPP.

Raportul trebuie să fie trimis către toate autoritățile competente din statele membre ale UE în care medicamentul a fost autorizat, ANM și, în plus, secretariatului EMEA, pentru medicamente care sunt autorizate prin procedura centralizata.

Întreaga evaluare a raportului beneficiu/risc trebuie să țină seama de toate beneficiile și riscurile la care se face referire mai jos.

Evaluarea raportului beneficiu/risc trebuie realizată separat în contextul fiecărei indicații care poate avea un impact asupra concluziilor și acțiunilor.

X.1.1. Evaluarea beneficiilor

Când este identificat un risc nou sau o modificare a riscului, este important să se reevalueze beneficiul medicamentului folosind toate datele disponibile.

Beneficiul unui medicament poate fi văzut ca ameliorarea bolii în asociere cu folosirea sa; beneficiul se compune din 3 parametri:

- proporția în care medicamentul vindeca sau amelioreaza boala sau simptomele;

- frecventa răspunsului;

- durata răspunsului.

Trebuie luată în considerare de asemenea orice informație disponibilă despre întrebuințarea gresita a medicamentului și despre nivelul compliantei în practica clinica, care pot avea un impact asupra beneficiului medicamentului.

Trebuie să fie luată în considerare calitatea diferitelor tipuri de dovezi ale beneficiului.

Eficacitatea și beneficiul trebuie să fie exprimate, pe cat posibil, în termeni cantitativi, într-un mod care le face comparabile cu exprimarea riscurilor.

X.1.2. Evaluarea riscurilor

Evaluarea riscurilor implica un proces treptat care cere identificarea, confirmarea și caracterizarea (inclusiv identificarea factorilor de risc determinanți) și cuantificarea riscurilor din punct de vedere al siguranței medicamentului asupra populației expuse.

Evaluarea globală a riscului trebuie să ia în considerare surse multiple de informare cum sunt:

- rapoarte spontane de reactii adverse, naționale și internaționale;

- date privind reactii adverse din studii și, unde e posibil, din studii experimentale clinice, care pot fi sau nu sponsorizate de companie;

- studii de laborator în vitro și în vivo;

- literatura științifică din toată lumea;

- investigații asupra calității farmaceutice;

- date despre vânzări și utilizarea produsului.

Când sunt identificate posibile riscuri din punct de vedere al siguranței produsului, care au un impact asupra sau care pot influența balanța beneficiu/risc, DAPP trebuie să propună studii corespunzătoare.

Astfel de studii trebuie să investigheze mai departe natura riscului/riscurilor și frecventa cu care se produce/produc, cu condiția ca astfel de studii sa nu determine un risc inacceptabil pentru pacientii implicați.

Asemenea studii trebuie să respecte normele prevăzute în CAPITOLUL IX Studii privind siguranța efectuate în perioada post-autorizare și sponsorizate de către companie.

Ori de câte ori e posibil, beneficiile și riscurile trebuie să fie luate în considerare în termeni absoluti și în comparatie cu tratamente alternative.

Gradul de risc care poate fi considerat acceptabil este dependent de gravitatea bolii care e tratata; de exemplu:

- în tratamentul unei boli cu mortalitate mare, un risc înalt de reactii adverse letale poate fi acceptabil, dat fiind ca beneficiile asociate cu tratamentul s-au arătat a fi mai mari;

- pentru medicamente utilizate în boli cronice sau în prevenirea bolilor care dau infirmități, dacă exista o imbunatatire substantiala în prognosticul sau calitatea vieții, poate fi acceptabil un anumit nivel al riscului;

- în situațiile în care principalul beneficiu este ușurarea simptomelor pentru boli minore ale subiectilor sanatosi sau când subiectii sunt tratați nu numai pentru beneficiul lor propriu dar și pentru beneficiul comunității (de exemplu vaccinare), standardele de siguranță trebuie să fie deosebit de înalte.

X.2. Îmbunătățirea raportului beneficiu/risc

DAPP trebuie să aibă ca scop atingerea unui raport beneficiu/risc cat se poate de bun pentru un medicament individual și să asigure ca în cazul unui medicament, consecințele adverse nu depășesc beneficiile în populația tratata.

Raportul beneficiu/risc al unui medicament nu poate fi considerat izolat dar trebuie să fie comparat cu profilul altor tratamente efectuate pentru aceeași boala.

Raportul beneficiu/risc poate fi îmbunătățit fie prin creșterea beneficiilor fie prin reducerea riscurilor, minimizand factorii de risc (de exemplu prin contraindicatii în cazul pacientilor cu risc sau prin reducerea dozei, introducerea de teste care preced tratamentul pentru a identifica pacientii cu risc sau monitorizare în timpul tratamentului pentru diagnosticul precoce al riscurilor care sunt reversibile).

Când se propun măsuri pentru a îmbunătăți raportul beneficiu/risc al unui produs (de exemplu prin restrictionarea folosirii sale de către un grup de pacienti la care beneficiul este sigur sau unde nu exista alternativa), trebuie luată în calcul fezabilitatea acestor măsuri în condiții normale de utilizare.

Dacă exista noi motive de ingrijorare privind siguranța, DAPP trebuie să trimită restrictii urgente de siguranță în concordanta cu

Ordinul ministrului sănătății nr. 89/02.02.2004

pentru aprobarea reglementărilor privind procesul de evaluare a variatiilor la termenii autorizației de punere pe piața și

Ordinul ministrului sănătății nr. 90/02.02.2004

pentru aprobarea modului de soluționare a cererilor privind modificările care reprezintă extensii de linie pentru medicamente de uz uman autorizate în România prin procedura naționala după 01.01.2001.

Aceste măsuri trebuie comunicate imediat autorităților competente.

Dacă nu se ridica nici o obiectie în 24 ore, restricțiile urgente de siguranță pot fi stabilite și cererea corespunzătoare pentru variatie poate fi trimisa fără întârziere autorităților competente și, în cazul medicamentelor autorizate prin procedura centralizata, către EMEA.

O restrictie urgenta de siguranță poate fi initiata și de autoritățile competente și de Comisia Europeană.

Când apare orice modificare semnificativă a informatiei privind siguranța, continuta în RCP, medicii trebuie informati prompt și trebuie să li se furnizeze noul RCP.

Prospectul pentru pacient trebuie de asemenea să fie actualizat și făcut disponibil o dată cu medicamentul (a se vedea secțiunea X.4 Comunicare).

X.3. Retragerea unui medicament de pe piața, pe baza raportului beneficiu/risc

În cazul în care raportul total beneficiu/risc este considerat a fi inacceptabil chiar după ce se ia în calcul efectul oricărei măsuri adecvate, medicamentul trebuie să fie retras de pe piața, iar medicii trebuie să fie informati (a se vedea secțiunea X.4 Comunicare).

Asemenea acțiune poate fi întreprinsă voluntar de DAPP.

Este recomandabil ca orice astfel de intenție de acțiune să fie discutata cu autoritățile competente implicate.

Toate autoritățile competente implicate trebuie să fie informate înaintea oricărei intentii de acțiune.

Dacă o autoritate competentă considera ca o autorizație de punere pe piața trebuie retrasă ca rezultat al evaluării datelor de farmacovigilenta, este necesar sa informeze imediat EMEA, alte autorități competente și DAPP.

În situații de urgenta o autoritate competentă poate suspenda autorizația de punere pe piața a medicamentului asigurând informarea EMEA, Comisiei Europene și a altor autorități competente cel mai târziu în următoare zi lucrătoare.

În cazul produselor autorizate prin procedura de recunoaștere mutuala și procedura ex-concertation, unde statul membru considera ca suspendarea sau retragerea produsului este necesară pentru a proteja sănătatea publică, problema se va ridica la nivelul CHMP pentru elaborarea unei opinii.

În cazuri excepționale, dacă este esențială o acțiune pentru protejarea sănătății publice, statul membru poate suspenda autorizația de punere pe piața și utilizarea medicamentului pe teritoriul sau până la adoptarea poziției definitive.

În cazul medicamentelor autorizate prin procedura centralizata, dacă acțiunea urgenta este esențială pentru a proteja sănătatea umană sau mediul, un stat membru poate suspenda utilizarea medicamentului pe teritoriul sau.

Trebuie să se informeze imediat Comisia Europeană, secretariatul EMEA și alte state membre ale UE, nu mai târziu de următoarea zi lucrătoare, în legătură cu motivele acțiunii sale.

Comisia Europeană trebuie să ia imediat în considerare motivul prezentat de statul membru al UE și trebuie să ceara opinia CHMP într-un interval de timp limitat, pe care acesta trebuie să o furnizeze având în vedere urgenta problemei.

În cazul în care retragerea unui medicament de pe piața pare probabila, DAPP trebuie să fie informat în faza incipienta despre orice posibila acțiune avută în vedere.

În cazul medicamentelor autorizate prin proceduri naționale, este responsabilitatea autorității competente a statului implicat sa informeze DAPP.

Pentru produsele autorizate prin procedura de recunoaștere mutuala aceasta sarcina revine SMR.

Dacă un medicament este autorizat prin procedura centralizata, EMEA, după consultare cu raportorul, trebuie să informeze și sa țină legătură cu DAPP.

X.4. Comunicare