Reglementări din 19 aprilie 2005

Agenția Națională a Medicamentului (ANM) și deținătorul autorizației de punere piață (DAPP) trebuie să facă schimb de informații relevante cu scopul de a permite tuturor părților implicate în activitățile de farmacovigilență să-și asume obligațiile și responsabilitățile proprii.

Aceasta necesită un schimb intens de informații între DAPP și

ANM

precum și între ANM și autoritățile competente din statele membre ale UE în cadrul procedurii simplificate CADREAC pentru procedura de recunoaștere mutuală și cu Agenția Europeană a Medicamentului (EMEA) în cazul procedurii simplificate CADREAC pentru procedura centralizată precum și existența unor proceduri care să evite duplicarea activităților, să mențină confidențialitatea și să asigure calitatea sistemelor și datelor.

Obligațiile referitoare la monitorizarea reacțiilor adverse

{RA) care apar în studii clinice cu produse neautorizate nu intră în scopul activităților de farmacovigilență descrise în prezentul Ghid.

Cadrul legal pentru pentn1 obligațiile menționate la alineatul (I) este asigurat de Ordinul ministrului sănătății nr. 615/21-.05.2004 pentru aprobarea Reglementarilor

privind

implementarea

regulilor

de

buna

practica

în

desfasurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman.

DAPP trebuie să aibă la dispoziția sa în permanență, o persoană calificată, responsabilă cu activitățile de farmacovigilență.

DAPP rezident

în

alte țări decât România trebuie să aibă o persoană

calificată responsabilă cu activitățile de farmacovigilență și în România.

Aceasta persoană trebuie să aibă experiență în domeniul activităților de farmacovigilență și dacă nu are calificare medicală trebuie să raporteze la o persoană calificată medical sau să aibă acces la aceasta.

Numele

persoanei

calificate responsabilă

cu activitățile

de

farmacovigilență trebuie comunicat ANM iar în cazul produselor autorizate prin

procedură

simplificată

CADREAC

pentru

produsele

autorizate centralizat și la E11EA.

Când două sau mai multe produse autorizate separat care sunt identice în toate privințele cu excepția denumirii comerciale sunt comercializate în România de DAPP diferiți, fiecare DAPP este obligat să îndeplinească obligațiile de farmacovigilență descrise mai jos.

Când există înțelegeri de co- marketing, DAPP trebuie să încheie acorduri cu persoanele juridice implicate în co- marketing privind modul de îndeplinire a obligațiilor referitoare la farmacovigilență.

Astfel de colaborări trebuie declarate în scris la ANM în momentul în care este acordată autorizația de punere pe piață și ulterior când sunt propuse orice alte modificări ale acestor acorduri.

Astfel de acorduri pentru colectarea și analiza comună a informațiilor de fannacovigilență sunt acceptabile pentru ANM, cu condiția ca DAPP să

confirme în scris la ANM faptul

că

își

asumă

responsabilitatea legală în privința farmacovigilenței.

Autoritățile competente naționale sunt autoritățile din România (ANM) și din alte țări care au competență în autorizarea de punere pe piață a medicamentelor; pentru produsele pe care le-au autorizat de punere pe piață, autoritățile competente poartă răspunderea pentru farmacovigilența referitoare la aceste produse.

Autoritățile

competente

din

statele

membre

ale

UE

poartă răspW1derea și pentru produsele autorizate prin procedura de recunoaștere mutuală.

IV.2 Comisia Europeană

Comisia Europeană (CE) este autoritatea competentă pentru medicamentele autorizate prin procedură centralizată.

CE este responsabilă pentru adoptarea deciziilor pe baza opiniilor Comitetului pentru Medicamente de Uz Uman (Committee for Medicinal Products for Human Use

=

CHMJ>) privitor la - produsele autorizate prin procedură centralizată.

Pentru

medicamentele

autorizate

în România

pnn procedură națională și prin procedurile simplificate CADREAC, trebuie raportate reacțiile adverse suspectate primite de la medici.

Sunt incluse raportările spontane de reacții adverse suspectate, reacțiile adverse suspectate observate în timpul studiilor post-autorizare și cele raportate în literatura de specialitate.

O reacție este suspectată dacă fie medicii, fie DAPP consideră că există o relație cauzală posibilă între reacția adversă raportată și medicamentul implicat.

Rapoartele spontane de reacții adverse suspectate primite de la medici trebuie raportate chiar dacă DAPP nu este de acord ·cu evaluarea raportorului privind asocierea cauzală posibilă sau chiar dacă raportorul nu a fumizat o evaluare a cauzalității.

Evenimentele adverse care nu sunt suspectate de către medici a fi în relație cauzală cu medicamentul, nu trebuie raportate decât dacă DAPP are motive să creadă că este posibilă o relație cauzală.

Dacă DAPP este înștiințat că un medic a raportat direct la ANM o reacție adversă la unul din produsele sale, DAPP trebuie totuși să raporteze reacția, informând ANM că raportul ar putea fi un duplicat al unui raport anterior.

În această situație este esențial ca DAPP să furnizeze toate detaliile disponibile incluzând orice număr de înregistrare fumizat de către ANM medicului care raportează, cu scopul de a ajuta la identificarea eventualului duplicat.

Toate rapoartele urgente trebuie transmise imediat și nici un caz mai târziu de 15 zile calendaristice de la primire.

Intervalul de timp pentru raportarea în regim de urgență începe din momentul în care informațiile minime (un pacient identificabil, un raportor identificabil, o reacție adversă suspectată și un medicament suspectat) necesare pentru transmiterea unui raport de reacție adversă au fost primite de:

-

oricine din personalul DAPP incluzând agenții de vânzare,

-

persoana calificată responsabilă cu activitățile de farmacovigilență sau persoanele care lucrează pentru sau cu aceasta.

(]) Când DAPP colaborează cu o a doua firmă pentru vânzarea sau cercetarea

medicamentului suspectat,

timpul

începe de îndată ce orice persoană a DAPP primește un minimum de informații; totuși, când este posibil, intervalul de timp pentru transmiterea raportului nu trebuie să fie mai mare de 15 zile de la prima primire de către a doua firmă și trebuie să existe proceduri explicite și acorduri detaliate între DAPP

și

a doua firmă, pentru a facilita. realizarea acestui obiectiv.

( L.)

În cazul existenței unor date de literatură relevante, intervalul de timp începe odată cu aflarea de către personalul DAPP despre apariția publicației; este de așteptat ca DAPP să fie la curent cu posibilele publicații prin accesa: ea sistematică a unei largi recenzii de literatură și o bază de date de referință precum Medline, Excerpta Medica sau Embase, nu mai puțin de o dată pe săptămână, ori realizând aranjamente contractuale oficiale cu o a doua parte pentru a îndeplini acest obiectiv.

VI.2.1

Rapoartele de caz ale reacțiilor adverse spontane

VI.2.1. l Reacții adverse grave care apar în România

DAPP trebuie să raporteze ANM, în regim de urgență, toate RA grave suspectate care apar în România și sunt:supuse atenției sale de către medici.

Pentru medicamentele autorizate prin procedura de recunoaștere mutuală sau medicamentele care au făcut subiectul procedurii "de arbitraj", aceste R.A trebuie raportate și Statului Membru de Referință (S11:R).

VI.2.1.2

Reacții adverse grave care apar în afara României

Alt. 25. - ( l) Pentru medicamentele autorizate prin procedura națională, inclusiv cele autorizate prin procedura de recunoaștere mutuală, DAPP trebuie să raporteze ANM, în regim de urgență, toate RA grave și neașteptate care apar pe teritoriul altei țări și sunt supuse atenției DAPP de către medici.

(2) Rapoartele către EMEA trebuie transmise electronic, utilizând

rețeaua de procesare a datelor.

Att. 26 - Pentru medicamentele autorizate prin procedură centralizată, DAPP trebuie să raporteze la ANM, EMEA și tuturor statelor membre, în regim de urgență, toate reacțiile adverse grave și neașteptate suspectate apărute pe teritoriul unei țări non-europene și aduse la cunoștința DAPP de către medici.

Totuși, în concordanță cu aranjamentele existente cu privire

la extinderea procedurilor de autorizare în țările UE la țările Asociației europene a liberului schimb (European Free Trade Association = EFTA), toate RA grave apărute în următoarele trei țări EFTA: Islanda, Liechtenstein și Norvegia, trebuie depuse de către DAPP la autoritatea competentă a țării

unde

S••a produs cazul și nu este necesar să fie transmisă la EMEA sau statelor membre, afară de situația în care se încadrează în altă categorie de raportan:.

:Mai

mult, în concordanță cu aranjamentele menționate mai sus, toate RA grave neașteptate suspectate care se produc în afara Zonei Economice Europeni! (European Economic Area=EEA) și sunt raportate inițial de către medici,

.

trebuie

depuse în condiții de urgență la autoritățile competente din aceste state EFTA.

VI.2.1.3

Alte rapoarte spontane de reactii adverse

Toate celelalte rapoarte de reacții adverse nu este necesar să fie raportate în regim de urgență, dar trebuie raportate la cerere sau ca o listare a cazurilor,

în

concordanță cu formatul RPAS.

Pentru medicamentele care au fost autorizate prin procedura de recunoaștere mutuală sau care au făcut subiectul procedurii "de arbitraj", DAPP trnbuie să ia legătura cu S:MR.

Orice suspectare a creșterii frecvenței reacțiilor grave treb.uie raportată, de asemenea, în regim de urgență.

Trebuie furnizată metodologia prin care a fost evaluată frecvența.

Definiția unui studiu efectuat în perioada post- autorizare

se

regăsește în Capitolul I Definiții.

Reacțiile adverse grave apărute în toate studîile post-autorizare despre care DAPP este înștiințat, trebuie raportate în

regim

de urgență așa cum se precizează în secțiunea despre raportarea reacțiilor adverse spontane mentionată mai sus.

' (3) Cazurile în care codul nu este spart (din studiile de tip Horb") și evenimentele

adverse

nesuspectate

a

se

datora

medicamentului/ medicamentelor investigat/investigate nu trebuie

raportate

ca și

cazuri individuale.

(4)

În cazul reacțiilor adverse grave neașteptate trebuie mai întâi spart codul și apoi trebuie raportate reacțiile respective.

(5)

Cazurile de reacții adverse grave așteptate trebuie raportate în regim de urgență numai dacă, dintr-un motiv anume, a fost deja spart codul.

(6)

CazuriJe de reacții grave așteptate din studiile de tip ăorb" trebuie transmi:;e imediat, odată cu decodificărea, la sfârșitul studiului.

(7)

Evenimentele

adverse

non-grave

trebuie

incluse

în tabele

în rapoartde finale ale studiului și nu este necesar să fie depuse separat.

Cele mai importante date ale rapoartelor individuale de reacții adverse la medicament sunt definite în Capitolul VIII.3.1 Introducere

Este esential ca pentru facilitarea evaluării cazurilor de reacții adverse grave suspectate, DAPP să fumizeze cât mai multe date posibil.

(3} Informația trebuie să fie cât se poate de completă.

Minimul de informații solicitate pentru a fi depuse la un raport inițial este: un pacient identificabil, un raportor identificabil, o reacție adversă suspectată și un medicament suspectat.

În

fiecare raport individual de caz de reacții adverse, substanța activă/numele medicamentului trebuie fumizate așa cum au fost raportate de către pr.lmul raportor.

Trebuie furnizate cuvintele originale utilizate de către

raportor pentru a descrie reacția adversă, traduse, dacă se solicită aceasta, în limba autorității care primește informația.

Trebuie utilizat de ademenea cel mai adecvat termen al celui mai de jos nivel existent în ultima versiune MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities

Dicționar

Medical pentru Activități de Reglementare

în

domeniul medicamentului).

Este de așteptat ca DAPP să urmărească toate rapoartele de

reacții adverse grave suspectate la medicamentele lor în

vederea

obținerii,

dacă sunt disponibile, de informații amănunțite/complete.

Informațiile suplimentare care nu sunt disponibile la momentul raportului inițial, trebuie raportate sub forma rapoartelor de urmărire.

Trebuie utilizate formulare de raportare acceptate de ANM după modelul celor acceptate de autoritățile competente ale statelor membre și de

ElvfEA

pentru medicamentele autorizate prin procedură centralizată.

Companiile

farmaceutice

sunt

încurajate

să

trimită

rapoarte electronice, utilizând formatul acceptat internațional, terminologia MedDRA și standardele ICH pentru transmitere din momentul conectării ANM la Eudravigilance.

VI.4

Impactul reacțiilor adverse raportate asupra întregului profil al siguranțd

medicamentului

și

asupra

rezumatului

caracteristicilor produsului

In cazuri excepționale, când o reacție adversă raportată are impact semnificativ asupra profilului de siguranță stabilit al medicamentului, DAPP trebuie

să

indice acest lucru în raport.

Exemplele pot fi cazurile în care raportul face parte dintr-o serie de cazuri similare sau conexe care sunt raportate simultan sau dacă există o evidență la prima vedere în favoarea unei relații cauzale pentru o reacție gravă

și

neașteptată.

Alte situații includ sugerarea unei schimbări în natura, severitatea sau frecvența reacțiilor adverse așteptate sau identificarea a noi factori

de

risc.

Informațiile privind frecvența reacțiilor adverse trebuie de asemenea să furnize:ze datele pe baza cărora s-a tăcut estimarea frecvenței, incluzând date privind numărul total de rapoarte de reacții· adverse și numărul pacienților expuși.

Există și unele situații care nu sunt acoperite explicit de cerințele raportării detaliate în CAPITOLUL VI Raportarea reacțiilor adverse.

Recomandările de mai jos se 1referă la experiența generală cu un medicament.

VII.I

Raportarea în perioada cuprinsă între depunerea cererii de autorizare și acordarea autorizației de punere pe piață

In perioada pre-autorizare nu este necesară raportarea urgentă a cazului unic obișnuit decât în acord cu legislația națională, când medicamentul este utilizat în studiu clinic.

Totuși, în perioada pre-autorizare, informațiile care influențează evaluarea raportului beneficiu/risc pot deveni disponibile de la solicitant sau de la autorități competente din țări în care medicamentul este deja în uz pentru un anumit pacient (compassionate use) sau din țări unde produsul este comercializat.

Este obligația persoanei calificate responsabile cu activitățile de fannacovigilența ca aceste informații să fie prezentate imediat de către solicitant la ANM sau la altă autoritate competentă dintr-o țară în care este în curs de evaluare cererea de autorizare prin procedură națională și la ErvfEA raportorului și co- raportorului în cazul existenței unei cereri de autorizare prin proc 1

dură centralizată.

Ceea ce constituie subiectul schimbării raportului

beneficiu/risc este o problemă de raționament a firmei care depune dosarul, dar solicitantului i se poate cere să justifice o decizia de a nu raporta.

De exemplu, în mod normal, un alt raport al unei reacții adverse bine cunoscute ar putea să nu fie considerat semnificativ, dar ar putea fi considerat ca fiind relevant pentru evaluare un raport al unei reacții adverse grave,

neașteptate sau noi care este suspectată și care are o relație cauzală bine dovedită ;au rapoarte ale unui grup de cazuri cu astfel de reacții la care este posibilă o relație cauzală sau la care există suspiciunea unei schimbări a frecvenței sau severității unui efect cunoscut.

l-..r

putea fi importante rezultatele similare obținute din studii și care influențează evaluarea eficacității.

VII.2

Raportarea efectelor utilizării în timpul sarcinii

Este de așteptat ca DAPP să urmărească îndeaproape toate rapoartele venite de la medici și care se referă la gravide al căror foetus ar fi putut fi e:xpus la unul din produsele sale.

In cazul rapoartelor primite de la pacienți trebuie făcute încercări rezonabile de urmărire a cazurilor prin intermediul medicilor care îngrijesc pacientul.

Trebuie luată în calcul și situația în.care se consideră că foetusul ar fi putut să fie expus la acțiunea unei substanțe active sau a unuia dintre metaboliții cu timp de înjumătățire prelungit (de ex. un medicament care a fost administrat înaintea perioadei de gestație).

Aceste cazuri împreună cu alte rapoarte de anomalii în timpul sarcinii trebuie să ,fie incluse de asemenea în raportul periodic actualizat referitor la siguranță, împreună cu toate datele întregii expuneri și detaliile rezultatelor normale sau anormale.

1[1

rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranță trebuie incluse și cwaluate și rapoartele din înregistrările prospective.

DAPP poate fi implicat în perioada de după punere pe piață în acțiuni care au ca rezultat

colectarea de informații

în legătură cu medicamentele sale;

în

aceste situații există o distincție care trebuie să fie

făcută între existența unui proces sistematic de raportare a evenimentelor adverse către DAPP și inexistența acestui proces.

Numai evenimentele care sunt raportate specific ca reacții adverse grave su:;pectate la un anumit medicament constituie subiectul unei raportări în regim de urgență.

Cerințele raportării trebuie să fie aceleași ca și în cazul rapoartelor urgente din cadrul studiilor post-autorizare; DAPP trebuie să urmeze cerințele specificate în CAPITOLUL VI Raportarea reacțiilor adverse.

VII.4

JF'urnizarea

medicamentelor

pentru

un

anumit

pacient (compassionate use)

Furnizarea medicamentului pentru un anumit pacient

trebuie

S l

fie controlată strict de către compania farmaceutică responsabilă cu furnizarea medicamentului și trebuie să fie în mod ideal subiectul unui protocol.

Protocolul trebuie să asigure că pacientul este înregistrat și informat (pespre n:::ttura medicamentului și că atât medicului cât și pacientului le sunt furnizate informațiile disponibile referitoare la proprietățile medicamentului, cu scopul de a mări siguranța în utilizarea acestuia.

'

Protocolul trebuie să încurajeze medicul să raporteze firmei și autorității competente orice reacție adversă suspectată a fi în legătură cu utilizarea medicamentului.

DAPP trebuie să monitorizeze în permanență raportul beneficiu/risc pentru produsele utilizate în astfel de condiții și să respecte reglementările de raportare ,;;ătre autoritatea competentă adecvată.

VII.5

Lipsa eficacității

Rapoartele privind lipsa eficacității nu trebuie să fie

în

mod normal considerate urgente dar trebuie discutate în raportul periodic actualizat referitor la siguranță; în anumite circumstanțe, rapoartele privind lipsa eficacități: t

trebuie să fie considerate cazuri pentru raportare urgentă.

?v[edicamentele utilizate pentru tratamentul bolilor care pun în pericol viața, vaccinurile și contraceptivele sunt exemple de clase de medicamente la care lipsa eficacității trebuie să fie considerată subiect al rapoartelor de urgență.

Procesul de raportare trebuie tăcut rațional; raportarea trebuie făcută cu discernământ (de ex. antibioticele utilizate pentru tratamentul bolilor care pun în pericol viața dar c · are nu sunt de fapt adecvate agentului infecțios respectiv nu trebuie să fie raportate).

În cazul infecțiilor care pun în pericol viața iar lipsa de eficacitate pare a se datora dezvoltării unei tulpini noi rezistente a bacteriei care anterior

era sensibilă la produsul utilizat, situația trebuie să fie raportată în regim de urgență.

Rapoartele privind supradozajul și abuzul care nu sunt asociate cu reacții adverse nu trebuie raportate ca reacții adverse.

Acestea trebuie urmărite într-o manieră de rutină pentru a se asigura că inforrnația este cât se poate de completă din punctul de vedere al simptomdor precoce, al tratamentului și rezultatului supradozajului.

VII.7

Raportarea utilizării greșite

Odată ce medicamentul este autorizat în România, chiar dacă nu este comercializat, DAPP este solicitat să depună pentru examinare raportul periodic actualizat referitor la siguranță.

In mod normal, rapoartele periodice actualizate referitoare la

siguranță trebuie elaborate la fiecare 6 luni în primii doi ani după ce produsul

a fost autorizat în UE, apoi anual în următorii 2 ani, cu ocazia primei reautorizări, și apoi la fiecare 5 ani odată cu reautorizările ulterioare.

Există situații când_ciclul poate fi reînceput sau când se poate admite o scutire a cerinței privitoare la intervalul de 6 luni și anual.

Aceasta este explicat în secțiunea VIII.2.5.2 Circumstanțe care permit

amendar1!a

ciclului

de depunere

a RPAS.

1n cazul medicamentelor autorizate prin procedură centralizată, rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranță trebuie trimise ANM, autorităților competente ale tuturor țărilor EEA și la E11EA.

Este de așteptat ca în această perioadă DAPP să furnizeze rezumate succinte

cu

infmmații

împreună

cu

o

evaluare

critică

a

raportului beneficiu/risc

al

medicamentului în

contextul

informațiilor

noi

sau

a informațiilor modificate din perioada post-autorizare.

Această evaluare trebuie să stabilească dacă sunt necesare investigații ulterioare și dacă trebuie făcute modificări ale autorizației de punere pe piața, ale rezum.atului caracteristicilor produsului și prospectului pentru pacient sau ale publfoității produsului.

VIII.2

P.rincipii

generale

VIII.2.1

U:p. raport pentru produse conținând o substanță activă autorizată pentru un singur deținător al autorizației de punere pe piață

1n

mod normal, toate formele și fonnulările precum și toate indicațiile pentru o substanță activă farmacologic conținută în medicamentele autorizat,e pentru un singur DAPP pot fi acoperite într-un singur raport periodic actualizat referitor la siguranță.

In cadrul unui singur raport periodic actualizat referitor la siguranJă poate fi potrivită prezentarea separată

a

datelor referitoare la diferite forme de dozaj, la indicații terapeutice sau categorii de populație (copii față de adulți).

Dacă este acordată DAPP o autorizație de punere pe piață ulterioarii, pentru un produs care conține aceeași substanță activă cu aceea pentru care s-a acordat autorizația anterioară aceluiași DAPP, data de încheiere: a

primirii

infonnației

pentru rapoartele

periodice

actualizate referitoare la siguranță pentru primul produs trebuie în mod normal să fie utilizată iși pentru următoarele RPAS comune acoperind primul și unnătoarele produse.

Ciclul de transmitere va fi reînceput în mod nonnal odată cu

acordarea următoarei autorizații de punere pe piață dacă nu sunt stabilite alte condiții în termenii acordării autorizației de punere pe piață (a se vedea secțiunea VIIl.2.5.2 Circumstanțe care permit amendarea ciclului de depunere aRPAS).

In acest caz RPAS comune prezentate pentru ultima autorizație de punere pe piață conform ciclului de transmitere cuprind datele pentru toate produsele anterioare.

VIII.2.2

Produse care conțin combinații de substanțe active

Pentru combinații de substanțe care sunt autorizate individual, informația privind siguranța utilizării combinației fixe poate fi raportată fie într-un RPAS separat fie inclusă ca prezentări separate în raport pentru fiecare dintre componenți separat, în funcție de circumstanțe.

Este considerată esențială referirea încrucișată la toate RPAS.

VIII.2.3

Scopul general al informării

An. 64. -

(1) Toate datele clinice și non-clinice relevante privind siguranța

trebuie

să

acopere

numai

perioada

raportului

(informațiile intervalu:tui) cu excepția informațiilor ref ritoare la datele privind statutul legal al cererilor de autorizare și reautorizărilor, precum și date despre reacțiile adverse grave nelistate (a se vedea secțiunea VIII.2:5.4 Informații de referință privind siguranța).

(2)

Acestea trebuie să fie fumizate atât pentru perioada în cauză cât și ca tabele rezumative conținând infomiații cumulative începând de la Data de Naștere Internațională (DNI).

Principala preocupare a raportului trebuie să o constituie reacțiile adverse.

In afară de cazul

când

este indicat

altfel

de medici,

toate evenimentele (experiențele) adverse raportate spontan trebuie considerate ca fiind reacții adverse la medicament; pentru cazurile din cadrul studiilor .clinice și cele din literatură acestea pot fi excluse numai dacă se consideră și de către raportor și de către producător sau sponsor că nu sunt în legătură cu produsul.

Lipsa eficacității, mai ales în cazul medicamentelor utilizate pentru tratamentul situațiilor care pun în pericol viața precum și a altor câtorva produse contraceptive și vaccinuri (a se vedea secțiunea VII.5 Lipsa eficacității), poate reprezenta un risc semnificativ și în acest sens poate fi o problemă de siguranță.

Aceste tipuri de cazuri trebuie discutate în cadrul RPAS (a se vedea

secțiuneil VIII.3.8.1 Informații în legătura cu eficacitatea).

Dacă un produs este autorizat pentru mai mult de un DAPP, depunerea de RPAS comune este acceptată cu condiția ca produsele să rămână identice și numai dacă RPAS sunt depuse independent de sau în numele DAPP respectiv pentru produsul său.

Data de încheiere a primirii informațiilor trebuie să se bazeze pe data de naștere utilizată pentru primul produs autorizat.

Art.

69.

-

Când

datele

primite

de

la

o

companie/companii partener i/partenere pot contribui semnificativ la analiza siguranței și pot influența orice modificări propuse sau efectuate ale informațiilor despre produs ale DAPP care raportează, aceste date trebuie să fie incluse (indicând sursa lor) și discutate în RPAS, chiar dacă se știe că sunt incluse în RPAS al altui

DAPP.

VIll.2.5 Frecvența reexaminării și raportării

VIII.2.5

.1 Cerințele de raportare privind raportul periodic actualizat referitor la siguranță

Art.

70. - RPAS trebuie depuse la următoarele intervale de timp de la

Data de Naștere Europeană pentru toate medicamentele, exceptând cazul în care autorizația de punere pe piață are prevederi diferite (a se vedea secț. VIIl.2.5.2 Circumstanțe care permit amendarea ciclului de depunere a RPAS și VIII.2.5.3 Elaborarea RPAS în acord cu DNI), după cum urmează:

-

imediat după solicitare

-

la fiecare 6 luni în primii doi ani după autorizare

-

anual în următorii doi ani

-

la prima reautorizare

-

la fiecare al cincilea an, o dată cu reautorizarea

DAPP trebuie să depună RPAS împreună cu cererea de reînnoire a autorizației cu.cel puțin trei luni înainte de expirarea autorizației de punere pe piață în România.

Aceasta poate

fi depusă chiar mai

devreme

pentru

a ușura coordonarea cu ciclul regulat de depunere a RPAS.

DAPP trebuie să-și definitiveze dat le nu mai târziu de 60 zile înainte

de

depunerea cererii de reautorizare.

RPAS trebuie să acopere intervalul de timp de la ultimul RPAS.

Pentru prima reautorizare, trebuie fumizat ultimul RPAS de 6 luni; pentru; unnătoarea reautorizare RPAS trebuie fumizate fie ca un singur RPAS pe toți 5 anii, fie ca RPAS separate la 6 luni sau anuale acoperind în total 5 ani împre:ună cu un Raport Cumulativ Prescurtat (descris în secțiunea VIII.4 Conținutul RPAS tip Raport Cumulativ Prescurtat).

VIIl.2.5.2 Circumstanțe care permit amendarea ciclului de depunere a raportului periodic actualizat referitor la siguranță

Dacă este acceptată cererea pentru un amendament, autoritatea competentă va specifica amendamentele.

Depunerea RPAS cu o frecvență mai mică decât o dată la fiecare 5

ani nu este posibilă deoarece RPAS este o parte integrală a cererii de reînnoire a autorizației.

)Pot exista circumstanțe când autoritățile solicită un amendament al acestui ci.du.

Domeniile în care poate fi luat în considerare un amendan1ent la ciclul depunerii RPAS includ:

a)

noi indicații, forme farmaceutice, căi de administrare sau grupuri de populație:

față de cele de la autorizarea inițială pentru substanța

activă;

b)

autorizație nouă pentru un produs care are:

- aceeași compoziție cantitativă și calitativă în termenii substanței active și a excipienților și

aceeași formă farmaceutică și aceeași cale de administrare ca medicamentul autorizat anterior; medicamentul autorizat anterior trebuie să fi fost utilizat pe scară largă într-unul sau mai multe state membre ale UE cu aceeași/aceleași indicație/indicații și ar trebui să aibă o eficacitate bine recunoscută și un nivel de siguranță acceptabil pentru aceleași indicații terapeutice.

c)

dacă un medicament autorizat în UE prin procedura de recunoaștere mutuală a avut o autorizație în SMR pentru 1 an sau mai mult înaintea· autorizării prin recunoaștere mutuală.

Dacă a existat o perioadă mare de timp intre lansarea produsului oriunde în lume și data autorizării (de ex. mai mult de 1 an), periodicitatea RPAS poate fi revizuită.

•

Aniversarea zilei de naștere în timpul anului care precede prima lansare poate fi aleasă pentru determinarea periodicității ulterioare a RPAS.

·Vlll.2.5.3 Elaborarea raportului periodic actualizat referitor la siguranță în acord cu data de naștere internațională

Artă 80. - (1) Medicamentele care sunt de asemenea autorizate și în afara

UE pot avea și o DNI.

(2) Aceasta este data primei autorizații de punere pe piață pentru produs acordată DAPP în orice țară din lume.

Pentru medicamentele autorizate pentru prima dată în UE, DNE este

DNI.

)

Pentru considerente administrative, dacă este dorit de DAPP, DNI poate fi desemnată ultima zi a aceleași luni în care a fost autorizat produsul.

Cu scopul de a armoniza RPAS la nivel internațional, DAPP poate utiliza DNI pentru a determina data de încheiere a primirii informațiilor în UE mai degrabă decât DNE.

Dacă este

utilizată

DNI,

prima dată

de

încheiere

a primirii informațiilor trebuie să fie în 6 luni de la data autorizației de punere pe piața în UE, dacă nu au fost stabilite alte solicitări la momentul acordării autorizafiei.

Indiferent dacă este utilizată DNI sau DNE, RPAS trebuie depus întotdeauna în 60 zile după data de încheiere a primirii informațiilor.

VIII.2.5.4 Informații de referință privind siguranța

Obiectivul unui RPAS este de a stabili dacă datele înregistrate

în

timpul

perioadei

de

raportare

sunt

în

concordanță

cu informațiile anterioare privind siguranța produsului și de a indica dacă trebuie să fie făcute modificări ale informațiilor produsului.

Pentru

a

realiza această comparație

sunt necesare

informații de referință.

In scopul raportării periodice de siguranță, DCIS constituie baza pen1ru a aprecia dacă o reacție adversă la medicament este deja listată sau încă nelistată, termeni care au fost introduși pentru a se putea face

•

dife'rențierea de terminologia uzuală a caracteristicii de a fi așteptată care este utilizată în asociere cu informațiile aprobate pentru produs.

Rezumatul

caracteristicilor produsului din UE sau informațiile produsului aprobat la nivel local continuă să fie documentul de referință pe care este bazată caracteristica reacției adverse de a fi așteptată în vederea raportării locale de urgență referitoare la siguranță în perioada post-autorizare.

VIII.2.5.5 Prezentarea datelor privind istoricul cazurilor individuale VIII.2.5.:5.1 Surse de informare

DAPP trebuie să elaboreze această listă a cazurilor cu o structură și un conținut logic pentru cazurile raportate direct lor (sau sub controlul lor) (a se vedea secțiunea VIII.2.5.5.1 Surse de informare) precum și pentru cazurile primite

de

la autoritățile competente.

Ei ar trebui în mod obișnuit să facă același lucru și pentru cazurile publicate (obișnuit bine documentate; da<?ă nu, poate fi posibil urmărirea împreună cu autorul).

Introducerea cazurilor individuale din surse secundare sau terțiare cum sunt partenerii contractuali și registrele speciale (a se vedea secțiunea VIII.2.5.5.1

Sur-se

de

informare)

ar

putea

să

nu

fie

posibilă

rară standardizarea componentelor datelor sau să nu fie potrivită datorită lipsei informațiilor iar o reprocesare sau reintroducere a unor astfel de informații de către DAPP ar putea fi inutilă.

De aceea, în aceste circumstanțe tabelele rezumative sau o posibilă

trecere în revistă narativă a acestor date sunt considerate acceptabile.

Unnătoarele secțiuni prezintă un model de RPAS.

1n fiecare secțiune sunt fumizate recomandările referitoare la informatiile ce trebuie incluse.

VIII.3.1

Introducere

Trebuie făcută referire nu numai la produsul/produsele acoperit/acoperite de raport ci și la cele excluse.

Excluderile trebuie să fie explicate; ele pot

fi

cuprinse într-un raport separat (de ex. pentru un produs care este o combinație).

In

mod specific indicațiile de utilizare, populația tratată (de ex. copii față de adulți) și formele de dozaj vor fi aceleași în multe sau chiar cea mai mare parte a țărilor în care produsul este autorizat.

Când există diferențe importante care ar putea reflecta diferite tipuri de expunere a pacienților, acest tip de informații trebuie anunțate.

Anunțarea informațiilor menționate la alineatul (2) este importantă în special dacă există diferențe semnificative în informațiile despre siguranță nou raportate care sunt în relație cu astfel de expuneri diferite.

Trebuie utilizată ca referință versiunea DCIE cu DCIS în vigoare la începutul perioadei acoperite de raport.

Trebuie numerotată, datată și adăugată la RPAS și cuprinde data ultimei revizuiri ;

Modificările DCIS precum noi contraindicații, precauții, atențion iri, reacții adverse sau interacțiuni făcute deja în timpul perioadei acoperite de raport trebuie să fie descrise clar cu prezentarea secțiunilor modifica.te.

DCIS revizuit trebuie să fie utilizat ca referință pentru viitorul raport și viitoarea perioadă.

Alt.

107. - (1) Cu excepția situațiilor de urgență, poate fi necesar un anumit i:t1terval de timp înainte de a introduce modificările ce se intenționează a fi făcute la nivelul materialelor cu informații despre produs furnizate celor

•

care prescriu produsul, farmaciștilor și consumatorilor.

(2) De aceea, în timpul acestei perioade, documentul de referință amendat (DCIS) poate conține mai multe informații listate decât informațiile despre produs existente în multe țări.

A.ii.

108. - (1) Când există diferențe semnificative între informațiile din DCIS și cele din

rezumatul

caracteristicilor produsului

din

UE (sau informațiile de bază oficiale/documentele cuprinzând informațiile despre produs f.probate în țară), DAPP trebuie să elaboreze

un

scurt comentariu în care să descrie diferențele locale și consecințele lor asupra întregii evaluări a siguranțl!i și asupra acțiunilor propuse sau inițiate.

(2) Acest comentariu

poate fi fumizat într-o scrisoare explicativă sau altă anexă care însoțește depunerea locală a RPAS.

VIIl.3.5 Expunerea pacientului

A.11. 109. -

(1) Când este posibil, evaluarea expunerii pacientului trebuie

;

;ă

acopere aceeași perioadă ca aceea a datelor provizorii privind siguranța.

(2)

Deși este recunoscut că de obicei sunt greu de obținut și de validat date exacte privind expunerea, trebuie să fie furnizată o estimare a numărului de pacienți expuși alături de metoda utilizată pentru a obține estimarea.

Dacă este impo ibil de apreciat numărul pacienților trebuie să fie prezentată o explicație și o justificare.

In locul ei sunt considerate adecvate

alte moduri de apreciere a expunedi așa cum sunt zile/pacient, numărul de prescripții sau numărul de unități de dozaj; trebuie explicată metoda utilizată.

Dacă acestea sau alte moduri mult mai precise nu sunt disponibile, poate fi utilizat volumul vânzărilor.

Conceptul "doza zilnică definită" poate fi utilizat în realizarea

evaluării expunerii pacientului.

Când este posibil și relevant, trebuie furnizate date despre sex și vârstă (în special copil față de adult).

Când în RPAS sunt incluse date din studiile clinice trebuie furnizat numitorul/numitorii relevant/relevanți.

Pentru studiile în desfășurare și/sau de tip "orb" trebuie făcută o

evaluart: a expunerii pacientului.

VIll.3.6 Prezentarea istoricului cazurilor individuale VIll.3.6.1 Considerații generale

Cu privire la literatură, DAPP trebuie să monitorizeze reviste medicale și științifice recunoscute care conțin informații privind siguranța relevante pentru produsele lor și/sau să facă uz de unul sau mai multe servicii de evaluare/conspectare a literaturii în acest scop.

Cazurile publicate, pot de asemenea, să

fi

fost primite ca și cazuri spontane, să provină din studii clinice sponsorizate sau din alte surse.

Trebuie avută grijă pentru a include astfel de cazuri o sigură dată.

De asemenea, nu are importanță care este "sursa primarăn a cazului; dacă există o publicație, aceasta trebuie să fie notată și menționată ca referință bibliografică.

VIII.3.6.2

Cazuri prezentate sub forma de liste

Această prezentare permite evitarea duplicatelor cazurilor

:

aportate din literatură și din sursele autorităților competente.

Ifraceastă listare trebuie incluse unnătoarele tipuri de cazuri:

-

toate reacțiile adverse grave și reacțiile care nu sunt grave și nu sunt listate, provenite din semnalările spontane;

-toate reacțiile grave (atribuite medicamentului fie de către , investigator fie de că.tre sponsor), disponibile din studii sau din utilizarea la anumiți pacienți (compassionate use);

-

toate reacțiile grave și reacțiile care nu sunt grave nelistate provenite din literatură;

-

toate reacțiile grave provenite de la autoritățile competente.

Colectarea și raportarea reacțiilor adverse listate care nu sunt grave nu este obligatorie.

:Prezentarea sub formă de liste a reacțiilor adverse listate raportate spontan care nu sunt grave și care au fost colectate se depun ca o anexă la RPAS numai atunci când se solicită de către autoritatea competentă.

VIII.3.6.3

Prezentarea listată a cazurilor

Listarea cazurilor (a se vedea tabelul 1.4) trebuie să includă fiecare pacient numai o singură dată, indiferent de cât de multe reacții adverse sunt raportate pentru caz.

Dacă este mai mult de o reacție, acestea trebuie să fie toate menționa.te dar cazul trebuie să fie listat sub reacția adversă cea mai gravă (semn, simptom sau diagnostic), așa cum a apreciat DAPP.

Trebuie prezentat în mod obișnuit un rezumat întreg pentru fie:care listare a cazului.

Aceste tabele conțin în mod obișnuit mai mulți termeni decât pacienți.

Ar fi util de a avea tabele separate (sau coloane) pentru reacțiile

grave și pentru reacțiile care nu sunt grave, pentru reacțiile listate și cele nelistate; poate fi adecvată utilizarea altor rubrici (de ex. sursa raportului). (a

se

vedea tabelul

1.3)

Ari:. 122. - Când este necesar, trebuie să fie furnizate tabelele rezumative pentru reacțiile raportate spontan, listate care nu sunt grave (a se vedea secțiunea VIII.3.6.3 Prezentarea listată a cazurilor).

Cu excepția cazurilor obținute de la autoritățile competente, datele-.,referitoare la reacțiile adverse grave provenite din alte surse (a se vedea secțiunea VIII.2.5.5.1 Surse de informare) trebuie să fie prezentate

în

mod normal numai sub forma tabelelor rezumative.

Dacă este util, tabelele pot fi clasificate după sursa informației sau

țară.

Așa cum a fost descris anterior, datele din tabelele rezumative trebuie să fie datele intervalului Ia fel ca enumerarea din care au derivat.

Pentru reacțiile adverse care sunt și grave și nelistate trebuie să fie furnizată . o reprezentare cumulativă (de exemplu toate cazurile raportate la zi) în tabel/tabele sau narativă.

VIII.3.6.5

Analiza istoricului cazului individual efectuată de către deținătorul autorizației de punere pe piață

Art

127. -

(1) Această secțiune poate fi utilizată pentru scurte comentarii asupra datelor privind cazurile individuale; de exemplu pot fi prezentate discuții asupra unor constatări particulare grave sau neașteptate (natura 1,or, semnificația medicală, mecanismul, frecvența raportării, etc).

(2)

Aici atenția trebuie să fie concentrată asupra discuției privind cazul individual și nu trebuie făcută confuzie cu evaluarea globală în cadrul evaluării. complete a siguranței (a se vedea secțiunea VIIl.3.9 Evaluarea globală a siguranței).

VIIl.3.7 Studii

Trebuie să fie descrise toate studiile relevante care conțin infonnații importante privind siguranța și studiile recent analizate în perioada raportării incluzând informațiile provenite din investigațiile epidemiologice, toxicologice și de laborator.

Rezultatele și tipul studiului trebuie să fie prezentate clar și concis acordându-se atenție standardelor uzuale pentru descrierea și analiza datelor, care sunt aplicate rapoartelor studiului clinic și non-clinic.

Trebuie să fie anexate copii ale rapoartelor complete numai dacă se consideră adecvat.

VIII.3.7.2

Planificarea unor studii noi privind siguranța

In această secțiune trebuie prezentată orice informație importantă nouă, primită după ce baza de date a fost blocată pentru revizuirea și elaborarea raportului.

Exemplele includ cazuri semnificative noi sau date ulterioare importante.

Aceste date noi trebuie să fie luate în considerație în cadrul evaluării

globale a siguranței (a se vedea secțiunea VIII.3.9 Evaluarea globală a siguranței).

VIIl.3.9 Evaluarea globală a siguranței

DAPP trebuie să fu izeze o analiză concisă a datelor prezentate, ținând cont de orice informație recentă (a se vedea secțiunea VIIl.3.8.2

Informatii

recente} urmată

de evaluarea

importanței

datelor colectate în timpul perioadei respective.

DAPP trebuie să analizeze de asemenea experi!!nța cumulată și să evidențieze orice nouă informație privind:

-

o schimbare a caracteristicilor reacțiilor listate (de ex. severitate, rezultat, populație țintă)

-

reacții grave nelistate, situate în perspectiva rapoartelor cumulate

.

- reacții care nu sunt grave și nu sunt listate

· - o creștere a frecvenței raportării reacțiilor listate ;

incluzând comentarii, dacă se consideră că datele reflectă o modificare semnificativă

a

apariției reactiei adverse.

'

Este bine cunoscut că există o nevoie continuă de monitorizare a siguranței medicamentelor așa cum sunt ele utilizate în practica clinică.

Schemele de raportare spontană fumizează precoce importante semnale de atenționare privind riscul potențial și de asemenea furnizează o metodă de supraveghere continuă.

De asemenea, pot fi necesare studii oficiale pentru a evalua siguranța, în special

pentru confinnarea, caracterizarea și cuantificarea riscurilor

posibile identificate într-un stadiu precoce al dezvoltării produsului sau în timpul utilizării pe piața (a se vedea secțiunea X.1.1 Evaluarea beneficiilor).

Astfel de studii pot fi utile în identificarea precoce a reacțiilor nesuspectate sau în confirmarea profilului siguranței medicamentului în condițiile de comercializare.

Art.

141. -

Recomandările Regulilor

de bună practică în

studiul

clinic

aprobate prin Ordinul ministrului sănătății nr. 1236/2004 nu se aplică la studiile farmacoepidemiologice bazate pe observație.

IX.I Recomandări privind desfășurarea studiilor

Ele se referă la toate studiile sponsorizate de companii care sunt realizate pentru evaluarea siguranței produselor autorizate.

Sunt incluse studii în care medicamentul este fumizat de compania care sponsorizează și acelea în care medicamentul este prescris în mod normal, atât în practica generală cât și în condiții de spitalizare.

Recomandările

fumizează un cadru care permite utilizarea unei varietăți

de

metode pentru a evalua siguranța produselor autorizate:r.

Deoarece este recunoscut că proiectul studiului utilizat trebuie să fie ajustat în cazul produselor speciale și riscurilor, ghidurile definesc principiile esențiale ,::are să fie aplicate într-o varietate de situații.

Datorită faptului că metodele de studiu continuă să se dezvolte este nevoie de o revizuire regulată a acestor

ghiduri pentru a asigura că ele reflectă p : rogresele tăcute în evaluarea siguranței produsului.

Recomandările se referă la acele studii în care există probleme

de

siguranță

cunoscute

în

investigare

și/sau

cănd

numărul pacienților care vor fi incluși în studiu vor adăuga date semnificative la datele de siguranță ale produsului/produselor existente deja.

In cursul desfășurării studiului pentru un produs autorizat care în mod nonnal ar ieși în afara domeniului de aplicare al acestor recomandări poate

fi

identificat în mod neașteptat un risc.

În acest caz este de așteptat ca DAPP și în mod special persoana calificată

responsabilă

cu activitățile

de farmacovigilență să infonneze imediat autoritatea competentă și să furnizeze un scurt raport privind evoluția la anumite intervale și la sfărșitul studiului așa cum este solicitat de către autorități.

Pacienților nu trebuie să li se prescrie medicamente în alt mod decât așa cum se

face

în practica medicală curentă.

Pentru ca un studiu să fie considerat observațional, nu trebuie să existe constrângeri ale prescripțiilor făcute de medici sau influențe asupra practicii clinice normale.

Populația studiată trebuie să fie cât se poate de reprezentativă pentru populația generală de utilizatori și să fie neselectată, excepție făcând cazul în care este specificat țintit prin obiectivele studiului (de exemplu un studiu pentru vârstnici).

Criteriile de excludere trebuie să fie limitate la contraindicațiile din

RCP.

In studiile prospective, medicilor implicați în studiu trebuie să li se fumizeze RCP-urile pentru toate produsele ce vor fi utilizate.

Dacă produsul este utilizat în afara indicațiilor din RCP la indicația medicului, astfel de pacienți trebuie să fie incluși în analiza concluziilor studiului.

Uneori, pentru a clarifica mecanismul reacțiilor adverse și pentru a identifica metodele pentru prevenirea lor, sunt necesare studii clinice specifice

(studii

privind

farmacocinetica,

farmacodinamia

sau

de fannacogenetică).

Studiile clinice cuprinzătoare pot fi de asemenea utile pentru investigarea problemelor de siguranță în perioada post-autorizare și acestea pot implica repartizare randomizată la tratament.

Din alt punct de vedere, trebuie făcut un efort pentru a studia pacienții pe cât posibil în condiții normale.

Criteriile de excludere trebuie să fie în mod obișnuit limitate l,a contraindicațiile din RCP, în afară de cazul când ele sunt strâns legate de obiectivele speciale ale studiului.

Studiile clinice trebuie de asemenea să respecte Regulile de bună practică în studiul clinic aprobate prin Ordinul ministrului sănătății nr. 1236/2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic

în

ceea ce priveste rapoartelor finale.

Studiile post-autorizare calificate ca studii clinice trebuie să respecte prevederile

Ordinului

ministrului

sănătății

nr.

615/21.05.2004

pentru aprobarea Reglementărilor privind implementarea regulilor de bună practică· în desfășurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman și ghidurile de implementare.

IX.4. Conducerea studiilor

Responsabilitatea pentru conducerea unui studiu trebuie să fie m:igurată de sponsor,

în

mod obișnuit de departamentul medical

al

DAPP.

Studiul trebuie să fie supervizat

de către monitorul/monitorii desemnat/desemnați din țara în care studiul va fi condus și al cărui/ale căror nume trebuie sa fie menționat/menționate în documentele studiului.

Se va acorda atenție numirii unui grup independent de consultanță pentru monitorizarea datelor și supravegherea studiului.

IX.5

Leg;ătura cu autoritățile competente

DAPP care propun efectuarea unui studiu post-autorizare sunt sfă1uiți să discute proiectul de protocol într-un stadiu incipient, cu autoritatea competentă

și

cu experți independenți.

O atenție

specială trebuie

acordată

problemelor

specifice

de siguranță, care pot cere investigații.

Îln desfășurarea studiilor post - autorizare trebuie luate în considerare reglementările în vigoare existente.

Înainte de începerea studiului, trebuie finalizat

un

protocol care explică scopurile si obiectivele studiului, metodele de utilizat (inclusiv analiza statistică si justificarea dimensiunii mostrei) si evidența care trebuie ·mentinută.

DA '

PP trebuie să depună protocolul și orice comunicări propuse

pentru ntedici, la autoritatea competentă, cu cel puțin o lună înainte de începerea planificată a studiului; autoritățile pot face comentarii dacă e necesar.

Responsabilitatea pentru conducerea:·studiului va rămâne, oricum, companiei farmaceutice care sponsorizează.

Art.

164. -

DAPP trebuie să informeze autoritatea competentă .când anume a început studiul si la fiecare

6

luni sau când va cere autoritatea competentă și va fumiza în mod normal un raport asupra progresului

făcut.

In general, trebuie incluse numai datele listate mai sus.

Alte informatii nu trebuie incluse fără o discutie in prealabil cu autoritatea competentă.

După ce parcurge raportul, autoritatea competentă poate cere infonnatii

în

plus.

Trebuie îndeplinite cerintele legale obisnuite pentru raportarea reactiilor adverse suspectate.

DAPP trebuie să

garanteze că este informat de aparitia reactiilor adverse grave suspectate si că vor raporta aceste reacții adverse autorității competente în termen de 15 zile de la primire.

Reactiile adverse care nu sunt grave si evenimentele care nu sunt suspectate de investigator că ar fi reactii adverse, nu trebuie să fie raportate individual, dar trebuie însumate în raportul final.

Rapoartele privind reactiile adverse grave care s-au manifestat în studiile post-autorizare trebuie incluse si ele în RPAS.

5) Persoana calificată responsabilă cu activitățile de farmacovigilența trebuie să fumizeze autorității competente orice informație relevantă pentru evaluarea

beneficiilor

și

riscurilor

produse

de

medicament,

inclusiv informațiile adecvate din studiile de siguranță post-autorizare.

Un raport final asupra studiului trebuie trimis autorității competente, în tennen de 3 luni de când s-a încheiat urmărirea.

In cazul ideal, acesta ar trebui să fie un raport complet, dar poate fi acceptat și un raport preliminar scurt în termen de 3 luni, urmat de un raport complet în termen de 6 luni de la terminarea studiului.

DAPP trebuie să respecte prevederile Ordinului ministrului sănătății nr. 1236/2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic în ceea ce priveste rapoartelor finale.

Constatările studiului trebuie înaintate pentru a fi publicate.

Trebuie mentinute întotdeauna cele mai înalte standarde profesionale de confidentialitate si de conducere a studiului si trebuie urmată legislatia natională relevantă privind protectia datelor.

Dreptul pacientului la confidentialitate este suprem.

Identitatea

pacientilor

în documentele

studiului

trebuie

să fie codificat:i si numai persoane autorizate trebuie să aibă acces la detalii personale de identificare,

dacă procedura

de

verificare

a

datelor

cere cercetarea unor astfel de detalii.

Detaliile personale de identificare trebuie tinute întotdeauna secrete (a se vedea de asemenea ghidurile Reguli de bună practică în studiul clinic).

Responsabilitatea pentru colectarea informațiilor din fișele medicale individuale revine medicului care îngrijește pacientul.

Astfel de informații trebuie direcționate către medicul numit de sponsor, care este prin urmare responsabil pentru gestionarea unor astfel de informatii.

•

•

In timpul perioadei post-autorizare medicamentul va fi folosit în situații diferite de cele din studiile clinice și este posibil ca un număr mai mare de pacienți să fie expuși.

Vor fi generate mai multe informații noi, ceea ce poate avea un impact mmpra beneficiului sau riscului medicamentului și evaluarea acestor informații trebuie să fie un proces permanent, atât în cadrul companiilor farmaceutice cât și în cadrul autorității competente.

In cazul când devin accesibile informații nor sau modificate, care pot influența întreaga evaluare a raportului beneficiu/risc a unui medicament, DAPP trebuie să informeze imediat toate autoritățile competente din țările în care produsul este autorizat și, în plus, secretariatul EMEA, pentru produsele care sunt autorizate prin procedura centralizată.

Acolo unde autoritatea competentă identifică noi

• informații sau informa1;ii modificate care pot influența întreaga evaluare a raportului beneficiu/risc, este recomandabil de obicei ca aceasta să comunice problema DAPP într-o perioadă de timp care să permită ca astfel de informații să fie împărtă :ite cu alte autorități competente.

Un raport cuprinzător care evaluează problema și riscurile în contextul beneficiilor, trebuie depus cu prima ocazie și nu mai târziu decât data convenită specificată în comunicările scrise dintre autoritatea competentă siDAPP.

Raportul trebuie să fie trimis către toate autoritățile competente din statele membre ale UE în care medicamentul a fost autorizat, ANM și, în plus, secretariatului

EMEA,

pentru

medicamente

care

sunt

autorizate

prin procedura centralizată.

Intreaga evaluare a raportului beneficiu/risc trebuie să țină seama de toate beneficiile și riscurile la care se face referire mai jos.

I

Evaluarea

raportului

beneficiu/risc trebuie realizată separat în contextul fiecărei indicații care poate avea un impact asupra concluziilor și actiunilor.

X.1.1

Evaluarea beneficiilor

Trebuie luată în considerare de asemenea orice informație disponibilă despre întrebuințarea greșită a medicamentului și despre nivelul complianței în practica clinică, care pot avea un impact asupra beneficiului medicamentului.

Trebuie să fie luată în considerare calitatea diferitelor tipuri de dovezi" ale beneficiului.

Eficacitatea și beneficiul trebuie să fie exprimate, pe cât posibil, în termeni cantitativi, într-un mod care le face comparabile cu exprimarea riscurilor.

X.1.2

Evaluarea riscurilor

Evaluarea riscurilor implică un proces treptat care cere identific2rea, confirmarea și caracterizarea (inclusiv identificarea factorilor de risc dete1minanți) și cuantificarea riscurilor din punct de vedere al siguranței medicamentului asupra populației expuse.

Evaluarea globală a riscului trebuie să ia în considerare surse

multiple de informare cum sunt:

-

rapoarte spontane de reacții adverse, naționale si internaționale;

date privind reacții adverse din studii și, unde e posibil, din studii experimentale clinice, care pot fi sau nu sponsorizate de companie;

-

studii de laborator

in vitroși in vivo;

-

literatura științifică din toată lumea;

-

investigații asupra calității farmaceutice;

-

date despre vânzări și utilizarea produsului.

Când sunt identificate posibile riscuri din punct de vedere al siguranței produsului, care au un impact asupra sau care pot influența balanța beneficiu/risc, DAPP trebuie să propună studii corespunzătoare.

Astfel

de

studii

trebuie

să investigheze

mai

departe

natura riscului/riscurilor și frecvența cu care se produce/produc, cu condiția ca astfel de studii să nu determine un risc inacceptabil pentru pacienții implicați.

Asemenea

studii

trebuie

să

respecte

normele

prevăzute

în CAPITOLUL IX

Studii privind siguranța efectuate în perioada

post­ autorizar,e și sponsorizate de către companie.

Ori de câte orie posibil, beneficiile și riscurile trebuie să fie luate în considerare în termeni absoluti si în comparatie cu tratamente alternative.

Gradul de risc care poate fi considerat acceptabil este dependent de gravitatea bolii care e tratată; de exemplu:

-

în tratamentul unei boli cu mortalitate mare, un risc înalt de reacții adverse letale poate fi acceptabil, dat .fiind că beneficiile asociate cu tratamen-tul s-au arătat a fi mai mari;

-

pentru medicamente utilizate în boli cronice sau în prevenirea bolilor care dau infirmități, dacă există o îmbunătățire substanțială în prognosticul sau calitatea vieții, poate fi acceptabil un anumit nivel al riscului;

-

în situațiile în care principalul beneficiu este ușurarea simptomelor pentru boli minore ale subiecților sănătoși sau când subiecții sunt tratati nu numai pentru beneficiul lor propriu dar și pentru beneficiul comunitătii (de exemplu vaccinare), standardele de siguranță trebuie să fie deosebit de înalte.

X.2

lmbunătățirea raportului beneficiu/risc

DAPP trebuie să aibă ca scop atingerea unui raport beneficiu/risc cât se poate de bun pentru un medicament individual și să asigure ca în cazul unui medicament, consecințele adverse nu depășesc beneficiile în populația tratată.

Raportul beneficiu/risc al unui medicament nu poate fi considerat izolat dar trebuie să fie comparat cu profilul altor tratamente efectuate pentru aceeasi boală.

Raportul beneficiu/risc poate fi îmbunătățit fie prin creșterea beneficiilor fie prin reducerea riscurilor, minimizând factorii de risc

(de exemplu prin contraindicații în cazul pacienților cu risc sau prin reducerea

dozei, introducerea de teste care preced tratamentul pentru a identifica pacienții cu risc sau monitorizare în timpul tratamentului pentru diagnosticul precoce

a.I

riscurilor care sunt reversibile).

Când se propun măsuri pentru a îmbunătăți raportul beneficiu/risc al unui produs (de exemplu prin restricționarea folosiri sale de către un grup de pacienți la care beneficiul este sigur sau unde nu există alternativă), trebuie luată în calcul fezabilitatea acestor măsuri în condiții normale de utilizare.

Dacă există noi motive de îngrijorare privind siguranța, DAPP trebuie să trimită restricții urgente de siguranță în concordanță cu Ordinul

ministrului

sănătății

nr.

89/02.02.2004

pentru

aprobarea reglementărilor privind

procesul

de

evaluare

a

variațiilor

la termenii autorizației

de

pnnere

pe

piață

și

Ordinul

ministrului

sănătății

nr. 90/02.02.2004 pentru aprobarea modului de solutionare a cererilor privind modificarile care reprezinta extensii de linie pentru medicamente de uz uman autorizate

în

Romania prin procedura nationala dupa O1.O1.2001.

Aceste măsuri trebuie comunicate imediat autorităților competente.

Dacă nu se ridică nici o obiecție în 24 ore, restricțiile urgente de siguranții pot fi stabilite și cererea corespunzătoare pentru variație poate fi trimisă fără întârziere autorităților competente și, în cazul medicamentelor autorizate prin procedură centralizată, către EMEA.

O restricție urgentă de sigurantă poate fi inițiată și de autoritățile competente și de Comisia Europeană.

MINISTERUL SĂNĂTĂȚII

O R D I N

privind aprobarea tarifelor și tarifelor de urgență pentru activitățile efectuate de Agenția Națională a Medicamentului, precum și a valorii cotizației de menținere în vigoare a autorizației

de punere pe piață*)

Având în vedere prevederile art. 8 lit. e) din Ordonanța Guvernului nr. 125/1998 privind înființarea, organizarea și funcționarea Agenției Naționale a Medicamentului, aprobată cu modificări și completări prin Legea nr. 594/2002, cu modificările și completările ulterioare,

văzând Referatul de aprobare al Direcției generale farmaceutice și aparatură medicală nr. MC 4.657 din 12 aprilie 2005, în temeiul Hotărârii Guvernului nr. 168/2005 privind organizarea și funcționarea Ministerului Sănătății,

ministrul sănătății emite următorul ordin: